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LEUSTATINE®

cladribine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion à 1 mg/ml : Flacon de 10 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Cladribine (DCI)	10 mg

Excipients : chlorure de sodium, acide phosphorique, phosphate disodique heptahydraté, eau pour préparations injectables.

Teneur en sodium : 35,2 mg par flacon.

INDICATIONS

Traitement de la leucémie à tricholeucocytes.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Dose usuelle :: Le traitement recommandé consiste en une cure unique de Leustatine administrée en perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours consécutifs à raison de 0,1 mg/kg/jour (3,6 mg/m²/jour).; Si le patient ne répond pas à une première cure de Leustatine en traitement d'une leucémie à tricholeucocytes, il est peu vraisemblable qu'il tire un quelconque bénéfice d'une cure ultérieure.; Cependant, l'expérience limitée disponible semble indiquer qu'un résultat supplémentaire peut être obtenu par un deuxième traitement chez les patients qui rechutent après avoir répondu au traitement initial.

Mode d'administration :

Leustatine doit être dilué avec du chlorure de sodium à 0,9 % pour préparations injectables avant administration. L'emploi de dextrose à 5 % comme diluant est déconseillé en raison d'une intensification de la dégradation de la cladribine.

Utiliser des récipients, poches et tubulures à perfusion en PVC (cf Incompatibilités).

En cas d'utilisation d'une même tubulure en vue de la perfusion séquentielle de différents produits, la tubulure doit être rincée avec du chlorure de sodium pour préparations injectables avant et après la perfusion de Leustatine.

Préparation d'une dose journalière unique :: Ajouter la dose calculée de Leustatine dans une poche pour perfusion contenant 100 à 500 ml de chlorure de sodium injectable à 0,9 %. Perfuser en continu pendant 24 heures. Répéter l'opération chaque jour pendant une durée totale de 7 jours consécutifs.; En cas d'administration périveineuse accidentelle, une altération tissulaire locale est peu vraisemblable. En cas d'extravasation, interrompre immédiatement l'administration du produit et la réinitier dans une autre veine. On peut également surélever le bras et appliquer de la glace pour réduire l'oedème.

Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout celle du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et doivent éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 n^o 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité à Leustatine ou à l'un de ses composants.
Patients HIV positifs.
Vaccin antiamarile (fièvre jaune) : cf Interactions.
Allaitement.

Relatives :

Grossesse.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Leustatine est un antinéoplasique qui peut entraîner des effets indésirables sévères. Son administration doit être supervisée par un médecin ayant l'expérience de l'utilisation des traitements néoplasiques.

Hypoplasie médullaire :
L'inhibition de la fonction médullaire est habituelle. Celle-ci est généralement réversible et dose-dépendante.
Les effets myélosuppresseurs de Leustatine sont principalement observés au cours du premier mois suivant le traitement. Une surveillance hématologique stricte est recommandée pendant, puis après le traitement (même au-delà des 4 à 8 semaines suivant le traitement par Leustatine). La prudence s'impose chez les patients ayant une insuffisance médullaire de quelque origine que ce soit, une hypoplasie prolongée étant prévisible.
Immunodépression : Le traitement par Leustatine entraîne une immunodépression durable avec diminution du taux des lymphocytes CD4, pouvant se compliquer d'infections opportunistes.
Fièvre/infection :
La majorité des épisodes fébriles survenant chez des patients neutropéniques, il convient de surveiller étroitement les patients pendant le premier mois de traitement et d'instaurer une antibiothérapie si elle est cliniquement nécessaire.
Les épisodes fébriles doivent être explorés de façon appropriée.
Avant traitement, le prescripteur évaluera le rapport risque/bénéfice d'une administration de Leustatine à des patients présentant une infection.
Neurotoxicité : En cas de neurotoxicité (neuropathie sensitivomotrice), le médecin doit envisager l'arrêt du traitement.
Insuffisance rénale ou hépatique : En l'absence de données sur les doses à administrer chez les patients insuffisants rénaux et hépatiques, il convient de surveiller étroitement ces patients. La surveillance des fonctions rénale et hépatique doit être faite selon le contexte clinique. Le traitement doit être interrompu en cas de néphro ou d'hépatotoxicité.
Sujet âgé : En l'absence de données pharmacocinétiques chez le sujet âgé, il convient de surveiller étroitement ces patients.
Enfant : L'innocuité et l'efficacité de Leustatine n'ont pas été établies chez l'enfant.
Les hommes ne doivent pas avoir de rapport fécondant pendant le traitement par la cladribine ni dans les 90 jours qui suivent.
Interactions :
Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne ou la fosphénytoïne (cf Interactions).
Liées aux excipients : Ce médicament contient du sodium (cf Composition). En tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Communes à tous les cytotoxiques :: En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Contre-indiquées : Cf Contre-indications.

