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NORMOSANG®

hémine humaine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer (couleur foncée) pour perfusion à 25 mg/ml : Ampoules de 10 ml, boîte de 4.

COMPOSITION

	p ampoule
Hémine humaine	250 mg

Excipients : arginine, éthanol à 96 %, propylèneglycol, eau ppi.

Après dilution d'une ampoule de 10 ml dans 100 ml d'une solution de NaCl à 0,9 %, la solution diluée contient 2273 µg d'hémine humaine par ml.

Teneur en éthanol à 96 % : 1 g/amp de 10 ml.

Teneur en propylèneglycol : 4 g/amp de 10 ml.

INDICATIONS

Traitement des crises aiguës des porphyries hépatiques (porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata, coproporphyrie héréditaire).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La dose journalière recommandée est de 3 mg/kg une fois par jour pendant 4 jours, diluée dans 100 ml d'une solution de chlorure de sodium 0,9 % en flacon de verre et administrée en perfusion intraveineuse dans une grosse veine antébrachiale ou dans une veine centrale sur une durée d'au moins 30 minutes, en utilisant un filtre en ligne. La dose ne doit pas dépasser 250 mg (une ampoule) par jour.

Exceptionnellement, en cas de réponse insuffisante après la première cure de traitement, celle-ci peut être répétée sous surveillance stricte des paramètres biochimiques.

Chez les personnes âgées :: Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire.

Chez l'enfant et l'adolescent :: Les crises de porphyrie sont rares chez l'enfant, mais une expérience limitée dans le cadre de la tyrosinémie suggère qu'une dose journalière maximale de 3 mg/kg pendant 4 jours est bien tolérée, si elle est administrée avec les mêmes précautions que chez l'adulte.

Mode d'administration :

Pour la préparation de la solution, cf Modalités manipulation/Élimination.

Les perfusions doivent être administrées dans une grosse veine antébrachiale ou dans une veine centrale sur une durée d'au moins 30 minutes. Après la perfusion, la veine doit être rincée avec 100 ml de NaCl 0,9 %. Il est recommandé de commencer par 3 à 4 injections de 10 ml de NaCl 0,9 % en bolus, puis de perfuser le reste du sérum physiologique pendant 10 à 15 minutes.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Avant la mise en oeuvre du traitement, il est nécessaire d'authentifier la crise de porphyrie hépatique à l'aide d'une série d'arguments cliniques et biologiques :

anamnèse familiale ou personnelle évocatrice,
signes cliniques évocateurs,
détermination quantitative dans les urines de l'acide delta-amino-lévulinique et du porphobilinogène (de préférence aux tests de Watson-Schwarz ou de Hoescht, classiques mais considérés comme peu fiables).

L'efficacité de Normosang est d'autant plus grande que le traitement est mis en route plus précocement par rapport au début de la crise.
Après l'administration de perfusion de Normosang, les douleurs abdominales et les autres symptômes gastro-intestinaux disparaissent généralement en 2 à 4 jours. Les complications neurologiques (paralysies et troubles psychiques) sont moins sensibles au traitement.
Les crises porphyriques étant souvent associées à un risque de complication cardiovasculaire et neurologique, une surveillance adaptée doit être instaurée.
Il est également important d'avertir les patients du risque d'aggravation ou de déclenchement des crises par le jeûne ou la prise de certains médicaments (notamment les estrogènes, les barbituriques et les stéroïdes), car, en augmentant les besoins du foie en hème, ils sont susceptibles de stimuler indirectement l'activité de l'acide delta-amino-lévulinique synthétase.
La solution diluée étant hypertonique, elle doit être administrée très lentement par voie intraveineuse stricte.
Pour éviter la survenue d'une irritation veineuse, la perfusion doit être administrée sur une durée d'au moins 30 minutes dans une grosse veine de l'avant-bras ou dans une veine centrale.
Une altération des veines périphériques a été observée lors d'administrations répétées et peut empêcher l'utilisation des veines affectées pour une perfusion ultérieure, nécessitant alors l'utilisation d'une voie veineuse centrale. De ce fait, il est recommandé de rincer la veine avec 100 ml de NaCl 0,9 % après la perfusion.
Des cas d'augmentation de la concentration en ferritine sérique ont été rapportés après des perfusions répétées. Il est par conséquent recommandé de mesurer à intervalles de temps réguliers le taux de ferritine sérique afin de surveiller le stock en fer de l'organisme. Si nécessaire d'autres méthodes d'exploration et de mesures thérapeutiques pourront être mises en oeuvre.
La couleur foncée de Normosang 25 mg/ml peut donner au plasma une coloration inhabituelle.
Les mesures standard de prévention des infections résultant de l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain consistent à sélectionner les donneurs, à dépister des marqueurs spécifiques sur chaque don, et à la fabrication par étapes efficaces d'inactivation/élimination des virus. Malgré ces dispositions, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut être totalement exclu lors de l'administration de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain. Ceci concerne également les virus inconnus ou émergents et d'autres agents pathogènes.
Les mesures prises sont jugées efficaces pour les virus à enveloppe tels que le VIH, le VHB et le VHC.
A chaque administration de Normosang à un patient, il est vivement recommandé de noter le numéro du lot administré, afin de garder une traçabilité entre le produit administré et le patient.
Normosang contient de l'éthanol (cf Composition). Celui-ci peut être nocif pour les patients souffrant d'atteintes hépatiques, d'alcoolisme, d'épilepsie, de lésions ou d'affections cérébrales ainsi que pour les femmes enceintes et les enfants. La quantité d'éthanol dans Normosang peut modifier ou augmenter les effets d'autres médicaments.
Normosang ne doit pas être utilisé comme traitement préventif tant que les données disponibles sont limitées et que l'administration au long cours de perfusions régulières peut augmenter le risque de surcharge en fer (cf Effets indésirables).
Un apport suffisant en carbohydrates est recommandé, en plus du traitement par Normosang et des autres mesures nécessaires telles que l'élimination des facteurs déclenchants.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Au cours du traitement par Normosang, l'activité enzymatique des enzymes P450 augmente. Le métabolisme des médicaments administrés simultanément et qui sont métabolisés par les enzymes à cytochrome P450 (tels que les estrogènes, les barbituriques et les stéroïdes) peut augmenter lors de l'administration de Normosang, entraînant ainsi une exposition systémique plus faible.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

