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Intoxication : produits méthémoglobinisants

Spécialité : pediatrie / toxicologie /

Points importants

• Accumulation intra-érythrocytaire de méthémoglobine : dérivé de l'Hb incapable de lier l'O₂ = fer ferreux (Fe2+) de l'hème oxydé en fer ferrique (Fe3+)
• Symptôme : CYANOSE résistante à l'oxygénothérapie
• Enfant = Héréditaires (rares) :
  • cyanose de naissance (MétHb permanente de 15 à 50%) par déficit enzymatique congénital
• Adulte = acquises (toxiques) :
  • médicamenteuse : ALR, soins dentaires, substances illicites
  • professionnelle : industrielles (peintures, herbicides, allumettes)
  • alimentaire/environnementale : chlorates (eau), nitrates (charcuterie)
• Taux physiologiques :
  • adulte < 0,80% (de Hb totale)
  • nouveau-né < 1,5% (Prématuré < 2%)
• Traitement : bleu de méthylène IV

Présentation clinique / CIMU

SIGNES FONCTIONNELS

Généraux

• Cyanose

Spécifiques

• Signes d'hypoxie tissulaire corrélés au % de MetHb
• Symptômes en fonction du taux de méthémoglobine (en % de l'Hb totale) :
  • 0 - 15 : pas de symptômes
  • 15 - 20 : cyanose clinique, sang "chocolat"
  • 20 - 45 : dyspnée, asthénie, vertiges, céphalées, syncopes
  • 45 - 55 : dépression neurologique centrale
  • 55 - 70 : coma, convulsions, insuffisance circulatoire, TDR
  • > 70 : décès possible

CONTEXTE

Terrain

• Nouveau-né : en salle de naissance
• Enfant : héréditaire = déficit enzymatique congénital
• Adulte : acquis = intoxication volontaire ou involontaire (intoxication chimique) par consommation d'aliments contaminés par les nitrites

Antécédents

• Enfant : congénitale
• Adulte : Pas d'ATCD cardiaque ni pulmonaire

Facteurs de risque

• Enfant : autosomique récessif
• Adulte :
  • intoxication médicamenteuse (surdosage ou non) :
    • injection locale/dispositif transcutané d'anesthésiques loco - régionaux
    • soins dentaires
    • ingestion d'antilépreux
  • ingestion/inhalation/injection de substances illicites type « poppers »
  • intoxication professionnelle :
    • inhalation de solvants industriels, herbicides, explosifs (chlorates, allumettes)
  • intoxication alimentaire/environnementale :
    • eau
    • charcuterie

Circonstances de survenue (non exhaustives)

• Médicaments méthémoglobinisants :
  • benzocaïne (éthyle aminobenzoate) :
    • anesthésie locale :
      • gel dentaire
      • ORL (topiques auriculaires)
      • crème anorectale
      • examen médical/exploration (bronchoscopie, ETO)
  • prilocaïne :
    • transcutané lidocaïne + prilocaïne crème (EMLA 5%®)
    • soins dentaires
  • dapsone :
    • antilépreux en indications secondaires pour maladies rhumatismales, maladies inflammatoires digestives, leishmanioses, polychondrite...
  • poppers (amyle nitrite) :
    • substance illicite, interdite en France
    • liquide volatile à usage aphrodisiaque
• Toxiques professionnels méthémoglobinisants :
  • nitrobenzène :
    • industries : explosifs, colorants, peintures
    • solvant, odeur amandes amères
    • toxicité : MétHb, SulfHb, hémolyse
  • chlorates :
    • chlorate de sodium NaClO₃ (herbicides)
    • chlorate de potassium KClO₃ :
      • anciennes préparations pour solution buccale
      • colorants
      • explosifs (allumette)
    • dose létale :
      • NaClO₃ = 15 g
      • KClO₃ = 7 g (1g chez l'enfant » 20 allumettes)
• Intoxication alimentaire (composes inorganiques) :
  • nitrates :
    • eaux :
      • eaux souterraines : engrais azoté agricole non absorbé
      • eaux de surface : eau potable selon OMS < 50 mg/L NO₃- (< 3 mg/L NO₂)
    • aliments :
      • naturellement (laitue, épinard)
      • charcuterie (nitrite de sodium)

EXAMEN CLINIQUE

Cyanose

• Enfant : cyanose de naissance +/- troubles neurologiques (selon importance du déficit enzymatique)
• Adulte : cyanose « centrale » :
  • gris ardoisé, non corrigée par l'oxygénothérapie
  • cutanéomuqueuse diffuse
  • sans cause cardiaque, ni pulmonaire
  • apparition brutale, entre 1h et 24h après l'intoxication

