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ETHYOL®

amifostine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution pour perfusion IV à 50 mg/ml : Flacons à 500 mg, boîte de 3.

COMPOSITION

	p flacon
Amifostine (DCI) anhydre	500 mg

INDICATIONS

Chimiothérapie :

Prévention du risque de neutropénie et de ses conséquences (en particulier les infections) dues à l'utilisation combinée de cyclophosphamide et de cisplatine chez des patientes atteintes de carcinome ovarien avancé (FIGO stade III ou IV).
Prévention de la néphrotoxicité cumulative du cisplatine et des traitements contenant du cisplatine, lorsque les doses unitaires de celui-ci sont comprises entre 60 et 120 mg/m², en association à des mesures d'hydratation adéquates chez les patients présentant des tumeurs solides avancées non germinales.

Radiothérapie :

Prévention des xérostomies aiguës et tardives dans les cancers ORL, en association avec une radiothérapie fractionnée standard. Le rapport bénéfice/risque d'Ethyol en association avec la radiothérapie de conformation avec modulation d'intensité n'a pas été établi.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Avant l'administration intraveineuse, Ethyol est reconstitué avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % (9,7 ml). La solution reconstituée (50 mg d'amifostine/ml) peut être conservée 6 heures à température ambiante (jusqu'à 25 °C) ou 24 heures au réfrigérateur (2 °C à 8 °C).

Attention :: Les produits à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence de particules ou de signe de décoloration avant administration chaque fois que la solution et le conditionnement le permettent. Ne pas utiliser si un trouble ou un précipité est observé.; Ethyol ne doit être utilisé que sous la surveillance de médecins ayant l'expérience de la chimiothérapie anticancéreuse ou de la radiothérapie.

Chimiothérapie :

Chez les patientes atteintes de carcinome ovarien avancé recevant un traitement associant cisplatine et cyclophosphamide, la dose initiale recommandée d'Ethyol est de 910 mg/m² administrée une fois par jour sous forme d'une seule perfusion intraveineuse de 15 minutes débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie à base de produits administrés en perfusion courte.

Lorsque Ethyol est administré dans le but de réduire la néphrotoxicité associée au cisplatine, la dose initiale recommandée d'Ethyol est alors fonction de la dose de cisplatine et de son schéma d'administration. Pour des doses de cisplatine de 100 à 120 mg/m², la dose initiale recommandée d'Ethyol est de 910 mg/m² administrée en perfusion de maximum 15 minutes débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie.

Si la dose de cisplatine est inférieure à 100 mg/m², mais supérieure ou égale à 60 mg/m², la dose initiale recommandée d'Ethyol est de 740 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de maximum 15 minutes débutant dans les 30 minutes qui précèdent la chimiothérapie.

Une perfusion en 15 minutes pour des doses de 740 à 910 mg/m² est semble-t-il mieux tolérée qu'une perfusion de plus longue durée. Des temps de perfusion plus courts n'ont pas été évalués de manière systématique avec les traitements de chimiothérapie.

Il est nécessaire de surveiller la tension artérielle durant la perfusion d'Ethyol.

La perfusion d'Ethyol doit être interrompue si la tension artérielle systolique décroît de façon significative par rapport à sa valeur initiale, selon les recommandations suivantes :

Recommandations en vue de l'interruption de la perfusion d'Ethyol en cas de baisse de la tension artérielle systolique :
	Tension systolique initiale (mm de Hg)
	< 100	100-119	120-139	140-179	>= 180
Baisse de la tension systolique durant la perfusion d'Ethyol (mm de Hg)	20	25	30	40	50

Si la tension artérielle redevient normale dans les 5 minutes et si le malade est asymptomatique, on peut recommencer la perfusion afin que la totalité de la dose prescrite d'Ethyol soit administrée. Si on ne peut pas administrer la dose totale d'Ethyol, il y aura lieu, lors des chimiothérapies ultérieures, de réduire la dose d'Ethyol d'environ 20 %. Par exemple, la dose de 910 mg/m² doit être réduite à 740 mg/m².

