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IOPIDINE® 0,5 %

apraclonidine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Collyre en solution à 0,5 % (transparente à jaune pâle) : Flacon compte-gouttes de 5 ml.

COMPOSITION

	p flacon
Apraclonidine (DCI)	25 mg
(sous forme de chlorhydrate : 28,75 mg/flacon)

Excipients : acétate de sodium trihydraté, chlorure de sodium, acide chlorhydrique et/ou hydroxyde de sodium, eau purifiée. Conservateur : chlorure de benzalkonium (0,01 % m/v).

INDICATIONS

Iopidine 0,5 % est indiqué dans le traitement additionnel à court terme du glaucome chronique chez les patients recevant un traitement médical à la dose maximale tolérée et nécessitant une réduction supplémentaire de la pression intraoculaire (PIO) afin de retarder le traitement au laser ou le traitement chirurgical.
L'efficacité de Iopidine 0,5 % à réduire la pression intraoculaire diminue avec le temps chez la majorité des patients. Même si certains patients ont pu être traités avec succès par Iopidine 0,5 % sur de plus longues périodes, l'effet bénéfique n'excède pas un mois chez la plupart des patients.
L'adjonction de Iopidine 0,5 % chez des patients utilisant déjà deux médicaments réduisant la formation d'humeur aqueuse (bêtabloquant et inhibiteur de l'anhydrase carbonique) comme un traitement médical maximal toléré ne se traduit pas nécessairement par un effet bénéfique supplémentaire. En effet, Iopidine 0,5 % agit en réduisant la formation d'humeur aqueuse et l'addition d'un troisième médicament agissant par ce mécanisme ne conduit pas nécessairement à un abaissement significatif de la pression intraoculaire.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Adulte (y compris sujet âgé) :: Instiller 1 goutte de Iopidine 0,5 % dans l'oeil (les yeux) malade (s) 3 fois par jour.; Iopidine 0,5 % devant être utilisé en association avec d'autres médicaments antiglaucomateux, il est nécessaire de respecter un intervalle d'environ cinq minutes entre l'instillation de chaque médicament, afin de ne pas éliminer la dose précédente.; Si la goutte de Iopidine 0,5 % n'est pas retenue par l'oeil, quelle qu'en soit la raison, le patient doit instiller une seconde goutte.; La durée maximale de traitement recommandée est d'un mois, en raison de la perte d'efficacité du produit au cours du temps (tachyphylaxie). Cependant, certains patients pourraient bénéficier du traitement par Iopidine 0,5 % sur de plus longues périodes.; Après instillation, l'occlusion nasolacrymale ou la fermeture douce des paupières est recommandée. Ceci peut réduire l'absorption systémique des médicaments administrés par voie oculaire et diminuer les effets systémiques.; L'administration chez le sujet âgé ne nécessite aucune précaution particulière.

Enfant :: Aucune étude clinique de tolérance et d'efficacité n'ayant été réalisée chez l'enfant, Iopidine 0,5 % n'est pas recommandé chez l'enfant de moins de 12 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Enfant.
Antécédents de pathologie cardiovasculaire sévère ou instable et non contrôlée, incluant l'hypertension artérielle sévère non contrôlée.
Hypersensibilité à l'un des composants de la formule ou à la clonidine administrée par voie générale.
IMAO, sympathomimétiques systémiques ou antidépresseurs tricycliques.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Ce produit doit uniquement être administré par voie oculaire. Il ne doit pas être administré par voie injectable ou orale.
Bien que l'administration topique de Iopidine 0,5 % ait peu d'effet sur la fréquence cardiaque ou la pression artérielle dans les études cliniques réalisées chez les patients glaucomateux, dont certains présentaient une pathologie cardiovasculaire, la possibilité de survenue d'un malaise vagal doit être considérée et des précautions doivent être prises chez les patients présentant de tels antécédents. Iopidine 0,5 % doit être administré avec prudence chez les patients ayant des antécédents d'angor, une insuffisance coronarienne sévère, des antécédents récents d'infarctus du myocarde, une insuffisance cardiaque manifeste, une hypertension, une maladie cardiovasculaire incluant l'apoplexie, une maladie cérébrovasculaire, un syndrome parkinsonien, une insuffisance rénale chronique, une maladie de Raynaud ou une thromboangéite oblitérante.
Une attention et une surveillance particulières s'imposent chez les sujets déprimés, l'apraclonidine ayant été rarement associée dans ce cas.
Dans le cas d'un glaucome évolué, si une baisse d'acuité visuelle apparaît immédiatement après administration de Iopidine 0,5 %, le traitement doit être interrompu.

