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FACTANE®

facteur VIII

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour solution injectable à 100 UI/ml : Flacon de poudre + flacon de solvant de 2,5 ml, 5 ml ou 10 ml, avec système de transfert et aiguille-filtre, boîtes unitaires.

COMPOSITION

Poudre :	par flacon^*
	2,5 ml	5 ml	10 ml
Facteur VIII de coagulation humain d'activité spécifique > 100 UI/mg de protéines	250 UI	500 UI	1000 UI

Excipients : saccharose, mannitol, glycine, chlorhydrate de lysine, chlorure de calcium.
Solvant : eau ppi.

Factane contient environ 20 UI/ml de facteur Willebrand.

^* de solution reconstituée

INDICATIONS

Le facteur VIII de coagulation humain est indiqué pour le traitement et la prévention des hémorragies et en situation chirurgicale, dans le déficit en facteur VIII (hémophilie A), chez les patients préalablement traités ou non, ne présentant pas d'inhibiteur dirigé contre le facteur VIII.
Le traitement peut être poursuivi chez les patients qui développent un inhibiteur du facteur VIII (anticorps neutralisant) à un taux inférieur à 5 unités Bethesda (UB) si la réponse clinique persiste avec une augmentation du taux de facteur VIII circulant.
Le facteur VIII de coagulation humain est indiqué pour le traitement de l'inhibiteur par induction de tolérance immune.
Factane ne contient pas de facteur Willebrand en quantité suffisante pour être utilisé seul dans la maladie de Willebrand.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Traitement et prévention des hémorragies et en situation chirurgicale :

En règle générale, l'administration d'une UI de facteur VIII par kg de poids corporel fait augmenter le taux plasmatique de facteur VIII d'environ 2 %. Les formules suivantes permettent de déterminer la dose nécessaire à l'obtention d'une réponse donnée (1) ou la réponse à attendre d'une dose donnée (2) :

Nb d'UI nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% de la normale) x 0,5.
Augmentation attendue du taux de facteur VIII (% de la normale) =
[ 2 x nb d'UI administrées ] / [ poids corporel (kg) ]

Les doses et la durée du traitement substitutif doivent être individualisées en fonction des besoins du patient (poids, sévérité des troubles de l'hémostase, site et importance de l'hémorragie, taux de facteur VIII souhaité et éventuel inhibiteur). Le tableau suivant donne une indication des valeurs minimales du taux plasmatique de facteur VIII. Dans les différentes situations hémorragiques décrites, l'activité du facteur VIII ne doit pas chuter au-dessous du taux indiqué (en % de la normale) pendant la durée mentionnée.

Le facteur VIII de coagulation humain peut être également utilisé en prophylaxie des hémorragies à une posologie adaptée à chaque individu. Des posologies allant de 15 à 30 UI par kg de poids corporel, administrées tous les 2 à 3 jours, ont permis de limiter avec succès le nombre d'épisodes hémorragiques.

L'efficacité et la tolérance clinique du facteur VIII de coagulation humain du LFB (version non nanofiltrée) ont été montrées dans le traitement et la prévention des hémorragies et en situation chirurgicale chez l'enfant de moins de 6 ans par une étude rétrospective chez 103 enfants non traités préalablement et présentant un taux de FVIII:C < 1 %.

Accident hémorragique et acte chirurgical	Taux plasmatique nécessaire de facteur VIII^*	Fréquence des injections et période pendant laquelle le taux plasmatique thérapeutique doit être maintenu
Accident hémorragique mineur : hématome, hémarthrose, épistaxis	15-30 %	Au moins une injection, selon la sévérité de l'hémorragie
Accident hémorragique grave : hémorragie musculaire, traumatisme crânien léger, hémorragie de la cavité buccale. Intervention chirurgicale de moyenne importance dont extraction dentaire	30 - 50 %	2 à 4 jours ou jusqu'à cicatrisation satisfaisante
Hémorragie mettant en jeu le pronostic vital : hémorragie gastro-intestinale, abdominale, cérébrale ou thoracique, fracture, traumatisme crânien. Intervention chirurgicale majeure	50-100 %	Pendant 7 jours, puis poursuite du traitement pendant 4 à 7 jours supplémentaires de manière à maintenir le taux de facteur VIII entre 30 et 50 %

^* mesuré en activité et exprimé en pourcentage de la normale

Important : la dose et la fréquence des injections du facteur VIII de coagulation humain à administrer seront toujours adaptées à chaque cas individuel en fonction de l'efficacité clinique observée et du taux de facteur VIII atteint dans la circulation.

