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MONO-TILDIEM® LP

diltiazem

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule à libération prolongée à 200 mg (rose et gris) : Étuis de 28 et de 84, sous plaquettes thermoformées.
Gélule à libération prolongée à 300 mg (rose et blanc) : Étuis de 28 et de 84, sous plaquettes thermoformées.Modèles hospitaliers : Boîte de 50.

COMPOSITION

	p gélule
Diltiazem (DCI) chlorhydrate	200 mg
ou	300 mg

Excipients (communs) : cellulose microcristalline, carmellose sodique, copolymères d'esters acryliques et méthacryliques, éthylcellulose, monoglycérides diacétylés, stéarate de magnésium. Enveloppe de la gélule LP 200 mg : gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge, oxyde de fer noir. Calibrage : n° 1. Enveloppe de la gélule LP 300 mg : gélatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge. Calibrage : n° 0.

INDICATIONS

Traitement préventif des crises d'angor stable.
Hypertension artérielle.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement sera initié par une gélule de Mono-Tildiem LP 200 mg en une seule prise par jour, en particulier chez le patient âgé, l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique.
La posologie peut être augmentée à une gélule de Mono-Tildiem LP 300 mg par jour en fonction de la réponse thérapeutique et de la tolérance.

Enfant :: La tolérance et l'efficacité n'ayant pas été établies, l'utilisation du diltiazem est déconseillée chez l'enfant.

L'heure de la prise au cours de la journée est indifférente, mais elle doit rester relativement constante chez un même patient.
La gélule doit être avalée sans être ouverte, ni croquée.
Coût du traitement journalier : LP 200 mg : 0,64 euro(s) (bte de 84) à 0,74 euro(s) (bte de 28) ; LP 300 mg : 0,65 euro(s) (bte de 84) à 0,74 euro(s) (bte de 28).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au diltiazem ou à l'un des excipients.
Dysfonction sinusale.
Blocs auriculoventriculaires de degrés II et III non appareillés.
Insuffisance ventriculaire gauche avec stase pulmonaire.
Bradycardie sévère (<= 40 battements par minute).
Dantrolène en perfusion, pimozide, cisapride, dihydroergotamine, ergotamine, nifédipine, sertindole.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Le chlorhydrate de diltiazem est généralement déconseillé dans les cas suivants :
- En association avec l'esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche), les bêtabloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol), les autres bêtabloquants, le triazolam, l'ivabradine.
- Chez la femme enceinte ou susceptible de l'être nausées, (cf Grossesse et Allaitement).
Une surveillance doit être exercée chez les patients présentant une altération de la fonction ventriculaire gauche, une bradycardie (risque de majoration) ou un BAV de 1^er degré à l'électrocardiogramme (risque de majoration et, exceptionnellement, de bloc complet). En revanche, pas de précaution particulière en cas de bloc de branche isolé.
Chez les sujets âgés, les insuffisants rénaux et les insuffisants hépatiques, les concentrations plasmatiques de diltiazem peuvent être augmentées. Il est recommandé d'être particulièrement attentif aux contre-indications et précautions d'emploi, et d'exercer une surveillance attentive, en particulier de la fréquence cardiaque et de l'électrocardiogramme, en début de traitement.
En cas d'anesthésie générale, informer l'anesthésiste de la prise du médicament.
Le diltiazem peut être utilisé sans danger chez les patients souffrant de troubles respiratoires chroniques.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Médicaments antiarythmiques :

De nombreux antiarythmiques sont dépresseurs de l'automatisme, de la conduction et de la contractilité cardiaques. L'association d'antiarythmiques de classes différentes peut apporter un effet thérapeutique bénéfique, mais s'avère le plus souvent très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. L'association d'antiarythmiques donnant des torsades de pointes (amiodarone, disopyramide, quinidiniques, sotalol...) est contre-indiquée. L'association d'antiarythmiques de même classe est déconseillée, sauf cas exceptionnel, en raison du risque accru d'effets indésirables cardiaques. L'association à des médicaments ayant des propriétés inotropes négatives, bradycardisantes et/ou ralentissant la conduction auriculoventriculaire est délicate et nécessite une surveillance clinique et un contrôle de l'ECG (amiodarone, bépridil, cibenzoline, diltiazem, disopyramide, dofétilide, flécaïnide, hydroquinidine, ibutilide, lidocaïne, mexilétine, propafénone, quinidine, sotalol, vérapamil).