Précautions d'emploi :

Comme pour tous les patients glaucomateux sous traitement maximal toléré, les patients traités par Iopidine 0,5 % pour retarder l'intervention chirurgicale doivent faire l'objet d'examens de suivi fréquents et le traitement doit être interrompu si la pression intraoculaire augmente significativement. La perte d'efficacité dans le temps observée chez la plupart des patients apparaît comme un phénomène individuel dont le délai de survenue est variable et justifie une surveillance étroite. De plus, chez ces patients, le champ visuel doit être évalué périodiquement.
Il n'existe pas de données sur l'apraclonidine en administration locale chez les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique. L'absorption systémique d'apraclonidine faisant suite à une administration locale est faible et conduit à des taux sanguins inférieurs à 1 ng/ml. Cependant, il est conseillé de surveiller les patients ayant une insuffisance rénale ou hépatique. Chez les patients ayant une insuffisance hépatique, les paramètres cardiovasculaires doivent également être étroitement surveillés étant donné que la clonidine utilisée par voie systémique est partiellement métabolisée dans le foie.
L'utilisation de Iopidine 0,5 % peut entraîner une réaction d'intolérance oculaire, caractérisée, soit entièrement, soit en partie, par une hyperémie oculaire, un prurit oculaire, une gêne oculaire, un larmoiement augmenté, une sensation anormale dans l'oeil, un oedème des paupières et un oedème de la conjonctive (cf Effets indésirables). En cas de survenue de tels symptômes, le traitement par Iopidine 0,5 % doit être arrêté.
De plus, les données précliniques laissent penser que certains patients pourraient développer une sensibilisation de contact lors de l'utilisation répétée du médicament. Les signes d'intolérance oculaire sont plus fréquents chez les patients traités depuis plus d'un mois.
L'arrêt du traitement dans le cas d'une augmentation de la pression intraoculaire devra coïncider avec la mise en place d'un traitement alternatif ou d'une intervention chirurgicale destinée à réduire la pression.
L'apraclonidine étant un hypotenseur puissant agissant sur la pression intraoculaire, les patients chez qui survient une diminution excessive de la pression intraoculaire doivent être étroitement surveillés.
Iopidine 0,5 % collyre contient un conservateur, le chlorure de benzalkonium, qui peut entraîner des irritations et est connu pour teinter les lentilles de contact souples. Par conséquent, les patients doivent enlever leurs lentilles de contact avant instillation de Iopidine et attendre 15 minutes après l'instillation de Iopidine 0,5 % collyre avant de poser des lentilles de contact.

