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GRANOCYTE® 13 ou 34

lénograstim

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre (blanche) et solvant (limpide et incolore) pour solution injectable SC ou pour perfusion IV à 13,4 MUI ou à 33,6 MUI : Flacons de poudre + seringues préremplies de 1 ml de solvant + 2 aiguilles (19G et 26G), boîtes unitaires.Modèles hospitaliers : Boîtes de 5.

COMPOSITION

Poudre :	p flacon
Lénograstim^* (DCI) rHu G-CSF	13,4 MUI (105 µg)
ou	33,6 MUI (263 µg)

Excipients (communs) : arginine, phénylalanine^**, méthionine, mannitol (E 421), polysorbate 20, acide chlorhydrique dilué (pour ajustement du pH).

Solvant : eau ppi.

^* produit par la technique de l'ADN recombinant dans des cellules d'ovaire de hamster chinois (CHO)

^** excipient à effet notoire

INDICATIONS

Réduction de la durée des neutropénies chez les patients (avec néoplasie non myéloïde) recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle osseuse et présentant un risque accru de neutropénies sévères et prolongées.
Réduction de la durée des neutropénies sévères et des complications associées chez les patients au cours des chimiothérapies établies, connues pour être associées à une incidence significative de neutropénies fébriles.
Mobilisation des cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Ce traitement doit être instauré et suivi en collaboration avec un centre spécialisé en oncologie et/ou en hématologie.
Granocyte peut être administré par injection sous-cutanée ou par perfusion intraveineuse. Des recommandations particulières pour la manipulation et la préparation du produit sont données dans la rubrique Modalités Manipulation/Élimination.
La dose recommandée de Granocyte est de 150 µg (19,2 × 10⁶ UI) par m² et par jour, dose d'efficacité équivalente à celle de 5 µg (0,64 × 10⁶ UI) par kg et par jour :

après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,
après chimiothérapie cytotoxique établie,
pour la mobilisation de PBPCs après chimiothérapie.

Granocyte 13 millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 0,7 m².
Granocyte 34 millions UI/ml est utilisé chez les patients de surface corporelle jusqu'à 1,8 m².
Pour la mobilisation de PBPCs avec Granocyte seul, la dose recommandée est de 10 µg (1,28 × 10⁶ UI) par kg et par jour.

Adulte :

Après greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques,Granocyte doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 150 µg (19,2 × 10⁶ UI) par m² et par jour en perfusion IV de 30 minutes, diluée dans du sérum salé isotonique ou en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la greffe de moelle osseuse.
L'administration doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé avec un retour à un nombre de neutrophiles stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec, si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement. Il est prévisible qu'au jour 14 après la greffe de moelle, 50 % des patients auront récupéré un nombre de neutrophiles normal ou compatible avec l'arrêt du traitement.
Après une chimiothérapie cytotoxique établie, Granocyte doit être utilisé quotidiennement à la dose recommandée de 150 µg (19,2 × 10⁶ UI) par m² et par jour en injection sous-cutanée. La première dose ne doit pas être administrée dans les 24 heures suivant la fin de la chimiothérapie cytotoxique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Interactions).
L'administration quotidienne de Granocyte doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir attendu soit dépassé et que le nombre de neutrophiles soit retourné à un niveau stable et compatible avec l'arrêt du traitement, avec, si nécessaire, un maximum de 28 jours de traitement.
Une augmentation transitoire du nombre de neutrophiles peut apparaître dans les 2 premiers jours de traitement par Granocyte ; toutefois, le traitement ne doit pas être arrêté, car avec la poursuite du traitement, le nadir survient plus tôt et la récupération plus rapidement.
Pour la mobilisation de cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique (PBPCs) après chimiothérapie, Granocyte doit être administré quotidiennement, à la dose recommandée de 150 µg (19,2 × 10⁶ UI) par m² et par jour en injection sous-cutanée débutant entre le 1^er et le 5^e jour après la fin de la chimiothérapie, en fonction du protocole de chimiothérapie utilisé pour la mobilisation.
Granocyte doit être maintenu jusqu'à la dernière leucophérèse.
La leucophérèse doit avoir lieu lorsque le nombre des leucocytes, après le nadir, est en augmentation ou après évaluation des numérations des cellules CD34⁺ établies par une méthode validée. Chez les patients qui n'ont pas été intensivement prétraités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de >= 2 × 10⁶ cellules CD34⁺ collectées par kg.
Pour mobiliser les PBPCs avec Granocyte seul, celui-ci doit être administré quotidiennement à la dose recommandée de 10 µg (1,28 × 10⁶ UI) par kg et par jour en injection sous-cutanée pendant 4 à 6 jours.
La leucophérèse doit avoir lieu entre les jours 5 et 7.
Chez les patients qui n'ont pas été intensivement prétraités par chimiothérapie, une seule leucophérèse est dans la plupart des cas suffisante pour obtenir le seuil minimum acceptable de >= 2 × 10⁶ cellules CD34⁺ collectées par kg.
Chez les donneurs sains, l'administration quotidienne par voie SC pendant 5 à 6 jours d'une dose de 10 µg/kg permet d'obtenir la collecte de >= 3 × 10⁶ cellules CD34⁺ collectées par kg à partir d'une seule leucophérèse chez 83 % des sujets, à partir de 2 leucophérèses chez 97 % des sujets.