Le traitement substitutif de l'hémophilie A sans et, a fortiori, avec inhibiteur du facteur VIII doit être pris en charge et surveillé régulièrement, en particulier pour l'apparition d'un inhibiteur. Si les taux de facteur VIII plasmatiques désirés ne peuvent être atteints ou si le saignement n'est pas maîtrisé après administration d'une dose calculée selon la formule ci-dessus, il faut réaliser des tests biologiques pour détecter la présence d'un inhibiteur. L'intérêt du traitement par le facteur VIII de coagulation humain doit alors être rediscuté (inefficacité thérapeutique, augmentation du titre de l'inhibiteur).

Cas des patients porteurs d'inhibiteurs :: Le facteur VIII de coagulation humain peut rester efficace chez les patients qui développent au cours du traitement un inhibiteur du facteur VIII (anticorps neutralisant) à un taux inférieur à 5 unités Bethesda (UB). Le taux plasmatique de facteur VIII permet de s'assurer que le traitement substitutif est approprié. Le titre de l'inhibiteur doit être mesuré afin de s'assurer de l'absence de réponse anamnestique.; Chez les patients présentant un inhibiteur de titre élevé, supérieur à 5 UB, des doses importantes du facteur VIII de coagulation humain peuvent être nécessaires pour contrôler des hémorragies graves. Dans certains cas, l'importance des doses nécessaires au maintien d'un taux plasmatique suffisant de facteur VIII peut rendre ce traitement difficile à mettre en oeuvre. Si l'hémostase ne peut être assurée avec le facteur VIII de coagulation humain en présence d'un titre élevé d'inhibiteur, l'emploi d'un concentré de complexe prothrombique activé ou d'un concentré de facteur VII activé doit être envisagé. De tels traitements doivent être conduits par des médecins ayant l'habitude de traiter des patients atteints d'hémophilie A.

Traitement de l'inhibiteur par induction de tolérance immune :

La tolérance immune doit être initiée et conduite par une structure ayant l'habitude de traiter les patients atteints d'hémophilie A.

Induction de tolérance immune (ITI)	Doses^*	Modalités d'administration
Initiation taux 0,6 à 5 UB	50 Ul/kg/j 3 fois par semaine à 100 Ul/kg/j tous les jours	L'ITI doit être initiée dès que possible
taux > 5 UB	50-100 Ul/kg/j 3 fois par semaine à 100 à 300 Ul/kg/j tous les jours	L'ITI doit être initiée dès que possible
Après disparition de l'inhibiteur, récupération normale et demi-vie normale	100 Ul/kg/j puis 50 Ul/kg/j puis 50 Ul/kg tous les 2 jours puis traitement prophylactique	en paliers mensuels 3 fois par semaine pendant au moins 1 an

^* traitement indicatif à adapter selon les contrôles biologiques

Les données cliniques obtenues lors d'études rétrospectives chez 6 patients ont permis d'établir la disparition complète de l'inhibiteur par induction de tolérance immune chez 5 d'entre eux avec un recul de plusieurs années et une disparition partielle chez le sixième.

Mode d'administration :

Factane se présente sous forme d'une poudre à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables (cf Modalités de manipulation).

Factane doit être exclusivement injecté par voie intraveineuse, en une seule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser 4 ml/minute.

La solution est claire ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le traitement substitutif de l'hémophilie A sans et, a fortiori, avec inhibiteur du facteur VIII par le facteur VIII de coagulation humain doit être pris en charge ou surveillé par un spécialiste de l'hémophilie.
Si des réactions allergiques ou anaphylactiques surviennent, l'injection ou la perfusion doit être arrêtée immédiatement. En cas de choc, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré.
Les formules proposées plus haut pour le calcul de la posologie permettent d'estimer la dose nécessaire, mais il est fortement recommandé de pratiquer les examens biologiques appropriés à intervalles réguliers afin de vérifier que le taux plasmatique souhaité de facteur VIII a été atteint et se maintient. En cas d'intervention chirurgicale majeure tout particulièrement, un contrôle minutieux du traitement substitutif est indispensable à l'aide des tests de coagulation.
Après des traitements répétés d'une dose apparemment correcte de facteur VIII de coagulation humain, en l'absence de réponse clinique ou si le taux de facteur VIII n'atteint pas le niveau prévu, il est indispensable de rechercher la présence d'inhibiteur du facteur VIII (anticorps neutralisant le facteur VIII). Il faut alors en démontrer la présence dans le plasma et le titrer en unités internationales à l'aide de tests biologiques appropriés, notamment chez les patients non préalablement traités, dits « naïfs ».
Le risque de transmission d'agents infectieux, y compris ceux dont la nature est encore inconnue, ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain.
Ce risque est cependant limité par :