INTERACTIONS

Étant donné les taux sanguins d'apraclonidine suite à une administration par voie oculaire, il existe un faible risque d'interactions cliniquement significatives. Il n'a été signalé aucun cas d'interaction médicamenteuse chez les patients recevant de façon concomitante des médicaments destinés à traiter un glaucome, d'autres pathologies oculaires ou toute autre pathologie générale rencontrée au cours des études cliniques.
Bien qu'aucune interaction médicamenteuse spécifique avec les médicaments antiglaucomateux topiques ou avec des médicaments par voie systémique n'ait été identifiée au cours des études cliniques de Iopidine 0,5 %, la possibilité d'un effet potentialisateur ou additif avec les dépresseurs du système nerveux central (alcool, barbituriques, opiacés, sédatifs, anesthésiques) doit être prise en compte.
En théorie, l'utilisation de Iopidine 0,5 % en association avec des sympathomimétiques locaux peut provoquer une augmentation de la pression artérielle systémique, la pression artérielle doit donc être vérifiée en début de traitement chez les patients recevant ce type d'association thérapeutique.
La prudence est recommandée chez les patients prenant des antidépresseurs tricycliques qui peuvent agir sur le métabolisme et le recaptage des amines circulantes.
Un effet hypotensif additif a été rapporté lorsque la clonidine systémique a été associée à un traitement neuroleptique. L'administration systémique de la clonidine pourrait inhiber la production de catécholamines en réponse à une hypoglycémie induite par l'insuline et pourrait masquer les signes et les symptômes de l'hypoglycémie.
Comme l'apraclonidine peut abaisser la fréquence cardiaque et la pression artérielle, la prudence est recommandée lors de l'utilisation de médicaments tels que les bêtabloquants (ophtalmiques et systémiques), les antihypertenseurs et les glucosides cardiotoniques. La fréquence cardiaque et la pression artérielle des patients recevant des médicaments cardiovasculaires et Iopidine 0,5 % doivent être fréquemment surveillées. La prudence s'impose chez les patients recevant simultanément de la clonidine et d'autres agents pharmacologiques similaires.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe pas d'étude concernant l'utilisation de Iopidine 0,5 % chez la femme enceinte. Iopidine 0,5 % ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel apporté à la mère justifie le risque potentiel encouru par le foetus.

Des études réalisées chez l'animal ont montré l'absence d'effet tératogène chez le rat et le lapin. Une embryotoxicité a été observée lorsque les lapines gravides ont été exposées, par voie orale, à des doses d'apraclonidine (doses > 1,25 mg/kg/jour) qui étaient toxiques pour la mère et administrées pendant toute la période d'organogenèse à des taux (mg/kg/jour) 60 fois supérieurs aux posologies de Iopidine 0,5 % recommandées pour une personne de 50 kg.

Allaitement :

Il n'a pas encore été établi si l'apraclonidine en topique est excrétée dans le lait maternel. De nombreux médicaments étant excrétés dans le lait maternel, la prudence s'impose lorsque Iopidine 0,5 % est administré chez la femme qui allaite.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les médicaments type « clonidine » pouvant provoquer une somnolence, il est recommandé aux patients atteints de somnolence de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser de machine. L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines est appelée sur les risques de somnolence liés à l'emploi de ce médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'utilisation de Iopidine 0,5 % peut entraîner une réaction d'intolérance oculaire (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Le délai moyen d'apparition de ces réactions était de 44 jours (1 à 127 jours).
Au cours des études cliniques, le taux global d'abandons de traitement imputables à Iopidine 0,5 % était de 15 %. Les événements les plus courants conduisant à l'interruption du traitement étaient les suivants (par ordre décroissant de fréquence) : hyperémie oculaire, prurit oculaire, larmoiement augmenté, gêne oculaire, oedème des paupières, sécheresse de la bouche et sensation anormale dans l'oeil.
Au cours des études cliniques avec Iopidine 0,5 %, les effets indésirables suivants (incidence : peu fréquents >= 0,1 % et < 1 % ; fréquents >= 1 % et < 10 % ; très fréquents >= 10 %) ont été rapportés et considérés comme d'imputabilité plausible, vraisemblable ou certaine au traitement :
Infections :

Peu fréquent : pharyngite, rhinite.

Troubles psychiatriques :

Peu fréquent : nervosité, dépression, insomnie.

Troubles du système nerveux :

Fréquent : céphalée, dysgueusie.
Peu fréquent : anomalie de la coordination, somnolence, vertige, paresthésie.