En l'absence de données expérimentales et de données cliniques spécifiques, les risques au cours de la grossesse ne sont pas définis ; cependant, il n'a pas été observé à ce jour d'effet sur les nouveau-nés de mères traitées par Normosang durant leur grossesse.
Normosang n'a pas fait l'objet d'étude au cours de l'allaitement. Toutefois, dans la mesure où de nombreuses substances sont excrétées dans le lait maternel, il convient d'être attentif lors de l'administration de Normosang au cours de l'allaitement.
En raison du nombre limité de données, Normosang ne peut pas être recommandé à moins d'une nécessité absolue durant la grossesse et l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Rien ne suggère que Normosang diminue l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont des réactions au site d'injection qui surviennent en particulier si la perfusion est réalisée dans une veine trop fine (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par système-organe et par fréquence.
Les fréquences sont définies comme :
Très fréquent (> 10 %), fréquent (1 à 10 %), peu fréquent (0,1 à 1 %), rare (0,01 % à 0,1 %).
Affections du système immunitaire :

Rare : Réaction anaphylactoïde, hypersensibilité (telle que dermatite médicamenteuse et oedème de la langue).

Affections vasculaires :

Très fréquent : Altération du réseau veineux.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : Au niveau du site d'injection, douleur, oedème, phlébite.
Rare : pyrexie.

Examens complémentaires :

Peu fréquent : Augmentation de la concentration en ferritine sérique.
Une augmentation de la concentration en ferritine sérique a été rapportée après plusieurs années de traitement par perfusions répétées, ce qui pourrait indiquer une surcharge en fer (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Expérience après commercialisation :

Troubles du système nerveux :

Fréquence inconnue : céphalées.

SURDOSAGE

Après administration d'une forte dose, les expérimentations animales réalisées avec Normosang ont montré que le foie était l'organe cible des effets toxiques aigus. Chez le rat, une diminution de la pression artérielle a été observée à des doses 10 fois supérieures à la posologie recommandée chez l'homme. De fortes doses sont susceptibles d'entraîner des troubles de l'hémostase.
Normosang contient 4000 mg/10 ml de propylèneglycol (par ampoule). Le propylèneglycol à forte dose peut entraîner des effets indésirables au niveau du système nerveux central, une acidose lactique, une toxicité rénale et hépatique, une hyperosmolarité plasmatique et des réactions d'hémolyse.
Trois cas de surdosage avec Normosang ont été signalés. Dans deux cas, l'étiquetage avait été mal lu et les patients ont reçu 10 fois la dose recommandée. Une patiente a récupéré sans incident. Elle a présenté de légers vomissements, des douleurs et une sensibilité dans l'avant-bras (au site de perfusion). Un autre patient ayant reçu un surdosage de Normosang (2500 mg) en une seule perfusion a développé une insuffisance hépatique fulminante. Un patient a reçu six ampoules de Normosang par jour pendant deux jours (soit 3000 mg en deux jours), ce qui a entraîné l'apparition d'une hyperbilirubinémie, d'une anémie et d'une diathèse hémorragique généralisée. Les effets ont persisté plusieurs jours après l'administration, mais l'état du patient s'est ensuite amélioré sans séquelles.
Une insuffisance rénale transitoire a également été rapportée chez un patient qui avait reçu une forte dose (1000 mg) d'hématine, une autre forme d'hème.
Une surveillance stricte de l'hémostase, des fonctions hépatique, rénale et pancréatique devra être réalisée jusqu'à leur normalisation.
Une surveillance cardiovasculaire (possibilité de troubles du rythme) devra également être effectuée.