Médicaments bradycardisants :

De nombreux médicaments peuvent entraîner une bradycardie. C'est le cas notamment des antiarythmiques de classe Ia, des bêtabloquants, de certains antiarythmiques de classe III, de certains antagonistes du calcium, des digitaliques, de la pilocarpine, des anticholinestérasiques, etc.

Contre-indiquées :

Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Dantrolène administré par perfusion : chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association d'un antagoniste du calcium et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
Dihydroergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).
Ergotamine : ergotisme avec possibilité de nécrose des extrémités (inhibition du métabolisme hépatique de l'alcaloïde de l'ergot de seigle).
Nifédipine : augmentation importantes des concentrations de nifédipine par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec risque d'hypotension sévère.
Pimozide : risque majoré de torsades de pointes (inhibition du métabolisme hépatique du pimozide).
Sertindole : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Déconseillées :

Bêtabloquants (sauf esmolol) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé ou en début de traitement.
Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire.
Esmolol, en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque.
Ivabradine : augmentation des concentrations plasmatiques de l'ivabradine et de ses effets indésirables, notamment cardiaques (inhibition de son métabolisme hépatique par le diltiazem), qui s'ajoutent aux effets bradycardisants de ces molécules.
Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Alfentanil : augmentation de l'effet dépresseur respiratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de l'analgésique en cas de traitement par le diltiazem.
Amiodarone : risque de bradycardie ou de bloc auriculoventriculaire, notamment chez les sujets âgés. Surveillance clinique et ECG.
Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques : diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Atorvastatine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémiant. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
Buspirone : augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique par le diltiazem, avec augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
Baclofène : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Esmolol, en cas de fonction ventriculaire gauche normale : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque. Surveillance clinique et ECG.
Immunosuppresseurs (ciclosporine, évérolimus, sirolimus, tacrolimus) : augmentation des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur par diminution de son métabolisme. Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après son arrêt.
Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le diltiazem.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf pimozide, cisapride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, fluphénazine, lévomépromazine,), benzamides (amisulpride, sulpiride sultopride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), pipampérone, pipotiazine, zuclopenthixol ; autres : bépridil, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

A prendre en compte :

Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
Amifostine : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Antidépresseurs imipraminiques : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Antihypertenseurs alphabloquants : majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Autres bradycardisants : risque de bradycardie excessive (addition des effets).
Clonidine, guanfacine : troubles de l'automatisme (troubles de la conduction auriculoventriculaire par addition des effets négatifs sur la conduction).
Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Neuroleptiques : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Pilocarpine : risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants).
Dérivés nitrés et apparentés : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant sur un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du chlorhydrate de diltiazem lorsqu'il est administré pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation du chlorhydrate de diltiazem est déconseillée pendant la grossesse et également chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement :

Le diltiazem est retrouvé à des concentrations très faibles dans le lait maternel. Toutefois, l'allaitement lors d'un traitement par le diltiazem est à éviter.

EFFETS INDÉSIRABLES

Affections cardiaques :

Hypotension orthostatique.
Rares cas de bradycardies sinusales symptomatiques, blocs sino-auriculaires, blocs auriculoventriculaires, palpitations.
Insuffisance cardiaque congestive.

Affections vasculaires :

Les manifestations correspondant à une vasodilatation (céphalées, bouffées vasomotrices et en particulier oedème des membres inférieurs) sont dose-dépendantes, liées à l'activité pharmacologique du principe actif. Elles surviennent plus volontiers chez le sujet âgé.
Rares cas de vascularite.

Affections gastro-intestinales :

Troubles digestifs tels que dyspepsies, épigastralgies, sécheresse buccale, nausées, vomissements, constipation ou diarrhée.
Hyperplasie gingivale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Ont été surtout rapportés des érythèmes pouvant éventuellement être fébriles et/ou desquamatifs, des urticaires ainsi que des réactions de photosensibilité.
Des cas d'angio-oedème ont été rapportés.
Ont été également rapportés des érythèmes polymorphes et/ou des dermatites exfoliatives, de rares cas de syndromes de Stevens-Johnson, de très rares cas de nécrose épidermique toxique (syndrome de Lyell) ainsi que des pustuloses exanthématiques aiguës généralisées.