Troubles oculaires :

Très fréquent : hyperémie oculaire, prurit oculaire.
Fréquent : gêne oculaire, augmentation du larmoiement, oedème de la paupière, vision floue, sensation anormale dans l'oeil, kératoconjonctivite sèche, conjonctivite, écoulement oculaire, vasoconstriction conjonctivale (blanchiment).
Peu fréquent : formation de croûtes sur le bord des paupières, follicules conjonctivaux, oedème conjonctival, oedème oculaire, trouble de la vision, douleur oculaire, anomalie de la paupière, kératite, blépharite, photophobie, érythème de la paupière, irritation oculaire, érosion cornéenne, infiltrats cornéens, kératopathie, desquamation au niveau de la paupière, rétraction de la paupière.

Troubles cardiaques :

Peu fréquent : douleur thoracique, oedème périphérique, arythmie.
La possibilité de bradycardie due à l'effet agoniste alpha-2-adrénergique de l'apraclonidine doit être prise en compte. Bien qu'aucun cas de bradycardie due au collyre Iopidine 0,5 % n'ait été rapporté au cours des études cliniques, des cas occasionnels ont été rapportés en pharmacovigilance.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Fréquent : sécheresse nasale.
Peu fréquent : dyspnée, asthme, parosmie.

Troubles gastro-intestinaux :

Très fréquent : sécheresse de la bouche.
Peu fréquent : constipation, nausée.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :

Peu fréquent : dermatite de contact, dermatite, oedème de la face.

Troubles musculosquelettiques et du tissu conjonctif :

Peu fréquent : myalgie.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration :

Fréquent : asthénie.
Peu fréquent : malaise.

Investigations :

Peu fréquent : coloration cornéenne.

SURDOSAGE

Iopidine 0,5 % peut être éliminé de l'oeil par lavage à l'eau ou au sérum physiologique stérile.
Un garçon de 23 mois a ingéré une quantité inconnue de Iopidine 0,5 %. L'enfant a été admis à l'hôpital pour hypothermie, bradycardie et somnolence. L'analyse de sang a révélé un taux sérique d'apraclonidine de 2,9 ng/ml. L'enfant a été réchauffé et traité par de l'atropine et de la dopamine conduisant à la suppression de l'hypothermie et de la bradycardie en 4 heures. L'enfant est resté somnolent pendant 24 heures et est sorti de l'hôpital 48 heures après son admission, sans séquelle rapportée.
Les manifestations suivantes ont été rapportées après ingestion intentionnelle ou accidentelle de clonidine par voie orale : hypotension, hypertension transitoire, asthénie, vomissement, irritabilité, réflexes diminués ou abolis, léthargie, somnolence, sédation ou coma, pâleur, hypothermie, bradycardie, troubles de la conduction, arythmie, sécheresse de la bouche, myosis, apnée, dépression respiratoire, hypoventilation et convulsion.
Le traitement d'un surdosage par voie orale comprend un traitement adapté et symptomatique ; la fonction ventilatoire doit être maintenue. L'hémodialyse a un intérêt limité car elle ne permet d'éliminer au maximum que 5 % du produit circulant.

PHARMACODYNAMIE

Code ATC : S01EA03.

L'apraclonidine est un agoniste alpha-2-adrénergique relativement sélectif, sans activité stabilisante de membrane significative (anesthésique local).

Après instillation dans l'oeil, l'apraclonidine entraîne une réduction de la pression intraoculaire.

L'apraclonidine en solution ophtalmique a peu d'effet sur les paramètres cardiovasculaires.

Les études de fluorophotométrie chez l'homme suggèrent que le mécanisme d'action de l'effet hypotensif oculaire de l'apraclonidine est lié à une réduction de la formation de l'humeur aqueuse.

Le délai d'action de Iopidine 0,5 % est d'environ une heure et la réduction de la pression intra-oculaire atteint son maximum habituellement 3 à 5 heures après l'application d'une dose unique.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration oculaire locale chez le lapin blanc néo-zélandais, l'apraclonidine atteint sa concentration maximale deux heures plus tard, dans l'humeur aqueuse, l'iris, le corps ciliaire et le cristallin. C'est la cornée qui présente la concentration la plus forte et la plus rapidement atteinte (20 minutes). La distribution tissulaire de l'apraclonidine, de la concentration la plus élevée à la concentration la plus faible, exprimée en µg équivalents par g de tissu, est comme suit : cornée, iris-corps ciliaire, humeur aqueuse, cristallin et humeur vitrée. La demi-vie d'élimination de l'apraclonidine dans l'humeur aqueuse est estimée à environ 2 heures.