Patient âgé :: Les essais cliniques avec Granocyte ont inclus un petit nombre de patients jusqu'à 70 ans, mais des études spécifiques n'ont pas été entreprises chez des patients âgés et des recommandations de doses spécifiques ne peuvent donc pas être faites.

Enfant :: L'innocuité et l'efficacité de Granocyte ont été établies chez des patients âgés de plus de 2 ans, au cours de greffes de moelle osseuse.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité connue au lénograstim ou à l'un des excipients.
Granocyte ne doit pas être utilisé pour augmenter l'intensité de la dose d'une chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages et des associations établis, car le médicament peut réduire la myélotoxicité sans avoir d'effet sur la toxicité globale des chimiothérapies.
Il ne doit pas être administré en même temps qu'une chimiothérapie cytotoxique.
Il ne doit pas être administré à des patients :
- souffrant de néoplasie myéloïde autre qu'une leucémie aiguë myéloïde de novo ;
- âgés de moins de 55 ans et souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo ;
  et/ou
- souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo avec cytogénétique favorable : t (8 ; 21), t (15 ; 17) et inv (16).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Croissance des cellules malignes :: Les G-CSFs peuvent promouvoir la croissance de cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires peuvent être observés avec certaines cellules non myéloïdes in vitro.; La tolérance et l'efficacité de Granocyte chez des patients souffrant de syndrome myélodysplasique, de leucémie aiguë myéloïde secondaire ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies. Par conséquent, il ne doit pas être utilisé dans ces indications. Une attention particulière doit être apportée afin de différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde.; Les essais cliniques n'ont pas établi si Granocyte influence la progression des syndromes myélodysplasiques en leucémies aiguës myéloïdes.; Une attention particulière doit donc être apportée dans son utilisation dans toute situation de syndrome préleucémique.; Étant donné que certaines tumeurs non spécifiques peuvent exceptionnellement exprimer un récepteur de G-CSF, il convient de surveiller particulièrement l'éventualité d'un regain de croissance tumorale lors d'un traitement par G-CSF.

Hyperleucocytose :: Au cours des essais cliniques, il n'a jamais été observé d'hyperleucocytose supérieure à 50 x 10⁹/l chez les 174 patients traités par 5 µg/kg/j (0,64 x 10⁶ UI/kg/j) après une greffe de moelle. Une numération des globules blancs > 70 × 10⁹/l a été observée chez moins de 5 % des patients qui ont reçu une chimiothérapie et ont été traités par Granocyte à 5 µg/kg/j (0,64 x 10⁶ UI/kg/j). Aucun événement indésirable directement imputable à ce degré d'hyperleucocytose n'a été rapporté.; Eu égard aux risques potentiels associés aux hyperleucocytoses sévères, une numération leucocytaire doit être réalisée à intervalles réguliers pendant le traitement par Granocyte.; Si le nombre de leucocytes dépasse 50 × 10⁹/l après la date attendue du nadir, Granocyte doit être arrêté immédiatement.; Lorsque Granocyte est administré pour mobiliser des PBPCs, Granocyte doit être arrêté si le nombre de leucocytes dépasse 70 × 10⁹/l.