de stricts contrôles effectués lors de la sélection des dons par un entretien médical avec les donneurs et la réalisation de tests de dépistage sur chaque don, en particulier pour trois virus pathogènes majeurs : VIH, VHC, VHB ;
la recherche du matériel génomique du virus de l'hépatite C sur les pools de plasma ;
le procédé d'extraction/purification qui inclut des étapes d'élimination et/ou d'inactivation virale, dont la capacité a été validée pour le VIH, le VHC, le VHB, le parvovirus B19, le VHA, à l'aide de virus modèles.
L'efficacité de l'élimination et/ou de l'inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non enveloppés particulièrement résistants, tels que le parvovirus B19.

Il est recommandé que les patients recevant régulièrement des facteurs de coagulation soient correctement vaccinés contre l'hépatite A et l'hépatite B.

INTERACTIONS

Aucune interaction médicamenteuse avec le facteur VIII de coagulation humain n'est connue à ce jour.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

L'hémophilie A est une affection qui touche presque uniquement les sujets de sexe masculin.
De ce fait, l'innocuité des concentrés de facteur VIII chez la femme enceinte n'a pas été évaluée par des essais cliniques contrôlés. L'expérimentation animale est insuffisante pour établir la sécurité vis-à-vis de la reproduction, du déroulement de la grossesse, du développement de l'embryon ou du foetus et du développement post-natal.
Par conséquent, le facteur VIII de coagulation humain ne sera prescrit qu'en cas de nécessité absolue au cours de la grossesse et de l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Rien ne suggère que le facteur VIII de coagulation humain diminue l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'apparition d'un inhibiteur du facteur VIII est une complication connue survenant chez les patients atteints d'hémophilie A. Elle peut entraîner une absence de réponse clinique.
Lors des études cliniques avec le facteur VIII de coagulation humain du LFB (version non nanofiltrée) conduites chez 104 patients non traités préalablement avec un taux de FVIII:C < 1 %, 15 patients ont développé un inhibiteur (14,4 %) dont 5 avec un taux supérieur à 5 UB.
Aucune apparition d'inhibiteur n'a été observée chez les 32 patients hémophiles sévères préalablement traités suivis au moins 6 mois lors des essais cliniques effectués avec Factane.
Les patients traités avec le facteur VIII de coagulation humain doivent être surveillés soigneusement, sur le plan clinique et biologique, en ce qui concerne le développement de ces anticorps inhibiteurs.
Rarement, des réactions allergiques ou anaphylactiques sont observées. Les malades doivent être informés des premiers signes tels que prurit, urticaire généralisée, oppression thoracique, sifflements respiratoires, hypotension artérielle, et de la nécessité d'arrêter immédiatement l'injection. En cas de choc, le traitement symptomatique de l'état de choc devra être instauré.
Dans de rares cas, une augmentation de la température corporelle est constatée.

SURDOSAGE

Aucun effet indésirable lié à un surdosage accidentel n'a été rapporté jusqu'à présent avec Factane.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : sang et organes hématopoïétiques (facteur VIII de coagulation humain, B02BD02).

Factane contient essentiellement du facteur VIII responsable de l'activité de coagulation. Il permet l'hémostase chez l'hémophile A.

L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine dû à un déficit en facteur VIII qui engendre des hémorragies profuses soit spontanément soit à la suite d'un traumatisme d'origine accidentelle ou chirurgicale.

Le facteur VIII:C est la partie coagulante du complexe facteur VIII circulant dans le plasma. Il est associé de façon non covalente au facteur Willebrand. Dans Factane, la totalité du facteur VIII est associée au facteur Willebrand.

Ces deux protéines possèdent des propriétés biochimiques et immunologiques distinctes et sont sous un contrôle génétique différent. Le facteur VIII:C agit comme cofacteur du facteur IX afin d'activer le facteur X. Une fois activé, le facteur X convertit la prothrombine en thrombine qui elle-même convertit le fibrinogène en fibrine, aboutissant à la formation du caillot.

Le taux résiduel de facteur Willebrand (antigène) dans cette préparation est de l'ordre de 20 UI/ml.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le pic plasmatique de Factane est habituellement observé 15 minutes après l'injection.