Vaccin antiamarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées : Cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Phénytoïne (et par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
Vaccins vivants atténués (sauf antiamarile) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

A prendre en compte :

Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de Leustatine lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

En conséquence, l'utilisation de Leustatine est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption systématique de grossesse mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale soigneuse.

Allaitement :

L'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par Leustatine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment observés lors du traitement par Leustatine sont une fièvre et une myélosuppression, accompagnées dans certains cas d'infection, ainsi qu'une immunodépression.
Des symptômes de sévérité légère à modérée tels que fatigue, éruptions cutanées, nausées, céphalées et perte d'appétit peuvent également être observés.
Ces effets indésirables, survenant essentiellement lors du premier mois de traitement, sont habituellement réversibles.

Fièvre/infection :: L'administration de Leustatine s'accompagne de fièvre chez la majorité des patients au cours du premier mois.; Des infections avérées se développent dans un tiers de l'ensemble des épisodes fébriles. La majorité des patients atteints d'infections sévères ont reçu une antibiothérapie.; Des infections sévères, voire fatales (septicémies, pneumonies) ont été observées chez 7 % des patients. Des pneumopathies interstitielles ont été décrites, la plupart du temps d'étiologie infectieuse. Des infections opportunistes peuvent se développer dès la phase aiguë du traitement.

Hypoplasie médullaire :: Fréquemment, lors du premier mois, une myélosuppression peut apparaître ou s'aggraver. Une neutropénie (PN neutrophiles inférieurs à 500/mm³) est observée dans plus de la moitié des cas. Une anémie sévère (hémoglobine inférieure à 8,5 g/dl) est apparue chez un peu moins de la moitié des patients et une thrombopénie (plaquettes inférieures à 20 × 10³/mm³) est décelée chez environ un sixième d'entre eux.; Le nombre de plaquettes, de neutrophiles et le taux d'hémoglobine diminuent durant les 2 premières semaines qui suivent le début du traitement et augmentent ensuite pour revenir à la normale après respectivement 15 jours, 5 semaines et 8 semaines.; Une hypocellularité (< 35 %) prolongée de la moelle osseuse a été observée : on ne sait pas si cette hypocellularité est due à la fibrose de la moelle associée à la pathologie ou à un effet toxique de Leustatine.

Immunodépression :

Le traitement par Leustatine a été associé à une réduction prolongée du nombre de lymphocytes CD4 et transitoire du nombre de lymphocytes CD8.

Des cas d'anémie hémolytique ont été décrits.

De rares cas de syndrome myélodysplasique ont été rapportés.

Plus rarement, les effets indésirables suivants, de sévérité légère à modérée, peuvent survenir :

Symptômes généraux : frissons, asthénie, transpirations, myalgies, malaise, douleur thoracique.
Troubles digestifs : vomissements, constipation, diarrhée, douleur abdominale, flatulence.
Troubles neurologiques : étourdissement, insomnie, anxiété.