Effets secondaires pulmonaires :: De rares (> 0,01 % et < 0,1 %) effets secondaires pulmonaires, en particulier des pneumonies interstitielles, ont été rapportés après administration de G-CSFs.; Ce risque peut être accru chez les patients ayant eu un diagnostic récent d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.; La survenue d'événements pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent représenter les premiers symptômes d'un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA).; Granocyte doit être arrêté immédiatement et un traitement approprié doit dès lors être initié.

Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :: Il convient d'être particulièrement attentif à la récupération plaquettaire car, dans les essais contrôlés, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par Granocyte que chez ceux traités par placebo.; L'effet de Granocyte sur l'incidence et la sévérité de la maladie du greffon contre l'hôte, aiguë et chronique, n'a pas été encore clairement déterminé.

Au cours d'une chimiothérapie cytotoxique établie :: L'utilisation de Granocyte n'est pas recommandée de 24 heures avant à 24 heures après la fin de la chimiothérapie (cf Interactions).; L'innocuité de l'utilisation de Granocyte n'a pas été établie avec l'emploi des agents anticancéreux ayant une myélotoxicité cumulative ou prédominante sur la lignée plaquettaire (nitrosourées-mitomycine). Dans ces situations, l'utilisation de Granocyte pourrait même conduire à une majoration des toxicités, notamment plaquettaires.

Risques associés à l'augmentation des doses de chimiothérapie :: La tolérance et l'efficacité de Granocyte doivent encore être établies dans le contexte de chimiothérapies intensifiées.; Il ne doit pas être utilisé pour diminuer, au-delà des limites établies, l'intervalle entre les cycles ni pour augmenter les doses des chimiothérapies. En effet, dans un essai de phase II d'intensification avec Granocyte, les toxicités non myéloïdes sont devenues les facteurs limitants.

Précautions particulières dans la mobilisation des PBPCs :