Mesures thérapeutiques :

Des perfusions d'albumine devront être administrées pour fixer l'hémine circulante libre et potentiellement réactive.
L'administration de charbon activé permettra d'interrompre la recirculation entérohépatique de l'hème.
L'hémodialyse est nécessaire pour éliminer le propylèneglycol.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres agents hématologiques (code ATC : B06AB).

L'arginate d'hémine s'adresse aux porphyries hépatiques (porphyrie aiguë intermittente, porphyrie variegata et coproporphyrie héréditaire). Ces porphyries sont caractérisées par l'existence d'un bloc métabolique sur la voie de la biosynthèse de l'hème, d'où un déficit en hème nécessaire à la synthèse de diverses hémoprotéines, et surtout l'accumulation, en amont du bloc métabolique, de précurseurs directement ou indirectement toxiques pour l'organisme.

L'administration d'hémine, en réduisant le déficit en hème, réprime par rétroaction la delta-amino-lévulinique synthétase (l'enzyme clé de la synthèse des porphyrines), ce qui bloque le processus de synthèse des porphyrines et des précurseurs toxiques de l'hème. Ainsi, tout en contribuant au rétablissement de taux normaux d'hémoprotéines et de pigments respiratoires, l'hème corrige les perturbations biologiques observées chez les porphyriques.

La biodisponibilité de l'arginate d'hémine étant comparable à celle de la méthémalbumine qui est la forme de transport naturelle de l'hème, son efficacité se vérifie en phase de latence de la maladie comme en période de crise. Dans les deux cas, mais surtout en cas de crise aiguë, les perfusions d'hémine sont susceptibles de normaliser l'excrétion urinaire d'acide delta-amino-lévulinique et de porphobilinogène, les deux principaux précurseurs dont l'accumulation est une des caractéristiques de la maladie.

Ces données sont valables à la fois pour la porphyrie aiguë intermittente et pour la porphyrie variegata.

Contrairement à des préparations galéniques plus anciennes, les perfusions d'arginate d'hémine ne provoquent aucune modification significative des paramètres de la coagulation et de la fibrinolyse chez les volontaires sains. Tous ces paramètres sont restés inchangés à l'exception des concentrations en facteurs IX et X qui ont diminué de 10 à 15 % de façon transitoire.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après une perfusion intraveineuse d'hémine (3 mg/kg), les paramètres pharmacocinétiques (moyenne ± DS) observés chez des volontaires sains et chez des patients atteints de porphyrie sont les suivants :

C (0) : 60 µg/ml ± 17.
T ½ d'élimination : 10,8 heures ± 1,6.
Clairance plasmatique totale : 3,7 ml/min ± 1,2.
Volume de distribution : 3,4 l ± 0,9.

Après des perfusions réitérées, la demi-vie de l'hème dans l'organisme augmente : elle s'élève à 18,1 heures après la 4^e perfusion.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration unique, toxicologie en administration répétée, mutagénicité, et immunogénicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Normosang étant un médicament d'origine humaine, les études non cliniques à long terme du traitement n'ont pas de sens, par conséquent les études de cancérogenèse et des fonctions de reproduction n'ont pas été réalisées.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités manipulation/Élimination.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C). Conserver les ampoules dans l'emballage extérieur et à l'abri de la lumière.

Après dilution :: La solution doit être utilisée dans l'heure.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Préparation de la solution :

Normosang, présenté en ampoule, est à diluer immédiatement avant administration dans 100 ml d'une solution de NaCl 0,9% dans un flacon de verre ; la quantité de produit nécessaire, calculée en fonction du poids du patient, est transférée de l'ampoule dans le flacon de verre. La dilution doit être réalisée dans un flacon de verre à cause d'une dégradation de l'hémine légèrement plus rapide dans les récipients en plastique PVC.
Ne pas préparer plus d'une ampoule par jour.
La solution doit être utilisée dans l'heure qui suit la dilution.
La solution de Normosang étant foncée y compris après dilution, il est difficile de vérifier visuellement l'absence de particules en suspension. De ce fait, l'utilisation d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre est recommandée.
Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I


Réservé à l'usage hospitalier.
AMM	3400955861119 (1995 rév 17.09.2009).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9173475 (ampoule) : 520.00 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

ORPHAN EUROPE
Imm « Le Wilson »
70, av du Général-de-Gaulle
92800 Puteaux
Tél : 01 47 73 64 58. Fax : 01 49 06 00 04
Site web : http://www.orphan-europe.com
Centre Français des Porphyries
Hôpital Louis-Mourier. 92700 Colombes
Tél : 01 47 60 63 31. Fax : 01 47 60 67 03
Site web : http://www.porphyrie.net

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