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BOTOX®50, 100, 200 unités Allergan

toxine botulinique type A

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution injectable à 50, 100 et 200 unités Allergan :  Flacons de poudre, boîtes unitaires.


COMPOSITION

 p flacon
Toxine botulinique type A* 
50 unités Allergan**
ou100 unités Allergan**
ou200 unités Allergan**
Excipients (communs) : albumine humaine, chlorure de sodium. * De Clostridium botulinum.
**  1 unité correspond à la dose létale 50 (DL 50) du produit reconstitué et injecté par voie intrapéritonéale chez la souris.

INDICATIONS

Adulte et enfant de plus de 12 ans :
  • Troubles de l'oculomotricité ; strabisme, paralysies oculomotrices récentes, myopathie thyroïdienne récente.
  • Blépharospasme.
  • Spasme hémifacial.
  • Torticolis spasmodique.
  • Hyperhidrose axillaire sévère ayant résisté aux traitements locaux et entraînant un retentissement psychologique et social important.
Adulte et enfant de 2 ans et plus :
Traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs.
Chez l'enfant, les injections de toxine botulinique doivent être administrées par des médecins spécialisés et ayant une forte expérience de ce traitement chez l'enfant. Ce traitement médicamenteux doit être inclus dans une prise en charge globale multidisciplinaire (associant neurologue, pédiatre, médecin de médecine physique et de réadaptation, chirurgien orthopédiste...) et associé à une prise en charge rééducative.
NB : Botox doit être administré par des médecins spécialistes ayant déjà une bonne expérience de l'utilisation de la toxine dans ces indications et avec un plateau technique adapté.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Recommandations générales :
  • Les doses recommandées de Botox ne sont pas interchangeables avec les autres préparations de toxines botuliniques. Elles sont exprimées en unités Allergan (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • En cas d'antécédents d'atteinte neurogène de la face et chez les personnes âgées de plus de 70 ans, il est recommandé de réduire la posologie lors de la première séance d'injections (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Intervalle minimal entre 2 séances d'injections :
    La présence d'anticorps dirigés contre la toxine botulinique de type A peut réduire l'efficacité du traitement par Botox. En conséquence, par mesure de prudence, un intervalle minimal entre 2 séances d'injections doit être respecté : 4 mois pour l'indication dans l'hyperhidrose axillaire sévère ayant résisté aux traitements locaux ; 3 mois dans l'indication traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs chez l'adulte et l'enfant de 2 ans et plus ; 2 mois pour les autres indications chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans.
  • Technique d'injection :
    Voie intramusculaire stricte ou intradermique stricte suivant l'indication.
    Après désinfection de la peau, la dose de Botox diluée est injectée à l'aide d'une aiguille stérile de calibre adapté au muscle à injecter.
    Le guidage électromyographique peut augmenter la précision de l'injection : l'activité électrique enregistrée par la pointe de l'aiguille d'injection est utilisée comme guide pour le positionnement dans le muscle cible. Ce guidage est impératif dans le traitement du strabisme.
    Après reconstitution, Botox ne doit être utilisé que pour une seule séance d'injections pour un seul patient.
Blépharospasme chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans :
Préparation du produit :
Préparer une solution contenant 2,5 unités pour 0,1 ml (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Posologie et mode d'administration :
Utiliser une aiguille de 27 ou 30 gauges.
Le guidage électromyographique n'est pas nécessaire.
La dose initiale recommandée pour le traitement du blépharospasme bilatéral est de 17,5 unités par oeil (0,70 ml) avec la répartition suivante :
  • 7,5 unités (0,30 ml) réparties entre trois sites (2,5 unités par site) : partie interne et externe du muscle orbiculaire de la paupière supérieure et partie externe prétarsienne du muscle orbiculaire de la paupière inférieure ;
  • 5 unités (0,20 ml) dans l'arcade sourcilière réparties en 2 sites (2,5 unités par site) ;
  • 5 unités (0,20 ml) dans la zone faciale supérieure.
La dose initiale ne doit pas dépasser 25 unités (1 ml) par orbiculaire.
En général, l'effet des injections apparaît dans les trois jours et atteint un pic une ou deux semaines après le traitement. Chaque traitement dure environ trois mois, à la suite desquels la procédure peut être répétée indéfiniment. Lors des réinjections, la dose peut être augmentée jusqu'à deux fois si le résultat du traitement initial est considéré insuffisant (effet durant moins de deux mois).