Radiothérapie :: Lorsque Ethyol est destiné à la prévention des toxicités associées à la radiothérapie, la dose quotidienne recommandée d'Ethyol est de 200 mg/m² administrée en perfusion IV de 3 minutes débutant dans les 15 à 30 minutes avant la séance de radiothérapie standard fractionnée.; Il est nécessaire de surveiller la tension artérielle avant et après la perfusion (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

CONTRE-INDICATIONS

Sensibilité avérée aux aminothiols.
Les patients hypotendus ou déshydratés ne doivent pas recevoir Ethyol.
Ethyol devant être administré simultanément avec des médicaments qui sont connus pour être tératogènes et mutagènes, le traitement ne doit pas être administré aux femmes enceintes ou allaitantes.
En raison du manque d'expérience chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique, chez les enfants et chez les malades âgés de plus de 70 ans, Ethyol est contre-indiqué pour ces groupes de patients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Il est nécessaire que les malades soient convenablement hydratés avant la perfusion d'Ethyol et qu'ils soient maintenus en position allongée durant la perfusion de la solution reconstituée d'Ethyol. En cas d'hypotension, les malades doivent être placés dans la position de Trendelenburg et être perfusés avec du sérum physiologique. Cependant, malgré une hydratation convenable et le maintien du patient en position allongée, une hypotension peut survenir au cours de ou juste après la perfusion d'Ethyol (cf Effets indésirables).
Avant la chimiothérapie, il est important que la perfusion de la dose recommandée (740-910 mg/m²) soit administrée en 15 minutes. L'administration d'Ethyol avec une durée de perfusion plus longue est associée à une plus forte incidence d'effets indésirables. Des recommandations pour interrompre et recommencer la perfusion d'Ethyol en cas d'hypotension sont données à la rubrique Posologie/Mode d'administration.
Avant la chimiothérapie, et si cela est envisageable sur le plan médical, tout traitement antihypertenseur doit être interrompu 24 heures avant l'administration d'Ethyol. La pression sanguine de ces patients doit être étroitement surveillée pendant et après le traitement car une hypertension transitoire ou une exacerbation de l'hypertension préexistante peut survenir en raison de l'hydratation IV, de l'arrêt du traitement antihypertenseur et d'autres causes.
Les patients qui reçoivent Ethyol associé à une chimio ou à une radiothérapie et un traitement concomitant antihypertenseur nécessitent une surveillance étroite pendant le traitement (cf Effets indésirables).
Des réactions cutanées graves nécessitant une hospitalisation et une interruption du traitement ont été rarement rapportées avec Ethyol. Ces réactions cutanées, parfois fatales, incluent des cas d'érythème polymorphe, de syndrome de Stevens-Johnson, de nécrolyse épidermique toxique, de toxidermie et d'autres dermatoses bulleuses. La plupart de ces réactions concernaient des patients recevant Ethyol comme radioprotecteur, et sont apparues dans un délai de 10 jours ou plus après le début du traitement par Ethyol.
Une évaluation du patient sur le plan cutané doit être réalisée avant chaque administration d'Ethyol en portant une attention particulière à la survenue des événements suivants :

tout rash apparaissant au niveau des lèvres ou d'une muqueuse, et ne pouvant être attribué à une autre étiologie (par exemple mucites radio-induites, Herpes simplex, etc.) ;
lésions érythémateuses, oedémateuses ou bulleuses de la paume des mains ou de la plante des pieds et/ou autre réaction cutanée du tronc (face antérieure, face postérieure, abdomen) ;
réactions cutanées associées à une fièvre ou tout autre signe général.