Une toxicité neurologique sévère, incluant neuropathie sensitivomotrice, paraparésie et tétraparésie irréversible, a été décrite chez des patients traités par Leustatine en perfusion continue à forte dose (4 à 9 fois la dose thérapeutique). La toxicité neurologique semble liée à la dose ; cependant, une toxicité neurologique a été décrite à la dose thérapeutique recommandée.

Troubles cardiovasculaires : oedème, tachycardie, souffle cardiaque.
Troubles respiratoires : toux, auscultation bronchopulmonaire anormale, dyspnée.
Troubles vasculaires : purpura, pétéchies.
Troubles cutanés : réaction au point d'injection, prurit, douleur, érythème.
Insuffisance rénale ou hépatique : à fortes doses, une insuffisance rénale aiguë s'est développée chez certains patients.

SURDOSAGE

Dans une étude où Leustatine a été administré à fortes doses (4 à 9 fois la dose thérapeutique recommandée) pendant 7 à 14 jours, en association au cyclophosphamide et à une irradiation corporelle totale en vue d'une greffe médullaire, une néphrotoxicité aiguë (dysfonctionnement ou insuffisance rénale aiguë, survenant une à deux semaines après l'instauration du traitement), une neurotoxicité d'apparition tardive (déficit moteur progressif et irréversible des extrémités à type de paraparésie, tétraparésie, survenant 5 à 12 semaines après le début du traitement à hautes doses) et une immunosuppression sévère avec neutropénie, anémie, thrombocytopénie ont été décrites.
Une polyneuropathie axonale périphérique a été observée à forte dose (environ 4 fois la posologie thérapeutique) chez des patients ne recevant pas de cyclophosphamide ni soumis à une irradiation totale.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antimétabolites (code ATC : L01BB04 ; L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Leustatine est un analogue purique non métabolisé par l'adénosine-déaminase ; elle est phosphorylée en 2-CdATP (ou 2 chloro-2'-désoxy ATP) qui bloque la synthèse de l'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase et l'ADN polymérase alfa.

Leustatine se distingue des autres agents chimiothérapeutiques intervenant sur le métabolisme purique par le fait qu'elle est cytotoxique à la fois pour les cellules en phase de division active comme en phase de quiescence. Dans les cellules au repos, l'accumulation progressive de 2-CdATP (ou 2-chloro-2'-désoxy ATP) provoque un profond déséquilibre du pool de désoxyribonucléotides et empêche la réparation correcte de l'ADN.

Les lymphocytes et les monocytes sont plus sensibles que les autres cellules car leur rapport désoxycytidine-kinase sur désoxynucléotidase est plus élevé. La désoxycytidine-kinase est responsable de la phosphorylation de la désoxyadénosine en dérivés triphosphates. En raison de ce rapport plus élevé, ces cellules accumulent plus de 2-CdATP.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre sont d'environ 6 ng/ml avec une clairance corporelle totale estimée à environ 640 ml/h/kg après administration de Leustatine par perfusion intraveineuse continue pendant 7 jours. Il n'a été noté aucune accumulation de Leustatine sur la période de traitement de 7 jours. Chez les patients atteints de leucémie à tricholeucocytes, il ne semble pas exister de relation entre les concentrations sériques et l'évolution clinique.

Pour les patients ayant une fonction rénale normale, la demi-vie finale moyenne était de 5,4 heures. Les valeurs moyennes de la clairance et du volume de distribution à l'état d'équilibre étaient respectivement égales à 933 ml/h/kg ± 403 et 4,32 l/kg ± 2,69.