La dose totale ne doit pas dépasser 100 unités (4 ml) tous les 3 mois.
Normalement, un traitement plus fréquent que tous les 3 mois n'apporte aucun bénéfice supplémentaire.
Spasme hémifacial chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans :
  • Les doses et la technique d'injection sont identiques à celles décrites pour le traitement du blépharospasme unilatéral.
  • Un contrôle électromyographique peut être nécessaire pour identifier les petits muscles circulaires.
Torticolis spasmodique chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans :
Préparation du produit :
Préparer une solution contenant 10 unités pour 0,1 ml (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Posologie et mode d'administration :
Utiliser une aiguille de 25, 27 ou 30 gauges.
En cas de difficulté pour isoler les muscles à injecter, les injections doivent être faites avec assistance électromyographique.
Les doses initiales recommandées sont les suivantes :
  • sternocleidomastoïdien : 40 à 75 unités (0,40 à 0,75 ml), splénius : 75 unités - 50 à 150 unités (0,75 ml) et trapèze : 75 unités - 50 à 100 unités (0,75 ml) ; pour chaque muscle, la dose sera répartie en 3 sites ;
  • élévateur de l'omoplate : 50 unités (0,5 ml) réparties en 2 sites ;
  • scalène : 25 unités (0,25 ml).
Ne pas administrer plus de 50 unités (0,50 ml) par site.
Afin de minimiser le risque de dysphagie, le sternocleidomastoïdien ne doit pas être injecté de façon bilatérale ni recevoir plus de 100 unités (1 ml) par séance.
La dose totale ne doit jamais excéder 200 unités (2 ml) lors de la première séance. Des ajustements pourront être faits lors des séances suivantes en fonction de la réponse initiale, sans dépasser une dose totale de 300 unités (3 ml) par séance.
L'amélioration clinique apparaît généralement au cours des deux semaines suivant l'injection. Le bénéfice clinique apparaît généralement vers la sixième semaine après l'injection. Une nouvelle injection peut être faite lorsque l'effet clinique de l'injection précédente a diminué.
La durée de l'effet bénéfique rapportée dans les essais cliniques a montré des variations importantes (de 2 à 33 semaines), avec une durée plus souvent rencontrée de 3 mois, le tout dépendant des symptômes et des réponses individuelles des patients. Le schéma posologique doit donc être adapté aux besoins de chaque patient.
Les séances d'injection doivent être répétées en fonction de la durée de l'effet clinique. Elles seront toujours espacées d'au moins deux mois.
Strabisme chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans :
Préparer une solution contenant 2,5 unités pour 0,1 ml (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Utiliser une aiguille de 27 gauges longue de 40 mm.
Botox est destiné à être injecté dans les muscles extra-oculaires en utilisant impérativement un guidage électromyographique (cf Technique d'injection).
Afin de préparer l'oeil à l'injection de Botox, il est recommandé d'administrer, quelques minutes avant l'injection, quelques gouttes d'anesthésique local et de décongestionnant oculaire.
Doses initiales : utiliser les plus petites doses pour le traitement de faibles déviations et les doses plus fortes pour les déviations importantes.
Pour les muscles verticaux et pour le strabisme horizontal de moins de 20 dioptries prismatiques : 1,25 unité à 2,5 unités (de 0,05 ml à 0,10 ml) quel que soit le muscle.
Pour le strabisme horizontal de 20 à 50 dioptries prismatiques : 2,5 unités à 5 unités (de 0,10 ml à 0,20 ml) quel que soit le muscle.
Pour une paralysie persistante du nerf moteur externe d'un mois ou plus : 1,25 unités à 2,5 unités (0,05 ml à 0,10 ml) dans le droit interne.
Les doses initiales de Botox dilué provoquent habituellement la paralysie des muscles injectés un à deux jours après l'injection : l'intensité de cette paralysie augmente pendant la première semaine. La paralysie dure 2 à 6 semaines et se résorbe progressivement pendant une période à peu près équivalente. Les surcorrections durant plus de 6 mois sont rares.
La moitié des patients environ aura besoin de doses supplémentaires du fait d'une paralysie insuffisante du muscle après la dose initiale ou à cause de facteurs mécaniques tels que d'importantes déviations ou restrictions, ou encore à cause du manque de fusion motrice binoculaire pour stabiliser l'alignement.
Traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs chez l'adulte :
Préparation du produit :
Préparer une solution dont la dilution est adaptée à la posologie (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Posologie :