Les réactions cutanées doivent être clairement différenciées des dermatites radio-induites et des réactions cutanées liées à une autre étiologie.
En cas de réactions cutanées apparaissant à distance du site d'injection ou en dehors du territoire d'irradiation, et sans étiologie connue, l'administration d'Ethyol doit être suspendue et une consultation dermatologique ainsi qu'une biopsie doivent être envisagées afin de classer la réaction.
La réaction cutanée doit être traitée de manière symptomatique. La reprise du traitement par Ethyol est une décision médicale fondée sur une évaluation clinique et une consultation dermatologique appropriée.
Ethyol doit être arrêté définitivement devant toute réaction cutanée considérée comme étant un érythème polymorphe, une nécrolyse épidermique toxique, un syndrome de Stevens-Johnson, ou une dermatite exfoliative, et devant toute réaction cutanée associée à une fièvre ou tout autre signe général ne pouvant être attribué à une autre étiologie.
En raison du risque de réactions cutanées, les professionnels de santé doivent prendre soin d'éviter tout contact du produit avec la peau ou les muqueuses (cf Effets indésirables).
Lors de l'utilisation d'Ethyol, la fonction rénale doit être surveillée attentivement chez les patients présentant des facteurs de risque connus d'insuffisance rénale tels que vomissements, déshydratation, hypotension sévère, chimiothérapie néphrotoxique, ou âge supérieur à 60 ans.
Bien que les cas d'hypocalcémie avec retentissement clinique soient rares, il y a lieu de surveiller les taux sériques de calcium chez les malades présentant un risque d'hypocalcémie tels que patients atteints de syndrome néphrotique, ou patients recevant plusieurs doses d'Ethyol. En cas de besoin, des suppléments calciques doivent être administrés. Une surveillance attentive des malades recevant des agents hypocalcémiants est nécessaire.
Lors de l'administration d'Ethyol, de rares cas de convulsions ont été rapportés. Une surveillance attentive des malades recevant d'autres médicaments susceptibles de provoquer des convulsions est nécessaire.
Aucune expérience n'est disponible sur l'utilisation d'Ethyol chez les enfants, comme chez les patients âgés de plus de 70 ans. De même, l'utilisation d'Ethyol chez les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère n'est pas documentée. Par conséquent, Ethyol ne doit pas être utilisé chez les enfants, les personnes âgées (plus de 70 ans), les patients présentant une insuffisance rénale ou hépatique.
Il est recommandé d'administrer un traitement antiémétique associant 20 mg IV de dexaméthasone et un antagoniste sélectif des récepteurs 5-HT3 à la sérotonine avant et pendant la perfusion d'Ethyol aux doses recommandées pour la chimiothérapie (740-910 mg/m² d'Ethyol), notamment lorsque celle-ci est utilisée avec une chimiothérapie fortement émétisante telle que le cisplatine. Lorsque Ethyol est administré avec une chimiothérapie fortement émétisante, il faut suivre attentivement le bilan hydrique du patient. Aux doses adaptées à la radiothérapie (200 mg/m² par fraction de 2 Gy), une prophylaxie antiémétique est recommandée.
Avant la radiothérapie, Ethyol doit être administré à la dose recommandée (200 mg/m² par fraction de 2 Gy) pendant 3 minutes. Ethyol n'est pas indiqué lorsque les glandes parotides ne sont pas dans le champ d'irradiation.
Les données relatives à une utilisation d'Ethyol dans le cadre de schémas thérapeutiques associant une chimiothérapie à base de cisplatine ou d'agents alkylants (dose d'Ethyol : 910 mg/m²) et une radiothérapie (dose d'Ethyol : 200 mg/m²) sont limitées.
Il n'existe pas de données en faveur d'un bénéfice à long terme de l'amifostine en ce qui concerne un cancer secondaire, une fibrose tardive ou une toxicité cutanée retardée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Il n'existe que peu de données quant au risque d'interaction. La clairance plasmatique rapide de l'amifostine minimise le risque d'interactions entre l'amifostine et d'autres médicaments.
Une attention particulière est nécessaire en cas d'administration concomitante d'Ethyol et d'antihypertenseurs ou d'autres médicaments susceptibles de potentialiser une hypotension.
Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée chez les patients recevant Ethyol et une radiothérapie.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse et femme en âge de procréer :: Bien qu'une embryotoxicité d'Ethyol liée à la dose ait été démontrée chez des rats à des doses supérieures à 200 mg/m², il n'est pas tératogène. Il n'existe aucune étude chez la femme enceinte. Ce médicament étant administré en association avec des traitements connus pour être tératogènes, ce traitement ne doit pas être administré chez la femme enceinte. Si une grossesse survient pendant ce traitement, il est nécessaire d'informer la patiente des risques potentiels pour le foetus.

Allaitement :: On ne sait pas si l'amifostine ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Par conséquent, il est recommandé d'interrompre l'allaitement avant de commencer un traitement avec Ethyol.

Fertilité :: Des études sur l'animal ont montré une dégénérescence bilatérale de l'épithélium germinal des testicules et une hypospermie bilatérale dans les épididymes (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel dans l'espèce humaine n'est pas connu.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'administration d'Ethyol n'entraîne pas de toxicité intrinsèque sur le système nerveux central mais, comme le produit est administré en association avec des traitements de chimiothérapie et des antiémétiques, le schéma thérapeutique global risque d'affecter l'aptitude du patient à conduire ou à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés sont les nausées, les vomissements et une hypotension transitoire. Ethyol augmente l'incidence des nausées/vomissements faibles à modérés durant le premier jour de la chimiothérapie, ceci est temporairement associé à l'administration d'Ethyol. Ethyol n'augmente pas l'incidence des nausées et des vomissements tardifs induits par la chimiothérapie à base de cisplatine. L'hypotension est généralement brève et survient rapidement après l'administration d'Ethyol mais peut persister ou se manifester quelques heures après l'administration. Dans certains cas, la perfusion doit être interrompue prématurément en raison d'une baisse plus prononcée de la pression systolique (cf Posologie/Mode d'administration). L'hypotension peut être traitée par administration de soluté de remplissage et adaptation de la position du malade (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Une pyrexie et une rigidité peuvent survenir pendant l'administration d'Ethyol ou dans les quelques heures qui suivent l'administration d'Ethyol.
Les événements indésirables avec au moins un lien de causalité possible avec le traitement sont listés ci-dessous par système organe et ordre de fréquence. Les fréquences sont définies comme : très fréquent (>= 10 %), fréquent (>= 1 % à < 10 %), peu fréquent (>= 0,1 % à < 1 %), rare (>= 0,01 % à < 0,1 %), et très rare (< 0,01 %). Les fréquences des événements indésirables rapportés dans les études cliniques (liste ci-dessous) sont basées sur les rapports de 342 patients inclus.