Affections hépatobiliaires :

De rares cas d'augmentations isolées, modérées et en règle générale transitoires, des enzymes hépatiques (transaminases et/ou phosphatases alcalines) ont été observés à la période initiale du traitement.
De rares cas d'hépatites cliniques ont été rapportés, réversibles à l'arrêt du traitement.

Affections du système nerveux :

Malaises, vertiges, asthénie, nervosité, insomnies.
D'exceptionnels cas de symptômes extrapyramidaux, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés.

Affections du système de reproduction :

D'exceptionnels cas de gynécomasties, généralement réversibles à l'arrêt du traitement, ont été rapportés.

SURDOSAGE

Le tableau clinique de l'intoxication aiguë massive peut comporter une hypotension marquée pouvant aller jusqu'au collapsus, une bradycardie sinusale avec ou sans dissociation isorythmique, et des troubles de la conduction auriculoventriculaire. Le traitement, à entreprendre en milieu hospitalier, comprendra : lavage gastrique, diurèse osmotique.
Les troubles de la conduction peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique temporaire. Les antidotes proposés sont : l'atropine, l'adrénaline, les substances vasopressives, les agents inotropes et chronotropes positifs, le glucagon et le gluconate de calcium en perfusion.

PHARMACODYNAMIE

Antagoniste calcique sélectif à effets cardiaques directs, dérivé de benzothiazépine (C08DB01 : système cardiovasculaire).

Le diltiazem freine l'entrée du calcium transmembranaire au niveau de la fibre musculaire myocardique et de la fibre musculaire lisse des vaisseaux et diminue ainsi la quantité de calcium intracellulaire atteignant les protéines contractiles.

Chez l'animal :

Propriétés antiangineuses :
Le diltiazem augmente le débit coronaire sans entraîner de phénomène de vol coronarien. Il agit sur les petites artères coronaires, sur les gros troncs et sur les artères collatérales. Cet effet vasodilatateur, qui s'exerce de façon modérée sur les territoires artériels systémiques périphériques, s'observe à des doses qui ne sont pas inotropes négatives.
Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'angine de poitrine, d'environ 10 et 20 % de celle du chlorhydrate de diltiazem.
Propriétés antihypertensives :
En réduisant l'entrée du calcium dans les cellules des muscles lisses vasculaires, le diltiazem diminue le tonus artériel et entraîne une vasodilatation, responsable d'une diminution des résistances périphériques.
Dans différents modèles animaux d'hypertension, en particulier chez le rat génétiquement hypertendu, le diltiazem réduit la pression artérielle sans tachycardie réflexe. Il ne modifie pas le débit cardiaque et maintient le débit rénal.
En outre, il inhibe préférentiellement les effets vasoconstricteurs de la noradrénaline et de l'angiotensine II. Chez le rat hypertendu, le diltiazem augmente la diurèse sans modifier le rapport sodium/potassium urinaire.
Le diltiazem diminue l'hypertrophie myocardique chez le rat spontanément hypertendu. Le diltiazem réduit le développement de la calcinose artérielle chez le rat.
Les deux principaux métabolites circulants actifs (le désacétyl diltiazem et le N-monodéméthyl diltiazem) ont une activité pharmacologique, dans l'hypertension, d'environ 50 % de celle du diltiazem.