La posologie exacte et le nombre de sites d'injection doivent être adaptés à chaque individu d'après la taille, le nombre et l'emplacement des muscles impliqués, la sévérité de la spasticité, la présence d'une faiblesse musculaire localisée et la réponse du patient au traitement précédent.
Posologies moyennes par muscle injecté :
MuscleDose totale ; Nombre de sites
Biceps brachial (Biceps brachii)100 à 200 U ; jusqu'à 4 sites
Fléchisseur commun profond des doigts (Flexor digitorum profundus)15 à 50 U ; 1 à 2 sites
Fléchisseur commun superficiel des doigts (Flexor digitorum sublimis)15 à 50 U ; 1 à 2 sites
Grand palmaire (Flexor carpi radialis)15 à 60 U ; 1 à 2 sites
Cubital antérieur (Flexor carpi ulnaris)10 à 50 U ; 1 à 2 sites
Adducteur du pouce (Adductor pollicis)20 U ; 1 à 2 sites
Long fléchisseur propre du pouce (Flexor pollicis longus)20 U ; 1 à 2 sites
Tibial postérieur (Posterior tibialis)50 à 150 U ; 2 à 4 sites
Tibial antérieur (Anterior tibialis)70 à 100 U ; 2 sites
Soléaire (soleus)50 à 200 U ; 2 à 4 sites
Long fléchisseur commun et court fléchisseur des orteils (Flexor digitorum longus/brevis)50 à 150 U ; 2 à 4 sites
Gastrocnémien chefs médial et latéral (gastrocnémius médial/latéral)50 à 200 U ; 2 à 4 sites
Long extenseur de l'hallux (Extensor hallucis longus)50 à 100 U ; 2 à 4 sites
Adducteurs (adductor)50 à 200 U ; 2 à 4 sites
Ischiojambiers et sartorius (Biceps femoris, semitendinosus, semimembranosus, sartorius)50 à 200 U ; 2 à 4 sites
Dans les essais cliniques, la dose totale administrée par séance d'injection n'a pas dépassé 360 U. La dose totale doit être répartie entre les différents muscles sélectionnés. En général, la dose totale maximale est fixée à 6 U/kg.
Mode d'administration :
Utiliser une aiguille de 25, 27 ou 30 gauges pour les muscles superficiels et une aiguille plus longue pour les muscles plus profonds. Afin d'isoler les muscles concernés, le recours à un guidage électromyographique ou à des techniques de stimulation nerveuse peut être utile. Le choix de plusieurs sites d'injection par muscle permet de répartir plus uniformément Botox et s'avère particulièrement utile pour les gros muscles.
L'amélioration clinique de l'hypertonie musculaire s'observe généralement au cours des deux semaines qui suivent la séance d'injections. L'effet clinique maximal apparaît généralement quatre à six semaines après le traitement. Les séances d'injections pourront être répétées si besoin, mais seront toujours espacées d'au moins 3 mois. Dans les essais cliniques, l'intervalle entre 2 séances d'injections était compris entre 12 et 16 semaines.
Lors d'une nouvelle séance d'injections, l'intensité et le type de spasticité musculaire peuvent conduire à modifier la dose de Botox administrée et le choix des muscles à injecter.
Traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs chez l'enfant de 2 ans et plus :
Préparation du produit :
Préparer une solution dont la dilution est adaptée à la posologie (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Posologie et mode d'administration :
Après reconstitution, Botox est injecté avec une aiguille stérile de 27 ou 30 gauges et de longueur adaptée aux muscles ciblés. Pour localiser les muscles concernés, le recours à un guidage électromyographique ou à des techniques de stimulation nerveuse peut être utile.
La posologie exacte et le nombre de sites d'injection doivent être adaptés à chaque individu d'après la taille, le nombre et l'emplacement des muscles impliqués, la sévérité de la spasticité, la présence d'une faiblesse musculaire locale et la réponse du patient au traitement précédent. Dans les essais cliniques, des doses par muscle comprises entre 0,5 et 2,0 unités/kg de masse corporelle pour le membre supérieur et de 2,0 à 4,0 unités/kg de masse corporelle pour le membre inférieur ont été administrées à chaque séance de traitement.
Ne pas dépasser la dose initiale recommandée à l'initiation du traitement.
Dans le traitement du pied en équin, deux injections sont faites dans chacun des chefs médial (interne) et latéral (externe) du muscle gastrocnémius (jumeau) atteint.
En cas d'hémiplégie, la dose initiale recommandée est de 4 unités par kg injectée dans le membre concerné.
En cas de diplégie, la dose initiale recommandée est de 6 unités par kg, à répartir entre les deux membres concernés.
Il conviendra de strictement respecter la dose initiale recommandée chez les enfants, en particulier :
  • présentant des comorbidités associées, notamment celles avec troubles de déglutition ou respiratoire préexistant ;
  • dont les muscles à traiter sont peu développés ;