Fréquence des effets indésirables dans les études cliniques^* :

Affections cardiaques :

Fréquent : arythmie.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : nausée, vomissement.
Fréquent : hoquet.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Très fréquent : sensation de chaleur.
Fréquent : pyrexie, rigidité, malaise, sensation de froid.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : hypocalcémie.

Affections du système nerveux :

Fréquent : somnolence, étourdissement, syncope (perte de conscience).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Très fréquent : éternuement.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : rash.
Peu fréquent : érythème multiforme.

Affections vasculaires :

Très fréquent : hypotension, bouffées de chaleur.
Fréquent : hypertension.

^* incluant les deux études de phase III randomisées chez des patients avec un cancer ovarien (WR-0001) et chez les patients avec un cancer ORL (WR-0038).

Les fréquences des effets indésirables survenus après mise sur le marché sont basées sur les rapports de pharmacovigilance après plus de 100 000 administrations d'Ethyol. Les effets indésirables rapportés pendant les études cliniques (cf ci-dessus) n'ont pas été repris dans la liste ci-dessous qui résume les fréquences des effets indésirables basées sur les rapports de pharmacovigilance. Des ischémies myocardiques graves surviennent généralement durant l'installation de l'hypotension.

Une hypersensibilité cutanée sévère peut se développer plusieurs semaines après l'initiation du traitement par Ethyol.

Fréquence des effets indésirables d'après les rapports de pharmacovigilance :

Affections cardiaques :

Rare : fibrillation ou flutter auriculaire, tachycardie supraventriculaire, tachycardie.
Très rare : ischémie myocardique, infarctus du myocarde, arrêt cardiaque, bradycardie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Rare : douleur thoracique.
Très rare : oppression thoracique.

Affections du système immunitaire :

Rare : réaction allergique, réactions anaphylactiques.

Affections du système nerveux :

Rare : convulsions.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : dyspnée, hypoxie, apnée.
Très rare : oedème laryngé, arrêt respiratoire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Rare : urticaire, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, prurit.
Très rare : dermatite exfoliative, toxicodermie et dermatite bulleuse.

Affections du rein et des voies urinaires :

Rare : insuffisance rénale.

Affections vasculaires :

Très rare : hypertension aggravée.

(Cf Mises en garde/Précautions d'emploi.)

Manifestations cutanées :

Des réactions cutanées graves, parfois fatales, incluant des cas d'érythème polymorphe, et de très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de nécrolyse épidermique toxique, ont été rapportées.

Les fréquences de survenue, parmi le nombre limité de patients dans les essais cliniques, sont :

fréquent chez les patients recevant de la radiothérapie (105 cas pour 10 000 patients),
rare chez les patients recevant de la chimiothérapie (7 cas pour 10 000 patients).

Les fréquences de survenue des réactions cutanées graves avec Ethyol, après mise sur le marché, sont :

rare chez les patients recevant de la radiothérapie,
très rare chez les patients recevant de la chimiothérapie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Réactions allergiques sévères :: Des réactions allergiques sévères ont été rapportées lors de l'utilisation d'Ethyol. Dans la majorité des cas, les patients présentaient des symptômes non spécifiques tels que frissons, engourdissements, douleur thoracique et éruptions cutanées. De rares cas de réactions de type anaphylactique dont les manifestations pouvaient comprendre une dyspnée, une hypotension, une urticaire, et rarement un arrêt cardiaque ont été rapportés.

SURDOSAGE

Lors des études de phase I, la dose unique maximale d'Ethyol administrée était de 1300 mg/m². Il n'existe aucune information sur des doses plus élevées chez l'adulte.
Dans le cadre d'études cliniques, des enfants ont reçu des doses allant jusqu'à 2,7 g/m² sans effet indésirable. Des doses multiples (jusqu'à trois fois la dose unique recommandée de 740-910 mg/m²) ont été administrées sans risque sur une période de 24 heures au cours d'études. Après une administration réitérée d'Ethyol 2 et 4 heures après la dose initiale, il n'y a pas eu de preuve d'effets indésirables augmentés ou cumulatifs, particulièrement nausées et vomissements ou hypotension. Le symptôme du surdosage le plus probable devrait être l'hypotension qui peut être contrôlée par une perfusion de sérum physiologique ou tout autre traitement symptomatique. La DL 50 chez les souris se situe entre 554 mg/kg et 1140 mg/kg.

