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TÉRALITHE®

lithium

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 250 mg (blanc) : Boîte de 100.
Comprimé sécable à libération prolongée à 400 mg (blanc) : Boîte de 60.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Carbonate de lithium	250 mg
(soit en lithium : 6,8 mEq/cp)

Excipients : amidon de blé, amidon de pomme de terre, stéarate de magnésium.

Comprimé LP :	p cp
Carbonate de lithium	400 mg
(soit en lithium : 10,8 mEq/cp)

Excipients : hypromellose (bases Synchron EM^* et KF^**), acide stéarique, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre. ^* la base Synchron EM est un polymère à base d'hypromellose de faible viscosité après mise en solution.
^** la base Synchron KF est un polymère à base d'hypromellose de forte viscosité après mise en solution.

INDICATIONS

Prévention des rechutes des troubles bipolaires et des états schizo-affectifs intermittents.
Traitement curatif des états d'excitation maniaque ou hypomaniaque.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La posologie doit être individualisée pour chaque malade selon les concentrations sanguines et la réponse clinique. Les doses nécessaires pour maintenir une lithiémie active varient selon les individus. Il faut la stabiliser au plus faible taux efficace.

Concentration plasmatique minimale efficace recommandée (Cmin) :: La lithiémie minimale efficace recommandée est de 0,5 à 0,8 mEq/l, quelle que soit la forme pharmaceutique administrée (forme à libération immédiate ou à libération prolongée).

Horaire de la concentration minimale efficace (Tmin) :

Cet horaire diffère selon la forme pharmaceutique administrée :

Avec Téralithe 250 mg comprimé (forme à libération immédiate), la concentration plasmatique minimale efficace se situe le matin, c'est-à-dire 12 heures après la dernière prise de la veille au soir, et juste avant la première prise du jour (tandis que cette concentration plasmatique minimale efficace se situe le soir avec la forme à libération prolongée).
Avec Téralithe LP 400 mg comprimé (forme à libération prolongée), la concentration plasmatique minimale efficace se situe le soir, c'est-à-dire 24 heures après la dernière prise unique de la veille au soir, et juste avant la prise unique du soir (tandis que cette concentration plasmatique minimale efficace se situe le matin avec la forme à libération immédiate).

Horaire du dosage et niveau de la lithiémie de contrôle :

Sous traitement par Téralithe 250 mg comprimé, les contrôles de lithiémie effectués le matin déterminent la concentration minimale efficace, comprise entre 0,5 et 0,8 mEq/l (tandis qu'avec Téralithe LP 400 mg, forme à libération prolongée, ce sont les contrôles du soir qui déterminent la concentration minimale efficace, ceux du matin déterminent la concentration intermédiaire).
Avec la forme à libération prolongée Téralithe LP 400 mg comprimé, les contrôles de lithiémie effectués le soir déterminent la concentration minimale efficace qui doit être comprise entre 0,5 et 0,8 mEq/l ; les contrôles de lithiémie effectués le matin déterminent la concentration intermédiaire, à mi-chemin entre 2 prises. Elle est située entre 0,8 et 1,2 mEq/l.

En résumé :

Téralithe	Horaires de dosages
Formes pharmaceutiques	le matin (12 heures après la prise)	le soir (24 heures après la prise)
Comprimé sécable 250 mg	0,5 à 0,8 mEq/l concentration mini efficace
Comprimé sécable LP 400 mg	0,8 à 1,2 mEq/l concentration à la 12^e heure (intermédiaire)	0,5 à 0,8 mEq/l concentration mini efficace

Les doses nécessaires pour maintenir la lithiémie entre 0,5 et 0,8 mEq/l (ou mmol/l) varient selon les individus.