  • qui nécessitent une injection multisite ;
  • qui bénéficient d'injections sous anesthésie générales.
A titre indicatif, le tableau ci-dessous fournit des directives pour l'injection de Botox dans le traitement de la spasticité chez les enfants âgés de 2 ans et plus.
Dans tous les cas, lors du choix de la dose, une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque devra être envisagée, afin de réduire le risque des effets indésirables notamment le risque de diffusion de la toxine à distance du site d'administration (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables). En fonction de la réponse au traitement précédent, la dose peut être augmentée au dessus de la dose initiale recommandée avec une extrême précaution, sans toutefois dépasser la dose maximale par session indiquée ci-dessous. La dose et le plan de traitement devront être réévalués en cas de survenue d'effets indésirables.
Enfant âgé de 2 ans et plus (muscles cités à titre indicatif) Dose par muscle (U/kg)Dose maximale par session
Muscles du membre supérieur :     15 U/kg ou 350 U ou 50 U par site
Biceps brachii, brachialis, brachioradialis1-2
Pronator quadratus0,5-1
Pronator teres1-2
Flexor carpi ulnaris/radialis1-2
Flexor pollicis longus/brevis/opponens0,5-1
Adductor pollicis0,5-1
Flexor digitorum profundis/superficialis1-2
Muscles du membre inférieur :      
Adductor longus/brevis/magnus2-4
Biceps femoris, semitendinosus, semimembranosus, sartorius 2-4
Gastrocnemius2-4
Soleus2-3
L'amélioration clinique survient généralement au cours des deux semaines qui suivent la séance d'injections. Les séances d'injections doivent être répétées en fonction de la durée de l'effet clinique.
Elles seront toujours espacées d'au moins 3 mois. Une posologie adaptée devrait permettre d'obtenir un intervalle d'au moins 6 mois entre deux séances.
En cas d'échec après une première séance, c'est-à-dire en l'absence, un mois après la séance, d'amélioration fonctionnelle significative par rapport au bilan initial, il y a lieu de :
  • vérifier cliniquement, et au mieux par un examen électromyographique en milieu spécialisé, l'action de la toxine sur le muscle injecté ;
  • analyser les causes de l'échec :
    • mauvaise sélection des muscles injectés (évaluer le rôle du soléaire),
    • dose insuffisante,
    • technique d'injection inadaptée,
    • apparition d'une rétraction fixée,
    • muscles antagonistes trop faibles ;
  • réévaluer la pertinence du traitement par la toxine botulinique de type A (cf Mises en garde et Précautions d'emploi) ;
  • en l'absence d'effet indésirable secondaire lors de la première injection, pratiquer une deuxième injection :
    • ajustée aux données de l'analyse de l'échec,
    • en utilisant un guidage électromyographique,
    • en respectant l'intervalle de 3 mois entre la première et la deuxième injection.
Après échec d'une seconde séance d'injections, il n'y a pas lieu de poursuivre le traitement par la toxine botulinique de type A.
Hyperhidrose axillaire chez l'adulte et l'enfant de plus de 12 ans :
Préparation du produit :
Préparer une solution contenant 100 unités pour 4 ml ou 2,5 unités pour 0,1 ml (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Posologie et mode d'administration :
Utiliser une aiguille de 30 gauges.
Injecter 50 unités de Botox en injection intradermique stricte, réparties uniformément en plusieurs sites de la zone d'hyperhidrose de chaque aisselle distants les uns des autres d'environ 1 à 2 cm. La zone d'hyperhidrose peut-être déterminée en utilisant des méthodes standardisées, comme la méthode de Minor (test à l'iode). Des doses différentes de 50 U par aisselle n'ont pas été étudiées et ne peuvent donc pas être recommandées.
L'amélioration clinique survient en général au cours de la première semaine suivant la séance d'injection.
La réponse au traitement est supérieure à 4 mois et peut durer 1 an ou plus. Des injections supplémentaires peuvent être faites lorsque l'effet clinique des injections précédentes diminue, mais il est nécessaire de respecter un délai minimum de 4 mois entre 2 séances d'injections.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :
  • Hypersensibilité à la toxine botulinique ou aux autres excipients.
  • Myasthénie.
  • Allaitement (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
Relatives :
  • Pendant la grossesse.
  • Aminosides.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La concentration de la solution reconstituée de Botox est exprimée en unités Allergan.