Urines foncées (brunes)

Signes d'hypoxie tissulaire : critères de gravité

Signes cardio-circulatoires

• Collapsus dans les intoxications sévères avec un taux de méthémoglobinémie > 30%

Signes neuropsychiques

• Stigmates de convulsions (morsure de langue, contusions cutanées, des plaies cutanées...)
• Altération de la conscience, voire coma

EXAMENS PARACLINIQUES SIMPLES

• SpO₂ abaissée, souvent sous-estimée
• Oxymétrie de pouls : % de MetHb par rapport à l'Hb totale (spectrophotométrie indirecte)
• ECG : recherche d'ischémie (critère de gravité)

En pratique, une cyanose non corrigée par l'apport de l'oxygène avec désaturation clinique contrastant avec une PaO₂ normale oriente vers une intoxication à un produit méthémoglobinisant

CIMU

• Tri 2 voire 1

Signes paracliniques

BIOLOGIQUE

GDS artériels

• Mesure du % de MetHb par rapport à l'Hb totale par Spectrophotométrie directe (non réalisé en routine) :
  • pic d'absorption = 630 nm
  • diagnostic différentiel SulfHb (620nm)
• Sang brun « chocolat »
• pH normal
• PaO₂ normale voire augmentée
• SaO₂ normale ou abaissée
• MetHb > 1%
• Critère de gravité : acidose métabolique

NFS

• Recherche d'une anémie (facteur aggravant)

IMAGERIE

• Radio pulmonaire : normale

Diagnostic étiologique

Voir « circonstances de survenue » dans présentation clinique

• Une cyanose non corrigée par l'apport de l'oxygène avec désaturation clinique contrastant avec une PaO₂ normale oriente vers une intoxication à un produit méthémoglobinisant :
  • congénital : déficit enzymatique
  • acquis :
    • médicaments méthémoglobinisants
    • substances illicites
    • toxiques professionnels méthémoglobinisants
    • intoxication alimentaire (composés inorganiques)
• Modalités de l'intoxication (à visée thérapeutique) :
  • inhalation
  • ingestion
  • injection
  • transcutané

Diagnostic différentiel

• Cyanose d'origine cardiaque ou pulmonaire
• Sulfhémoglobinémie (irréversible) : intoxication à l'hydrogène sulfuré ou aux sulfamides
• Méthémalbuminémie

Traitement

TRAITEMENT PREHOSPITALIER / INTRAHOSPITALIER

Stabilisation initiale

• Voie d'abord veineuse avec NaCl 0,9%
• Scope
• Oxygénothérapie à fort débit, sous une FiO₂ à 100% avant même la réception de la méthémoglobinémie ; elle permet d'augmenter la quantité d'oxygène dissous et de saturer l'hémoglobine fonctionnelle restant encore fonctionnelle
• Traitement symptomatique des signes cliniques associés :
  • correction de l'HoTA
  • anticonvulsivants
  • contrôle des voies aériennes
• Traitement évacuateur :
  • lavage gastrique dans les 2 heures suivant l'ingestion
  • charbon activé
• Bleu de méthylène IV

Suivi du traitement

• Si MetHb < 30% : possible régression spontanée de la cyanose en 24 à 72 h
• Correction des symptômes associés à l'hypoxie AVANT la régression de la cyanose
• Si MetHb > 30% : amélioration de la clinique dans l'heure suivant l'administration du bleu de méthylène
• Autre traitement: l'exsanguino-transfusion :
  • en cas d'intoxication massive menaçant le pronostic vital (méthémoglobinémie > 60%)
  • en cas d'échec du bleu de méthylène (déficit en G6PD)

MEDICAMENTS

Traitement « spécifique » : bleu de méthylène (chlorure de tétraméthylthionine 1%)