A titre indicatif :

La posologie initiale est de 10 à 20 mEq de lithium par jour, soit :

2 à 3 comprimés à 250 mg répartis en trois prises au cours des repas. Le médicament doit être pris au cours des repas pour tenir compte des données actuelles sur la chronobiologie du lithium, la dose la plus élevée devant être administrée le soir. La posologie ultérieure sera adaptée à partir des lithiémies matinales déterminées deux fois par semaine au début.
1 à 2 comprimés LP à 400 mg en une prise. Le médicament doit être pris au cours du repas du soir, vers 20 heures. La posologie ultérieure sera adaptée à partir des lithiémies déterminées à J7, J14 et si nécessaire J21. Avaler les comprimés sans les croquer ni les sucer.

Téralithe LP 400 mg comprimé est donné d'emblée ou en substitution à un traitement par la forme à libération immédiate (Téralithe 250 mg comprimé).

Un tableau de correspondances posologiques est présenté pour la substitution de traitement entre Téralithe 250 mg comprimé à libération immédiate et Téralithe LP 400 mg forme à libération prolongée :

Posologie quotidienne de Téralithe 250 mg forme à libération immédiate	Traitement par la forme à libération prolongée Téralithe LP 400 mg en prise vespérale unique à 20 h
500 mg (2 cp)	600 mg (1 ½ cp)
625 mg (2 ½ cp)	800 mg (2 cp)
750 mg (3 cp)	800 mg (2 cp) ou 1000 mg (2 ½ cp)^*
875 mg (3 ½ cp)	1000 mg (2 ½ cp)
1000 mg (4 cp)	1200 mg (3 cp)
1125 mg (4 ½ cp)	1200 mg (3 cp) ou 1400 mg (3 ½ cp)^*
1250 mg (5 cp)	1400 mg (3 ½ cp)

^* en fonction de la lithiémie obtenue avec Téralithe 250 mg comprimé (forme à libération immédiate).

Quelle que soit la forme pharmaceutique utilisée :

En cas de taux sériques insuffisants, la dose est augmentée par palier d'un demi-comprimé.
Une fois la lithiémie efficace atteinte, les dosages sanguins sont effectués toutes les semaines pendant le premier mois, puis tous les mois pendant le premier trimestre, puis tous les deux mois.

Chez le sujet âgé, les posologies initiales et d'entretien doivent être plus basses et augmentées plus progressivement.

Coût du traitement journalier : 0,14 à 0,50 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'un des constituants.
Allaitement : cf Grossesse/Allaitement.
Insuffisance rénale en cas d'impossibilité d'exercer une surveillance très stricte et très régulière de la lithiémie et de la créatinine plasmatique.
Comprimé à 250 mg : ce médicament est contre-indiqué chez les patients présentant une allergie au blé (autre que la maladie coeliaque).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

En cas d'insuffisance rénale préexistante, avant toute prescription de Téralithe, l'évaluation du rapport bénéfice/risque fera l'objet d'une concertation entre le psychiatre et le néphrologue (cf Contre-indications).

En cas d'apparition d'une insuffisance rénale, le contrôle de la lithiémie et de la créatinine plasmatique avec calcul de la clairance de la créatinine devra être plus fréquent. En cas d'aggravation rapide et/ou d'une clairance de la créatinine <= 40 ml/min, l'arrêt du lithium doit être envisagé après concertation entre le psychiatre et le néphrologue.

Sont susceptibles d'entraîner un surdosage, en raison du risque de réabsorption tubulaire accrue (cf Surdosage) :

les régimes désodés et, de façon générale, toutes les déplétions hydrosodées ;
l'insuffisance rénale ;
l'association avec les médicaments pouvant augmenter la lithiémie (cf Interactions).

Comprimé à 25 mg : ce médicament peut être administré en cas de maladie coeliaque. L'amidon de blé peut contenir du gluten, mais seulement à l'état de trace, et est donc considéré comme sans danger pour les sujets atteints d'une maladie coeliaque.