Étant donné l'absence d'harmonisation des systèmes d'unités pour les différentes toxines botuliniques commercialisées, il est nécessaire de faire preuve d'une extrême prudence au cas où le passage d'une toxine botulinique d'un laboratoire pharmaceutique à la toxine botulinique d'un autre laboratoire pharmaceutique s'avérerait nécessaire.
Recommandations pour la reconstitution du produit :
La préparation du produit doit être réalisée dans un local approprié et par du personnel expérimenté (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Recommandations en cas d'incident lors de la manipulation de la toxine :
En cas d'incident lors de la manipulation de la toxine, des mesures appropriées doivent être prises (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
L'injection doit être réalisée par un médecin spécialiste ayant une bonne expérience de l'utilisation de la toxine botulinique dans les indications prévues par l'autorisation de mise sur le marché.
Il est recommandé d'utiliser des doses inférieures aux doses indiquées pour le traitement des patients de plus de 70 ans.
L'existence d'antécédents d'atteinte neurogène de la face (paralysie faciale, polyradiculonévrite...) nécessite, lors de la première injection, d'utiliser des doses égales au quart de la dose recommandée.
Possibilité de formation d'anticorps dirigés contre la toxine botulinique et donc de résistance au traitement (cf Posologie et Mode d'administration).
Les patients souffrant de blépharospasme peuvent avoir été sédentaires pendant un très long moment. En conséquence, lors d'un traitement par la toxique botulinique, il est nécessaire de leur conseiller une reprise d'activité progressive.
Des effets indésirables, liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'administration, ont été rapportés (cf Effets indésirables), ayant conduit à de très rares cas de décès suite parfois à une dysphagie, une pneumopathie d'inhalation, et/ou chez des patients ayant une asthénie significative.
Les patients traités à dose thérapeutique peuvent présenter une faiblesse musculaire excessive. Les patients souffrant de troubles neurologiques incluant des difficultés de déglutition sont plus à risque de présenter ces effets. Chez ces patients, le traitement devra être utilisé sous le contrôle d'un médecin spécialiste et uniquement si le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque.
Les patients ayant des antécédents de dysphagie et de pneumopathie d'inhalation doivent être traités avec la plus grande précaution.
Les patients et leur entourage doivent être avertis de la nécessité d'une prise en charge médicale immédiate en cas de troubles de la déglutition, de troubles du langage ou de troubles respiratoires.
La diminution du clignement due à l'injection de la toxine botulinique dans le muscle orbiculaire peut conduire à une exposition prolongée de la cornée, à une lésion épithéliale persistante et à une ulcération de la cornée, en particulier chez les patients ayant présenté une paralysie faciale. Dans ce cas, des mesures préventives et curatives doivent être prises.
Dans la déformation dynamique du pied en équin chez les enfants présentant une infirmité motrice cérébrale, une évaluation fonctionnelle initiale précise doit être effectuée en milieu spécialisé. Elle permet :
  • d'évaluer la pertinence de l'indication :
    • spasticité prédominante,
    • absence de faiblesse musculaire parfois masquée par l'hypertonie. Cette faiblesse pourrait être aggravée par une injection de toxine botulinique,
    • absence de rétraction fixée importante ou de cicatrice postchirurgicale rendant inutile une injection de toxine botulinique ;
  • de déterminer les différentes composantes du traitement (kinésithérapie, port d'attelles...) ;
  • d'adapter le traitement en fonction de l'évolution du résultat de l'évaluation.
Dans le traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs, Botox n'a été étudié qu'en association avec les traitements habituels, et ne vise pas à les remplacer. Il est peu probable que Botox puisse améliorer la mobilité d'une articulation bloquée par une contracture fixée.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :
  • Aminosides : risque d'augmentation des effets de la toxine botulinique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme). Utiliser un autre antibiotique.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la toxine botulinique lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation de la toxine botulinique est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption systématique de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale soigneuse.
L'innocuité de l'utilisation de la toxine botulinique chez la femme allaitante n'a pas été démontrée. En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques d'asthénie et de faiblesse musculaire liés à l'emploi de ce médicament, pouvant rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets indésirables indépendants du site d'injection :