Chez l'homme :

Propriétés antiangineuses :
Le diltiazem augmente le débit coronaire par diminution des résistances.
Par son action bradycardisante modérée bien mise en évidence sur les fréquences cardiaques supérieures ou égales à 75 battements par minute et la diminution modérée des résistances artérielles systémiques, le diltiazem réduit le travail cardiaque.
Sur le plan électrophysiologique, chez le sujet normal, le diltiazem est modérément bradycardisant, allonge discrètement la conduction intranodale et n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hissien et infrahissien.
Propriétés antihypertensives :
Au niveau vasculaire, l'action antagoniste du calcium du diltiazem s'exprime par une vasodilatation artérielle modérée, et améliore la compliance des grosses artères. Cette vasodilatation entraîne, chez l'hypertendu, une baisse de la pression artérielle liée à la baisse des résistances périphériques, sans provoquer de tachycardie réflexe. Au contraire, il existe un effet bradycardisant, plus marqué sur les fréquences cardiaques élevées.
Les débits sanguins viscéraux, en particulier rénal et coronaire, sont maintenus ou augmentés.
Un effet natriurétique discret est observé après administration aiguë.
En traitement prolongé, le diltiazem ne stimule pas le système rénine-angiotensine-aldostérone et n'entraîne pas de rétention hydrosodée, ce dont témoigne l'absence de variation du poids et de modification de la composition hydroélectrolytique du plasma.
Au niveau cardiaque, le diltiazem exerce un effet vasodilatateur coronarien, et réduit, chez l'hypertendu, l'hypertrophie ventriculaire gauche. Il ne modifie pas sensiblement le débit cardiaque.
Il n'a pas été mis en évidence d'effet inotrope négatif sur un myocarde sain. Le diltiazem ralentit modérément la fréquence cardiaque et peut présenter un effet dépresseur sur le noeud sinusal pathologique. Il ralentit la conduction auriculoventriculaire, avec risque de BAV.
Le diltiazem n'a pas d'effet sur la conduction à l'étage hissien et infrahissien.
Le diltiazem n'a pas d'influence sur la glycorégulation ni sur le métabolisme lipidique, en particulier, les lipoprotéines plasmatiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

La cinétique du diltiazem est linéaire et non saturable.
Chez le volontaire sain, en administration orale chronique, le diltiazem est bien absorbé (90 %).
La formulation LP permet une absorption prolongée du principe actif qui se traduit par des concentrations plasmatiques stables entre 2 et 14 heures, zone dans laquelle se situent les temps d'apparition du pic de concentration maximale.
La biodisponibilité de la gélule Mono-Tildiem LP est de 35 % ± 5 en raison de l'effet de premier passage hépatique.
Le diltiazem est lié aux protéines plasmatiques dans la proportion de 80 à 85 %. Il est fortement métabolisé par le foie.
On ne retrouve que 0,7 à 5 % de diltiazem inchangé dans les urines.
Le principal métabolite circulant, le N-monodéméthyl diltiazem, représente environ 35 % de la quantité circulante de diltiazem.
Mono-Tildiem LP 200 mg : les concentrations observées, après administration de Mono-Tildiem LP 200 mg chez le sujet âgé, sont plus élevées que celles obtenues chez le sujet jeune. Toutefois, elles restent inférieures à celles observées chez le sujet jeune après administration de Mono-Tildiem LP 300 mg.
Les concentrations plasmatiques observées chez l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.
Mono-Tildiem LP 300 mg : les concentrations plasmatiques observées chez le sujet âgé, l'insuffisant rénal et l'insuffisant hépatique sont en moyenne plus élevées que chez le sujet jeune.
La prise alimentaire ne modifie pas significativement la cinétique de Mono-Tildiem LP ; cependant, on observe une tendance vers une absorption plus importante aux premières heures après l'administration lorsque celle-ci a lieu avec le repas.
Le diltiazem et ses métabolites sont très peu dialysables.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Conserver à une température inférieure à 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933572280 (1992, RCP rév 19.03.2010) 28 gél à 200 mg.
	3400955786085 (1993, RCP rév 19.03.2010) 50 gél à 200 mg.
	3400937229814 (2005, RCP rév 19.03.2010) 84 gél à 200 mg.
	3400933572112 (1992, RCP rév 19.03.2010) 28 gél à 300 mg.
	3400955785484 (1993, RCP rév 19.03.2010) 50 gél à 300 mg.
	3400937229982 (2005, RCP rév 19.03.2010) 84 gél à 300 mg.


Prix :	20.58 euros (28 gélules à 200 mg).
	53.94 euros (84 gélules à 200 mg).
	20.75 euros (28 gélules à 300 mg).
	54.34 euros (84 gélules à 300 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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