• Indications :
  • signe d'hypoxémie
  • MétHb > 30%
• Ampoule de 5 mL à 1% = 50 mg/amp
• Modalités :
  • IV stricte (risque de nécrose tissulaire)
  • 1 à 2 mg/kg (nouveau-né 0,3 à 1 mg/kg)
  • dilué dans NaCl 0,9% ou G5%
  • IVL : 10 à 15 min
  • renouvelable à H1 : 1 mg/kg (dose totale max. 7mg/kg)
• Délai d'action : 20 min
• Surveillance :
  • fonction rénale
  • coloration des urines (bleu, vert)
• Contre-indications :
  • allergie vraie au bleu de méthylène
  • insuffisance rénale sévère (relative)
  • déficit en G6PD
  • déficit en NADH-réductase
• Effets indésirables :
  • coloration des téguments (bleu)
  • hémolyse (+/- déficit en G6PD)
  • en cas de dose excessive :
    • douleur thoracique, abdominale
    • vertige, céphalée, obnubilation
    • dysurie
    • dyspnée
    • HoTA/HTA
• Echec du traitement par bleu de méthylène :
  • déficit en G6PD
  • déficit en NADPH - MétHb - réductase
  • cyanose non MétHb : aggravation de l'hypoxie tissulaire
  • persistance du toxique
  • sulfhémoglobine (isolée, associée)
  • hémolyse associée (selon toxique)

Surveillance

CLINIQUE

• Disparition des symptômes d'hypoxie
• Régression de la cyanose cutanéo - muqueuse
• Restauration d'une SpO₂ normale
• Attention à l'effet rebond possible de certains toxiques (dapsone, benzocaïne, aniline : 4 à 12 h après un traitement efficace par bleu de méthylène)

PARACLINIQUE

• Méthémoglobinémie : dosages répétés 2 à 3 fois par 24 h (cinétique décroissante)

Devenir / orientation

CRITERES D ADMISSION

En Service de Médecine

• Si aucun signe de gravité clinique :
  • systématique pendant 24 h minimum
  • tant que persistance de la cyanose et MetHb > 1%

En Réanimation

• Signes d'hypoxie tissulaire grave
• Détresse circulatoire/respiratoire/neurologique
• Et/ou échec du traitement initial

CRITERES DE SORTIE

• Régression complète de la symptomatologie
• MetHb < 1%

ORDONNANCE DE SORTIE

• Aucune

RECOMMANDATIONS DE SORTIE

• Education du patient :
  • éviction définitive du toxique incriminé
  • liste des toxiques potentiels à éviter et/ou situations à risque
• Enquête professionnelle, accident du travail/maladie professionnelle, reclassement
• Enquête environnementale, signalement (DDASS/DRASS)

Mécanisme / description

METABOLISME

• Accumulation intra-érythrocytaire de méthémoglobine : dérivé non fonctionnel de l'Hb : fer ferreux (Fe2+) de l'hème oxydé en fer ferrique (Fe3+), incapable de lier l'O₂
• Production physiologique quotidienne = 3% de l'Hb totale
• 2 systèmes de réduction :
  • voie principale NADH dépendante avec la NADH - cytochrome - b5 - réductase (glycolyse anaérobie => NADH)
  • voie accessoire NADPH dépendante avec la NADPH - MetHb - réductase (glycolyse aérobie via shunt des pentoses => NADPH) utilisant le G6PD
  • voie accessoire activée par le bleu de méthylène
• Défaillance des systèmes enzymatiques réducteurs :
  • impuissants : hémoglobinopathie
  • anormaux : réduction impossible
  • débordés : intoxication par des agents oxydants

PHARMACODYNAMIE

• Elimination spontanée physiologique jusqu'à 30% de MetHb en 24 à 72 h

Bibliographie

• Danel V. Les intoxications aiguës. Ed. Arnette 1993, Paris, p 49 - 58
• Carli P., Riou B., Télion C. Urgences Médico - Chirurgicales de l'Adulte. Ed. Masson 2004, Paris p. 1210 - 1214
• Bauvais P. La méthémoglobinémie héréditaire récessive, Encyclopédie orphanet, fév.2004, http://www.orpha.net/data/patho/FR/fr-mhr.pdf
• Thomas J. Moore et al. Reported adverse event cases of methemoglobinemia associated with benzocaine products. Arch Intern Med. 2004; 164 : 1192-1196
• Rudolf B. et al. The use of oxymetry in prilocaine induced methemoglobinemia. Anaesthesist. 1995; 44 (12): 887-891
• Peter C et al. Pharmocokinetics and organ distribution of intravenous and oral methylene blue, Eur J Clin Pharmacol. 2000, 56 : 247-250
• Rodriguez LF. Benzocaine induced methemoglobinemia : report of a severe reaction and review of the literature. Ann Pharmacoter. 1994; 28 (5) : 643-649
• Cury S. Methemoglobinemia. Ann Emerg Med. 1982 ; 11 : 214 - 221
   

Auteur(s) : Armelle ALHERITIERE, Clotilde CAZENAVE