PHARMACODYNAMIE

Médicaments détoxifiants dans un traitement cytotoxique : médicament détoxifiant pour traitement antinéoplasique (code ATC : V03AF05).

Ethyol : amifostine ; éthanethiol 2-[(3-aminopropyl) amino]-dihydrogène phosphate (ester), est un thiophosphate organique qui, dans les modèles animaux, protège sélectivement les tissus sains mais non les tumeurs contre la cytotoxicité des radiations ionisantes, des agents de chimiothérapie ayant pour cible l'ADN (agents alkylants classiques tels que le cyclophosphamide et non classiques tels que la mitomycine C) et les analogues au platine.

Ethyol est une prodrogue qui est déphosphorylée en son métabolite actif, le WR-1065 (thiol libre), par la phosphatase alcaline et qui quitte rapidement la circulation sanguine.

La diminution des taux du calcium sérique constitue un effet pharmacologique connu d'Ethyol. Le mécanisme possible de cette hypocalcémie pourrait être l'induction d'une hypoparathyroïdie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

PHARMACOCINÉTIQUE

Les études de pharmacocinétique clinique ont montré que l'amifostine est rapidement éliminée du plasma avec moins de 10 % restant dans le plasma 6 minutes après l'administration du médicament. L'amifostine est rapidement métabolisée en son métabolite actif, le WR-1065 (thiol libre). Le WR-33278 (disulfide) est le métabolite inactif suivant. On ne sait pas si l'amifostine franchit la barrière placentaire.

Après une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m², la demi-vie alpha est < 1 minute, la demi-vie d'élimination de l'amifostine est < 10 minutes.

Au cours d'une perfusion en 15 minutes d'une dose de 910 mg/m² d'amifostine, la concentration maximale dans le plasma est d'environ 200 µmol/l, le Vdss est de 7 litres et la clairance est de 2 l/min. La concentration maximale dans le plasma du métabolite actif WR-1065 durant une perfusion de 15 minutes est d'environ 35 µmol/l. La mesure du WR-1065 dans les cellules de la moelle osseuse 5 à 8 minutes après la perfusion chez 3 malades était de 82, 121 et 227 µmol/kg.

Le principal mécanisme de clairance d'Ethyol s'effectue par métabolisme plutôt que par élimination rénale et gastro-intestinale. Après une perfusion intraveineuse de 740 mg/m² d'Ethyol de 15 minutes, l'excrétion rénale de la molécule mère et de ses deux métabolites connus était faible dans l'heure qui suivait l'administration du produit, de l'ordre de 1,05 %, 1,38 % et 4,2 % de la dose administrée, respectivement pour la molécule mère, le dérivé thiol, et le disulfide.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Du fait de l'utilisation simultanée d'Ethyol avec des agents ayant eux-mêmes un potentiel carcinogène, il n'a pas été effectué d'études particulières de la carcinogénicité. Le test d'Ames (Salmonella typhimurium) n'a révélé aucune activité mutagène.

Dans une étude de toxicité, après administration pendant 90 jours en intraveineux chez le rat, une dégénérescence bilatérale de l'épithélium germinal des testicules et une hypospermie bilatérale dans les épididymes ont été observées pour des doses approximativement 10 fois (50 mg/kg/jour) plus élevées que la dose clinique maximale utilisée en radioprotection (5 mg/kg/jour) chez l'homme. Ces effets n'étaient pas réversibles après 4 semaines.

INCOMPATIBILITÉS

Il est recommandé qu'aucun autre médicament ne soit mélangé ou administré avec la solution d'Ethyol reconstituée.

La ligne de perfusion doit être rincée avec du sérum physiologique avant l'administration d'autres médicaments.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

La stabilité physicochimique de la solution a été démontrée pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C et 6 heures à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé extemporanément.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.

AMM	3400955845089 (1995 rév 21.11.2006) 500 mg.

Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.

Titulaire de l'AMM : Pinnacle Biologics BV.

Exploité par :

Laboratoires GENOPHARM
Parc de l'Esplanade. 2, rue Niels-Bohr
77400 Saint-Thibault-des-Vignes
Tél : 01 64 12 21 12. Fax : 01 64 12 37 14 E-mail : genopharm@aol.com

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