La concentration plasmatique d'apraclonidine après administration oculaire locale et bilatérale, 3 fois par jour, de Iopidine 0,5 % chez le volontaire sain est inférieure à 1 ng/ml. L'état d'équilibre est atteint après administration pendant 5 jours. La demi-vie du produit est estimée à 8 heures.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L'administration d'apraclonidine par voie intraveineuse et par voie locale oculaire chez le chat et chez le singe entraîne une réduction du flux sanguin dans le segment antérieur, alors que le flux vers le segment postérieur (rétine, choroïde et papille optique) n'est pas touché. Chez le primate, le traitement chronique par le chlorhydrate d'apraclonidine à 1,5 % par voie oculaire, 3 fois par jour pendant 1 an, n'a pas conduit à des effets morphologiques témoignant d'une vasoconstriction des segments antérieur ou postérieur de l'oeil.

Bien qu'aucune étude du flux sanguin oculaire n'ait été effectuée chez l'homme, les études réalisées chez l'animal montrent que ce produit peut être utilisé sans danger dans le traitement du glaucome chronique.

Toxicité aiguë :: La DL50 per os est comprise entre 5 mg/kg (souris) et 64 mg/kg (rat) ; aucun décès n'est survenu chez le primate à la dose de 55 mg/kg.

Toxicité en administration réitérée :

Par voie orale :
Des rats et des souris ont reçu par voie orale des doses journalières s'élevant respectivement jusqu'à 1,2 mg/kg et 2 mg/kg sur une période de 13 semaines. La dose mortelle a été de 1,2 mg/kg/jour à 1,6 mg/kg/jour. Des troubles du transit, une distension abdominale, des opacifications cornéennes ont été observées.
Par voie locale :
Chez le lapin, l'administration oculaire de solutions de chlorhydrate d'apraclonidine (2 gouttes instillées toutes les 30 minutes dans l'oeil pendant 6 heures) a conduit à une irritation cornéenne et conjonctivale dose-dépendante à partir de 0,5 %.
Des lapins ont toléré une solution à 1,5 % (2 gouttes 3 fois par jour) sur une période d'un mois, sans manifestation de signes de toxicité systémique. Ont toutefois été observées une irritation conjonctivale et une opacification cornéenne sporadique minime.
Aucune manifestation ophtalmique ou systémique imputable au traitement n'a été observée chez le singe ayant reçu 3 fois par jour pendant 1 an par voie oculaire des solutions de chlorhydrate d'apraclonidine à 0,5 %, 1 % et 1,5 %.

Tolérance locale :: Les tests du pouvoir sensibilisant réalisés chez le cobaye ont prouvé que le chlorhydrate d'apraclonidine était modérément sensibilisant.

Pouvoir mutagène et carcinogène :: Tous les tests de mutagénicité utilisant différents standards ont donné des résultats négatifs. Des atteintes oculaires (kératites) et rénales ont toutefois été signalées dans ces études de cancérogenèse.

Toxicité pour la reproduction :: Des études réalisées chez le rat et le lapin n'ont révélé aucun effet tératogène ; toutefois, une faible toxicité foetale a été observée à 60 fois la dose thérapeutique.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C. Ne pas mettre au réfrigérateur, ne pas congeler.

Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur.

Après la première ouverture :: Le médicament peut être conservé 1 mois.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933838980 (1995 rév 12.12.2005).


Prix :	14.74 euros (flacon 5 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Laboratoires ALCON
4, rue Henri-Sainte-Claire-Deville
92563 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 47 10 47 10. Fax : 01 47 10 47 12
Info médic et pharmacovigilance : Fax : 01 47 10 27 70

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