Précautions d'emploi :
Examens à pratiquer avant le traitement :

Mesure de la fonction rénale (créatininémie et clairance de la créatinine estimée par la formule de Cockcroft et Gault) et de la calcémie, et recherche d'une protéinurie.
A l'instauration du traitement, on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (cf Grossesse/Allaitement).
Ionogramme sanguin, numération et formule sanguine.
Examen cardiaque : le lithium entraîne des modifications de repolarisation, surtout aux fortes doses ou en cas de surdosage. Il doit être utilisé avec prudence et après avis spécialisé chez les sujets ayant des troubles du rythme paroxystiques ou chroniques.
Le lithium est à éviter en cas d'altération de la fonction ventriculaire.
Thyroïde : dosage de l'hormone thyroïdienne et de la TSH plasmatique (en cas d'hypothyroïdie, elle devra être corrigée avant le début du traitement).
Vérification de la glycémie à jeun : en cas de prise de poids, un autre contrôle devra être effectué en cours de traitement.
EEG : risque de perturbation en cas d'atteinte du seuil épileptique ou d'antécédents comitiaux.

Au cours du traitement :

Réaliser des contrôles réguliers de la créatinémie et de la calcémie.
Assurer le maintien du taux sérique de lithium comme indiqué pour chacune des 2 formes pharmaceutiques (cf Posologie/Mode d'administration).
Ne pas modifier les apports sodés.
Il est indispensable d'expliquer le principe du traitement au malade car l'équilibration de la lithiémie est impossible sans la régularité des prises et la rigueur des contrôles (cf Posologie/Mode d'administration).
Éviter l'absorption de boissons alcoolisées.
En cas de céphalées persistantes et/ou de troubles visuels, un bilan ophtalmologique avec fond d'oeil s'impose à la recherche d'un oedème papillaire.

La prise concomitante de ce médicament avec les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, les AINS, la carbamazépine, la chlorpromazine, les diurétiques, la fluphénazine, l'halopéridol, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion et la thioridazine est déconseillée (cf Interactions).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (candésartan, cilexetil, éprosartan, irbésartan, losartan, olmésartan, telmisartan, valsartan) : augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie.
Anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et, par extrapolation, tous les AINS sauf les salicylés (voie générale) : augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveiller étroitement la lithiémie et adapter la posologie du lithium pendant l'association et après l'arrêt de l'anti-inflammatoire non stéroïdien.
Carbamazépine : risque de neurotoxicité se manifestant par des troubles cérébelleux, confusion, somnolence, ataxie. Ces troubles sont réversibles à l'arrêt du traitement par le lithium.
Chlorpromazine : syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité, avec parfois augmentation rapide de la lithiémie.
Diurétiques : augmentation de la lithiémie avec signes de surdosage, comme lors d'un régime désodé (diminution de l'excrétion urinaire du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie du lithium.
Fluphénazine : syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité, avec parfois augmentation rapide de la lithiémie.
Halopéridol : syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité, avec parfois augmentation rapide de la lithiémie.
Inhibiteur de l'enzyme de convention (IEC) : augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'usage d'un IEC ou d'un antagoniste de l'angiotensine II est indispensable, surveillance stricte de la lithiémie et adaptation de la posologie du lithium.
Thioridazine : syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité, avec parfois augmentation rapide de la lithiémie.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Clozapine : risque de troubles neuropsychiques (myoclonies, désorientation, tremblements). Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association.
Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (citalopram, escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, paroxétine, sertraline) : risque d'apparition d'un syndrome sérotoninergique^*. Surveillance clinique et biologique régulière, notamment en début d'association. ^*
Syndrome sérotoninergique : certains surdosages ou certains médicaments (lithium) peuvent donner lieu à un syndrome sérotoninergique justifiant l'arrêt immédiat du traitement.
Le syndrome sérotoninergique se manifeste par l'apparition (éventuellement brutale), simultanée ou séquentielle, d'un ensemble de symptômes pouvant nécessiter l'hospitalisation, voire entraîner le décès.
Ces symptômes peuvent être d'ordre :
- psychiques (agitation, confusion, hypomanie) ;
- moteurs (myoclonies, tremblements, hyperréflexie, rigidité, hyperactivité) ;
- végétatifs (hypo ou hypertension, tachycardie, frissons, hyperthermie, sueurs, éventuellement coma) ;
- digestifs (diarrhée).
Le strict respect des doses préconisées constitue un facteur essentiel dans la prévention de l'apparition de ce syndrome.
Méthyldopa : augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium. Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.
Vérapamil : risque de neurotoxicité avec, éventuellement, augmentation de la lithiémie. Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.
Topiramate : augmentation de la lithiémie pouvant atteindre des valeurs toxiques, avec signes de surdosage en lithium. Surveillance clinique et biologique. Adaptation de la posologie du lithium.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