  • Des effets indésirables, liés à la diffusion de la toxine à distance du site d'injection, ont été très rarement rapportés (faiblesse musculaire excessive, dysphagie, pneumopathie d'inhalation, pouvant être fatales) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
  • Rares réactions allergiques générales (rash, érythème, prurit, réaction anaphylactique).
  • Douleurs/brûlures au point d'injection, possibles quels que soient le site d'injection ou l'indication.
Dans le traitement du blépharospasme et du spasme hémifacial :
  • La diffusion au muscle releveur de la paupière peut entraîner un ptosis partiel ou complet, transitoire, d'une durée de 6 à 8 semaines.
  • La diffusion aux muscles oculomoteurs peut entraîner une diplopie transitoire.
Autres effets secondaires locaux possibles et de courte durée :
  • Sécheresse oculaire, larmoiement, gonflement des paupières, photophobie.
  • Kératite (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Dans le traitement du spasme hémifacial :
  • Lorsque les patients reçoivent une injection dans le muscle releveur de la commissure labiale en plus des injections pratiquées autour de la fente palpébrale, une chute de la commissure labiale est possible.
  • Risque de survenue de paralysie faciale.
Dans le traitement du torticolis spasmodique, particulièrement en cas d'injection du sternocleidomastoïdien, peuvent apparaître :
  • Une dysphagie, parfois sévère, avec possibilité de fausses-routes pendant 2 à 4 semaines et risque de pneumopathie d'inhalation.
  • Une dysphonie.
  • Une diminution de la force des muscles du cou.
Dans le traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs chez l'adulte :
Effets indésirables observés au cours des essais cliniques :
  • Fréquents : douleurs aux points d'injection, douleurs des membres injectés, ecchymose, hypertonie, faiblesse musculaire.
  • Peu fréquents : arthralgie, asthénie, hémorragie, hyperesthésie, douleur, dépression, dermatite, céphalées, insomnies, malaise, nausées, prurit, éruption cutanée.
Dans le traitement symptomatique local de la spasticité (hyperactivité musculaire) des membres supérieurs et/ou inférieurs chez l'enfant de 2 ans et plus :
La fréquence est définie comme suit : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (>  1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000).
  • Spasticité du membre supérieur :
    Affections du système nerveux :
    • Fréquent : maladresse, hypokinésie.
    Affections gastro-intestinales :
    • Fréquent : vomissement.
    Affections du rein et des voies urinaires :
    • Fréquent : pollakiurie.
    Affections musculosquelettiques et systémiques :
    • Fréquent : faiblesse musculaire, spasmes musculaires, doigt à ressaut.
    Infections et infestations :
    • Fréquent : syndrome grippal, pneumonie.
    Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
    • Fréquent : luxation, chute, contusion.
    Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
    • Très fréquent : réaction aux points d'injection.
    • Fréquent : ecchymose, douleurs aux points d'injection.
  • Spasticité du membre inférieur :
    Affections du système nerveux. :
    • Fréquent : somnolence, démarche anormale, paresthésie.
    Affections du rein et des voies urinaires :
    • Fréquent : incontinence urinaire.
    Affections de la peau et du tissus sous-cutané :
    • Fréquent : éruption
    Affections musculosquelettiques et systémiques :
    • Fréquent : myalgie, faiblesse musculaire, douleur aux extrémités.
    Infections et infestations :
    • Très fréquent : infection virale, infection auriculaire.
    Lésions, intoxications et complications liées aux procédures :
    • Fréquent : chute.
    Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
    • Fréquent : malaise, douleur aux points d'injection, asthénie.
Depuis la mise sur le marché, des cas possibles de diffusion de la toxine ont très rarement été rapportés chez les enfants ayant surtout des troubles associés à une infirmité motrice cérébrale. Généralement, la dose utilisée dans ces cas était au-dessus de celle recommandée (cf Posologie et Mode d'administration).
Dans le traitement de l'hyperhidrose axillaire :
Une augmentation de la transpiration autre qu'axillaire a été rapportée chez 4,5 % des patients dans le mois suivant l'injection, sans corrélation avec les sites anatomiques affectés. On a observé que ces effets disparaissent chez approximativement 30 % des patients dans les 4 mois suivant l'injection.