La fixation de Leustatine aux protéines plasmatiques est de l'ordre de 20 %. En dehors du mécanisme de toxicité cellulaire, on ne dispose d'aucune autre information quant au métabolisme ou à la voie d'excrétion de Leustatine chez l'homme. Les conséquences d'une insuffisance rénale et hépatique sur l'élimination de Leustatine n'ont pas été étudiées chez l'homme.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Carcinogenèse mutagenèse :: Aucune étude de carcinogenèse n'a été réalisée avec la cladribine. Cependant, son pouvoir carcinogène ne peut être totalement écarté, fondé sur la génotoxicité démontrée de la cladribine.; Sur des cellules de mammifères en culture, la cladribine cause un déséquilibre intracellulaire en triphosphate désoxyribonucléotide.; Ce déséquilibre engendre l'inhibition de la synthèse de l'ADN ou de sa réparation avec, comme conséquence, des cassures de brins d'ADN entraînant la mort cellulaire.; La cladribine inhibe l'incorporation de la thymidine dans les cellules lymphoblastiques humaines et est incorporée dans l'ADN de ces cellules.; De plus, la cladribine s'est révélée capable d'induire des anomalies chromosomiques lors d'essais in vivo sur le micronucléus (moelle osseuse de souris) et in vitro sur les cellules ovariennes de hamster chinois.

Troubles de la fertilité :: La cladribine inhibe les cellules à renouvellement rapide, y compris les cellules testiculaires, quand elle est administrée par voie IV chez le singe cynomolgus.; Chez la souris, bien que la cladribine administrée par voie sous-cutanée à 30 mg/kg/j n'affecte pas la fertilité, elle induit une diminution de la mobilité et du dénombrement des spermatozoïdes (non statistiquement significatif) et une augmentation du nombre de spermatozoïdes non mobiles. Les effets sur la fertilité chez l'homme ne sont pas connus.

INCOMPATIBILITÉS

Les solutions renfermant Leustatine ne doivent pas être mélangées avec d'autres produits intraveineux, médicaments ou autres, ni perfusées simultanément dans la même tubulure, les tests de compatibilité n'ayant pas été réalisés.

L'emploi de dextrose à 5 % comme diluant est déconseillé en raison d'une intensification de la dégradation de la cladribine.

Utiliser des récipients, poches et tubulures à perfusion en PVC.

Des données limitées en matière de compatibilité étant disponibles, il est conseillé d'adopter les solutés de dilution et le système de perfusion recommandés.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur) et conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière.

En cas d'exposition de Leustatine à de basses températures, il peut se former un précipité ; celui-ci pourra être redissous en laissant le soluté se réchauffer naturellement à une température ne dépassant pas 25 °C, et en l'agitant énergiquement.

En cas de congélation, laisser décongeler naturellement à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas chauffer ou passer au micro-ondes ; une fois dégelé, le flacon de Leustatine est stable jusqu'à la date limite de conservation indiquée sur le flacon, s'il est stocké entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur). Ne pas recongeler.

Solutions diluées de Leustatine :: Elles peuvent être conservées entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur) pendant un délai n'excédant pas 24 heures avant le début de l'administration.; Après le début de la perfusion, la solution diluée de Leustatine est stable au moins 24 heures (durée de la perfusion) à une température ne dépassant pas 25 °C en lumière fluorescente ambiante normale.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Les risques potentiels associés aux cytotoxiques ont été parfaitement définis et il convient de prendre les précautions qui s'imposent lors de la manipulation, de la préparation et de l'administration de Leustatine par le personnel infirmier ou médical afin d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration). Au cas où Leustatine entrerait en contact avec la peau ou les muqueuses, rincer aussitôt abondamment la surface impliquée à l'eau courante.

Les flacons de Leustatine sont exclusivement à usage unique. Avant utilisation, vérifier l'absence de particules et de coloration. Toute fraction non utilisée doit être détruite conformément à la réglementation en vigueur.

Le produit ne renfermant aucun agent conservateur antimicrobien ni aucun bactériostatique, il est indispensable de respecter des conditions d'asepsie rigoureuses pour la préparation de la solution diluée de Leustatine.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	3400956124237 (1994 rév 28.09.2006).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9168014 (flacon) : 230.00 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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