En clinique, les données disponibles concernent des études de petite taille, de qualité méthodologique inégale. Cependant, elles vont dans le sens d'une élévation du risque de malformations, essentiellement cardiaques, associée à l'exposition au lithium in utero. Toutefois, en raison des limites des études et de leurs résultats parfois discordants, le risque ne peut être quantifié précisément. En tout état de cause, il est inférieur à 10 %.

Chez une femme bien équilibrée souhaitant un enfant, la poursuite du traitement est possible en cours de grossesse moyennant un dépistage échocardiographique foetal.

Si l'état maternel le permet, on peut aussi envisager un arrêt de traitement jusqu'à la fin du second mois de grossesse. Il est préférable de procéder à un arrêt du lithium sur une dizaine de jours plutôt que de l'arrêter brutalement. Compte tenu de la demi-vie du lithium, la dernière prise doit intervenir 5 jours avant le début de l'organogenèse cardiaque, c'est-à-dire avant le 16^e jour post-conceptionnel (4 semaines d'aménorrhée et 2 jours). Le lithium pourra être réintroduit après le 50^e jour post-conceptionnel (9 semaines d'aménorrhée).

En cas de grossesse sous traitement, une surveillance échocardiographique pourra être proposée si l'exposition a eu lieu pendant l'organogenèse cardiaque (une prise de lithium entre 4 semaines d'aménorrhée et 2 jours, et 9 semaines d'aménorrhée).

Surveillance maternelle :

Au cours de la grossesse :
Il est souhaitable de contrôler le plus fréquemment possible la lithiémie maternelle tout au long de la grossesse et en particulier au troisième trimestre, afin d'obtenir des lithiémies efficaces les plus basses possibles.
Dans le post-partum :
Il est souhaitable de réajuster rapidement la posologie maternelle, en fonction des posologies efficaces, antérieures à la grossesse, tout en surveillant la lithiémie.

Surveillance du nouveau-né :: Les lithiémies maternelles et néonatales sont proches. Quelques cas isolés de troubles néonataux réversibles sont rapportés (cardiaques, rénaux et thyroïdiens). Il est donc souhaitable de surveiller les fonctions cardiaque, rénale et thyroïdienne du nouveau-né.; On peut s'aider d'une lithiémie au sang du cordon.

Allaitement :

L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un passage variable du lithium dans le lait maternel et d'effets rapportés chez le nouveau-né (hypotonie, hypothermie, cyanose).

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs et les utilisateurs de machines, sur les risques de sédation, léthargie, obnubilation, tremblement des mains, états convulsifs et vertiges liés à la prise de ce médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les signes les plus fréquents d'un risque de surdosage sont les nausées, les tremblements, la soif et les troubles de l'équilibre. En cas d'apparition de ces signes, il est nécessaire de surveiller la lithiémie et d'adapter le traitement.
Insuffisance rénale par néphropathie tubulo-interstitielle chronique lors de traitements prolongés pouvant évoluer vers une atteinte rénale irréversible et conduire à l'insuffisance rénale terminale malgré l'arrêt du lithium.
Effets indésirables, habituellement réversibles à l'arrêt du traitement :