SURDOSAGE

Des doses locales excessives de toxine botulinique peuvent provoquer, par diffusion à distance de la zone traitée, l'apparition ou la majoration d'effets indésirables connus (cf Effets indésirables). Il n'existe pas d'antidote. Il conviendra d'avoir recours à un traitement symptomatique si nécessaire.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres myorelaxants à action périphérique (code ATC : M03AX01 ; M : muscle et squelette).

La toxine botulinique de type A est produite par Clostridium botulinum. Elle bloque la libération d'acétylcholine dans la jonction neuromusculaire, entraînant une dégénérescence des terminaisons nerveuses et donc une paralysie.

Après un certain temps, la formation de nouvelles terminaisons rétablit une conduction normale.

Hyperhidrose axillaire :
Un essai clinique multicentrique en double aveugle a été réalisé chez des patients présentant une hyperhidrose axillaire bilatérale persistante (définie à l'inclusion par une mesure gravimétrique d'une quantité de sueur par aisselle d'au moins 50 mg sur une période de 5 minutes à température ambiante et au repos). 320 patients ont été randomisés pour recevoir soit 50 unités de Botox (N = 242) soit le placebo (N = 78). Les répondeurs étaient définis comme les patients montrant une réduction de production de sueur axillaire d'au moins 50 % par rapport à la valeur initiale de la mesure de la production de sueur. Le critère principal défini comme étant le taux de répondeurs à quatre semaines après l'injection était de 93,8 % dans le groupe Botox et de 35,9 % dans le groupe placebo (p < 0,001 ). Le taux de répondeurs est resté significativement plus élevé (p < 0,001) dans le groupe Botox que dans le groupe placebo, à tous les points de mesure jusqu'à 16 semaines suivant l'injection. Une étude de suivi en ouvert a été réalisée sur 12 mois, incluant 207 patients ayant reçu jusqu'à 3 injections de Botox.
Au total, sur les 2 études, 174 patients ont terminé la période de 16 mois (4 mois en double aveugle et 12 mois de suivi en ouvert). Le taux de répondeurs à la 16e semaine suivant la première (N = 287), la deuxième (N = 123) et la troisième (N = 30) injection était respectivement de 85,0 %, 86,2 % et 80 %. La durée moyenne de l'effet après la première injection (basée sur l'ensemble des 2 études) était de sept mois et demi, cependant, pour 27,5 % des patients, la durée de l'effet était de 1 an ou plus.

PHARMACOCINÉTIQUE

En raison de la nature du produit, aucune étude cinétique (ADME) n'a été conduite chez l'homme. Il y aurait peu de distribution systémique après administration de doses thérapeutiques. Botox serait métabolisé par des protéases.

Des études cinétiques ont été réalisées en marquant la toxine avec l'iode 125. Lorsque le produit est injecté dans le muscle jumeau du rat, la radioactivité locale décline rapidement de telle façon que seulement 5 % de la radioactivité persiste après 24 heures. La radioactivité n'apparaît pas au-delà de 10 millimètres du chemin de l'aiguille. Des observations comparables ont été faites lors d'injections réalisées dans la partie supérieure de la paupière du lapin. On ne retrouve dans les urines que 7 % du produit intact.


SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La toxicité aiguë chez le rat, par voie IM, se situe autour de 39 U/kg.

Des administrations répétées, à raison d'une injection par mois chez le rat (6 injections) et le singe adulte (7 injections) et d'une injection toutes les 8 semaines chez le singe juvénile (3 injections), provoquent une atrophie et une dégénérescence du muscle et une paralysie respiratoire. Les doses sans effet toxique ou NOAEL exprimées en U/kg sont estimées pour ces 3 études à 16 (rat), 4 (singe adulte) et 8 (singe juvénile).

Chez le rat, une diminution de la fertilité a été observée à des doses de 8 à 16 U/kg, probablement liée à une paralysie de l'arrière-train du mâle et à une altération du cycle ovarien. Les doses sans effets toxiques sont de 4 U/kg pour le mâle et 8 U/kg pour la femelle.