Dans une étude effectuée chez 12 patients, la récupération de F VIII:C de Factane a été de 2,6 UI/dl/UI/kg ± 0,7, et la demi-vie de 12,1 heures ± 4,7.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le facteur VIII contenu dans Factane est un constituant normal du plasma humain et il se comporte comme le facteur VIII endogène.

Il n'a pas été effectué d'essais de toxicité réitérée, ni d'étude de reproduction chez l'animal.

Les données précliniques ne laissent supposer aucune potentialité mutagène de Factane.

INCOMPATIBILITÉS

Le facteur VIII de coagulation humain ne doit être mélangé avec aucun autre produit et/ou médicament.

Seuls les dispositifs d'injection/perfusion homologués peuvent être utilisés car l'adsorption des facteurs de coagulation dérivés du plasma humain sur les surfaces internes de certains matériels de perfusion peut être responsable de l'échec du traitement.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur). Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à une température ne dépassant pas + 25 °C pendant 6 mois maximum, sans être à nouveau réfrigéré pendant cette période, et doit être jeté s'il n'est pas utilisé au bout de ces 6 mois. Ne pas congeler.

Après reconstitution : une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité a été démontrée pendant 3 heures à + 25 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Respecter les règles d'asepsie habituelles.

Reconstitution :

Ne jamais utiliser les flacons dès la sortie du réfrigérateur.
Amener les 2 flacons (poudre et solvant) à température ambiante.
Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.
Désinfecter la surface de chaque bouchon.
Retirer le capuchon protecteur translucide du système de transfert et insérer à fond le biseau ainsi dégagé au centre du bouchon du flacon de solvant en opérant simultanément un mouvement de rotation.
Retirer le deuxième capuchon protecteur de l'autre extrémité du système de transfert.
Maintenir les 2 flacons dans une position horizontale (évent vers le haut) et enfoncer rapidement l'extrémité libre du biseau au centre du bouchon du flacon de poudre. Veiller à ce que le biseau soit toujours immergé dans le solvant pour éviter un cassage précoce du vide.
Placer immédiatement l'ensemble dans une position verticale, flacon de solvant bien au-dessus du flacon de poudre, de façon à permettre le transfert du solvant vers la poudre.
Pendant le transfert, diriger le jet de solvant sur toute la surface de la poudre. Veiller à ce que la totalité du solvant soit transférée.
A la fin du transfert, le vide est automatiquement cassé (air stérile).
Retirer le flacon vide (solvant) avec le système de transfert.
Agiter modérément par un mouvement de rotation doux pour éviter la formation de mousse, jusqu'à dissolution complète de la poudre.

La mise en solution ainsi opérée est généralement instantanée et doit être totale en moins de 10 minutes. La solution est incolore ou légèrement opalescente. Ne pas utiliser de solution trouble ou contenant un dépôt.

Administration :

Aspirer le produit dans une seringue stérile à l'aide de l'aiguille-filtre fournie.
Retirer l'aiguille-filtre de la seringue et la remplacer par une aiguille intraveineuse ou une aiguille épicrânienne.
Expulser l'air de la seringue et piquer la veine après désinfection.
Injecter lentement par voie intraveineuse en une seule fois, immédiatement après reconstitution, sans dépasser un débit de 4 ml/minute.

Toute fraction de solution restante doit être éliminée de manière appropriée.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière de six mois (établissements de transfusion sanguine autorisés à dispenser des médicaments dérivés du sang aux malades qui y sont traités, inclus). Délivrance réservée aux pharmacies à usage intérieur des établissements de santé ou aux établissements de transfusion sanguine pour les malades qui y sont traités.
AMM	3400956211555 (1998 rév 14.12.2006) fl 2,5 ml.
	3400956211616 (1994 rév 14.12.2006) fl 5 ml.
	3400956211784 (1994 rév 14.12.2006) fl 10 ml.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9225924 (flacon de 2,5 ml) : 195.00 euros.
	UCD 9225930 (flacon de 5 ml) : 390.00 euros.
	UCD 9225918 (flacon de 10 ml) : 780.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

LFB BIOMEDICAMENTS
3, av des Tropiques. BP 305
Les Ulis. 91958 Courtaboeuf cdx
Tél : 01 69 82 70 10. Fax : 01 69 07 19 03
Info médicopharma et pharmacovigilance :
Tél : 01 69 82 70 04
Site web : http://www.lfb.fr