Digestifs : nausées, vomissements, diarrhées.
Psychiques : sédation, léthargie, obnubilation.
Neurologiques : tremblements des mains, états convulsifs, vertiges, rarement syndrome sérotoninergique (en association), hypertension intracrânienne bénigne.
Musculaires : hypotonie musculaire.
Prise de poids.
Goitre isolé (euthyroïdie) ou associé à une hypothyroïdie (parfois hyperthyroïdie).
Accidents cardiaques : une dégénérescence myofibrillaire cardiaque avec infiltrat interstitiel lymphocytaire a été décrite. De très rares cas de bradycardie, de bloc sino-auriculaire, de bloc auriculoventriculaire, parfois complet, notamment lors de surdosage. Fréquemment, anomalies du segment ST avec onde T aplatie, voire négative en dehors de tout surdosage et ne nécessitant pas l'interruption de la lithiothérapie.
Accidents sanguins : hyperleucocytose avec hyperneutrophilie et lymphocytopénie.
Soif et polyurie : possibilité de diabète insipide néphrogénique et de syndrome néphrotique.
Manifestations cutanées : acnés ou éruptions acnéiformes, aggravation ou déclenchement de psoriasis ou d'éruptions psoriasiformes.
Très rares cas d'alopécie.
Très rares cas d'hypercalcémie et/ou d'hyperparathyroïdie ; cette dernière peut être liée à un adénome.

SURDOSAGE

Les signes de surdosage sont :

Des signes cardiovasculaires avec des troubles de la conduction sino-auriculaire ou auriculoventriculaire avec parfois bloc auriculoventriculaire complet.
Des signes neurologiques avec possibilité de syndrome cérébelleux, troubles de la vigilance, hyperréflexie puis coma vigile.
Le syndrome cérébelleux est habituellement réversible mais peut, de manière exceptionnelle, être définitif, notamment en cas d'association à une hyperthermie.

L'apparition de ces signes nécessite :

L'arrêt immédiat du traitement.
Le contrôle en urgence de la lithiémie.
L'augmentation de l'excrétion du lithium par alcalinisation des urines, diurèse osmotique (mannitol) et adjonction de chlorure de sodium.
Dans certains cas de surdosage avec insuffisance rénale ou d'intoxication grave (par exemple avec coma), le recours à l'épuration extrarénale pourra être nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Antipsychotique, lithium (N : système nerveux central).

Normothymique ou régulateur de l'humeur.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Les ions lithium sont rapidement absorbés au niveau du tractus gastro-intestinal.; L'équilibre est atteint entre le 5^e et le 8^e jour.; Avec Téralithe 250 mg, la concentration plasmatique est atteinte en 2 à 4 heures après l'administration orale.; Avec Téralithe LP 400 mg, un écrêtement du pic de concentration plasmatique maximal est observé. Une concentration plasmatique d'environ 0,35 mmol/l est atteinte entre 2,5 et 6 heures après l'administration orale.; En prise unique, la biodisponibilité de la forme à libération immédiate est plus élevée de 20 à 30 % par rapport à celle de la forme LP.; En prises réitérées, à l'état d'équilibre, la biodisponibilité des 2 formes est équivalente.

Distribution :: Le lithium présente un volume de distribution peu élevé (0,8 l/kg en moyenne).; Le lithium passe dans le placenta et dans le lait maternel.

Demi-vie plasmatique :: La demi-vie plasmatique est d'environ 24 heures.

Métabolisme et excrétion :: La voie prédominante d'excrétion est le rein (90 %).; La clairance totale représente environ 20 % du débit de filtration glomérulaire.; La clairance rénale du lithium est constante pour un individu donné, de même que le rapport lithium salivaire/lithium plasmatique.; Les études cinétiques, après dose unique et traitement continu, permettent d'affirmer qu'il n'y a pas d'accumulation du produit.; La compétition entre les ions lithium et sodium lors de la réabsorption au niveau du tubule proximal explique que de grandes variations dans l'élimination du sodium perturbent la lithiémie (cf Contre-indications).; Le lithium est hémodialysable.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Chez l'animal, le lithium possède un potentiel tératogène (malformations cardiovasculaires).

Sa prescription chez la femme en âge de procréer doit obéir à des règles de sécurité (cf Grossesse/Allaitement).

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400931376330 (1973/92 rév 11.07.2007) 100 cp 250 mg.
	3400933727369 (1994 rév 11.07.2007) 60 cp LP 400 mg.


Prix :	9.57 euros (100 comprimés à 250 mg).
	8.56 euros (60 comprimés LP à 400 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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