Chez le rat et la souris, un retard d'ossification et une diminution du poids foetal sont observés à des doses maternotoxiques (diminution du poids et de la consommation alimentaire). Les doses sans effet toxique sur le développement sont estimées à 4 U/kg et < 4 U/kg pour les effets maternotoxiques. Aucun effet malformatif ou portant sur la viabilité des foetus n'est apparu dans ces études. Une réduction du poids et de la viabilité des nouveau-nés est observée. La dose sans effet toxique pour le développement est de 4 U/kg.

Il n'y a pas eu d'étude chez le lapin en raison d'une sensibilité importante.

Il n'y a aucun potentiel mutagène ni clastogène.


INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation de Botox 50 et Botox 100 unités :
3 ans.
Durée de conservation de Botox 200 unités :
2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

Après reconstitution :
D'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate de la solution est recommandée ; toutefois, la stabilité physicochimique a été démontrée pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Préparation du produit :
La préparation du produit doit être réalisée dans un local approprié et par du personnel expérimenté afin de minimiser le risque d'incident lors de la manipulation.
Pour reconstituer Botox, utiliser une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (sérum physiologique).
Aspirer une quantité de solvant adaptée à la dilution souhaitée dans une seringue de taille adéquate (cf tableau de dilution).
Nettoyer à l'alcool la partie centrale du bouchon en caoutchouc. Afin d'éviter la dénaturation du produit, injecter délicatement le solvant dans le flacon et agiter doucement en évitant la formation de bulles.
Ne pas utiliser le flacon si la dépression n'entraîne pas l'aspiration du solvant à l'intérieur du flacon.
Une fois reconstituée, la solution obtenue doit être contrôlée visuellement avant utilisation, afin de vérifier qu'elle est limpide, incolore ou jaune très pâle et qu'elle ne contient pas de particules.
Après reconstitution, d'un point de vue microbiologique, une utilisation immédiate de la solution est recommandée. Toutefois, la solution peut être conservée au réfrigérateur et utilisée dans les 24 heures (cf Modalités de conservation).
Tableau de dilution :
Solvant ajouté en mlConcentration en unités Allergan/0,1 ml
50 unités100 unités200 unités
0,510,020,040,0
1,05,010,020,0
2,02,55,010,0
4,01,252,55,0
8,0-1,252,5
Recommandations en cas d'incident lors de la manipulation de la toxine botulinique :
En cas d'incident lors d'une manipulation du produit, qu'il soit à l'état de poudre ou reconstitué, les mesures appropriées décrites ci-dessous doivent être mises en route immédiatement.
La toxine botulinique est très sensible à la chaleur et à certains agents chimiques.
Toute projection doit être essuyée :
  • soit avec un matériel absorbant imbibé d'une solution d'hypochlorite de sodium (eau de Javel) en cas de produit sec,
  • soit avec un matériel absorbant sec en cas de produit reconstitué.
Les surfaces contaminées seront nettoyées avec un matériel absorbant imbibé d'une solution d'hypochlorite de sodium (eau de javel) puis séchées.
En cas de bris de flacon, procéder comme indiqué ci-dessus au ramassage méticuleux des particules de verre et à l'essuyage du produit, en évitant les coupures cutanées.
En cas de projection, laver avec une solution d'hypochlorite de sodium (eau de javel) puis rincer abondamment à l'eau.
En cas de projection oculaire, rincer abondamment avec de l'eau ou avec une solution ophtalmique de rinçage oculaire.
En cas de blessure du manipulateur (coupure, autopiqûre), procéder comme ci-dessus et prendre les mesures médicales appropriées en fonction de la dose injectée.
Recommandation pour l'élimination du matériel utilisé :
Les aiguilles, les seringues et les flacons qui ne doivent pas être vidés, seront placés, après usage, dans des récipients adaptés qui devront être incinérés.
Le matériel contaminé (tissu absorbant, gants, débris d'ampoule) doit être placé dans un sac intraversable et éliminé par incinération.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Réservé à l'usage hospitalier.
AMM3400937083140 (2006, RCP rév 24.09.2009) 50 unités.
3400956208883 (2000, RCP rév 24.09.2009) 100 unités.
3400937083201 (2006, RCP rév 13.01.2011) 200 unités.
Collect.


Laboratoires ALLERGAN FRANCE SAS
4, place de la Défense. 92400 Courbevoie
Tél : 01 49 07 83 00. Fax : 01 49 07 83 01

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