Choix de la méthode de mobilisation :
Des études cliniques effectuées dans une même population de patients ont montré que la mobilisation des PBPCs, mesurée par le même laboratoire, était plus importante quand Granocyte était utilisé après chimiothérapie que lorsqu'il était utilisé seul. Cependant, le choix entre ces deux méthodes de mobilisation doit prendre en considération l'ensemble des objectifs thérapeutiques pour chaque patient.
Traitement antérieur par des agents cytotoxiques et/ou par radiothérapie :
Chez des patients ayant été soumis antérieurement à une chimiothérapie intensive et/ou à un traitement par radiothérapie, il peut se révéler difficile d'obtenir le seuil minimum acceptable de PBPCs (>= 2 × 10⁶ cellules CD34⁺/kg) et par conséquent une récupération hématologique suffisante.
Une greffe des PBPCs doit être planifiée précocement au cours du traitement des patients et une attention particulière portée au nombre de PBPCs mobilisées avant l'administration d'une chimiothérapie à forte dose. Si les gains devaient se révéler insuffisants, le programme de greffe devrait être remplacé par d'autres formes de traitement.
Détermination de la richesse des collections de PBPCs :
Une attention particulière doit être portée à la méthode de quantification des PBPCs collectées, compte tenu de la variabilité des résultats de la détermination des cellules CD34⁺ observée entre différents laboratoires en utilisant la technique de cytométrie de flux. La recommandation d'un seuil minimum >= 2 × 10⁶ cellules CD34⁺/kg pour obtenir une récupération hématologique correcte est basée sur des résultats publiés dans la littérature. Toutefois, le seuil minimum n'est pas clairement défini. Des collections supérieures à 2 × 10⁶ cellules CD34⁺/kg sont associées à une récupération plus rapide, y compris celle des plaquettes, alors que des collections inférieures sont associées à une récupération plus lente.
Chez les donneurs sains :
La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs), procédure sans bénéfice direct pour les donneurs sains, doit impérativement être envisagée selon les réglementations nationales relatives aux dons de moelle osseuse quand celles-ci sont définies.
La tolérance et l'efficacité de Granocyte n'ont pas été établies chez les donneurs âgés de plus de 60 ans. Dès lors, la procédure n'est pas recommandée chez ces sujets. Selon les réglementations nationales et en l'absence d'études spécifiques, des donneurs mineurs ne doivent pas être envisagés.
La mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques, en particulier hématologiques retenus pour le don de moelle osseuse.
Une hyperleucocytose (leucocytes >= 50 × 10⁹/l) a été observée chez 24 % des sujets étudiés.
Une thrombopénie (numération plaquettaire < 100 × 10⁹/l) due au procédé d'aphérèse a été observée chez 42 % des sujets étudiés et des valeurs < 50 × 10⁹/l ont occasionnellement été notées après leucophérèse sans aucun signe clinique et avec retour aux valeurs normales dans tous les cas.
C'est pourquoi la mobilisation des cellules souches dans le sang périphérique (PBPCs) ne doit pas être réalisée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou qui ont pu manifester des anomalies de l'hémostase. Lorsque plus d'une leucophérèse est nécessaire, une attention particulière doit être portée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 × 10⁹/l avant l'aphérèse ; celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 × 10⁹/l.
La sélection des donneurs doit être réalisée en tenant compte de la qualité de l'accès veineux, et l'insertion d'un cathéter veineux central doit être évitée autant que possible.
Des modifications cytogénétiques transitoires ont été observées chez les donneurs sains suite à l'utilisation de G-CSF. La signification de ces changements est inconnue. Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque donneur fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèse pendant au moins 10 ans afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme.
Chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par Granocyte :
Il semblerait que l'administration des cellules souches allogéniques soit associée à un risque accru de réaction chronique du greffon contre l'hôte (GVH) ; or, les données sur l'évolution à long terme de telles greffes sont peu abondantes.

Autres précautions :: La tolérance et l'efficacité de Granocyte n'ont pas été établies chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique.; Chez les patients ayant des réserves médullaires diminuées, par exemple après chimiothérapie intensive/radiothérapie extensive, la réponse neutrophile est parfois diminuée et la tolérance de Granocyte n'a pas été établie.; Suite à l'administration de facteurs de stimulation granulocytaire (G-CSFs), des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie et des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains et chez des patients. Par conséquent, la taille de la rate doit être surveillée attentivement (par exemple : examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique doit être envisagé lorsque des douleurs de la partie supérieure gauche de l'abdomen ou de l'extrémité de l'épaule sont rapportées.; Granocyte contient de la phénylalanine, qui peut être nocive chez les personnes atteintes de phénylcétonurie.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L'utilisation de Granocyte n'est pas recommandée dans la période des 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie, du fait de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie cytotoxique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Les interactions possibles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques ou des cytokines restent à déterminer par des études cliniques.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'existe aucune donnée disponible portant sur l'utilisation du lénograstim chez la femme enceinte.

Les études chez l'animal ont montré une toxicité sur la reproduction (cf Sécurité préclinique). Le risque potentiel n'est pas connu dans l'espèce humaine.

Granocyte ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement :

Il n'y a pas de données sur le passage du lénograstim dans le lait maternel humain. Le passage du lénograstim dans le lait maternel n'a pas été étudié chez l'animal. L'allaitement doit être arrêté pendant le traitement par Granocyte.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques :: Dans les essais contrôlés en double aveugle versus placebo, le nombre moyen de plaquettes était plus bas chez les patients traités par Granocyte que chez ceux traités par placebo. Cependant, il n'en a pas résulté d'augmentation des phénomènes hémorragiques et le nombre médian de jours entre la greffe et la dernière transfusion de plaquettes était similaire dans les deux groupes (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Dans la greffe de moelle osseuse ou de cellules souches périphériques et dans la neutropénie induite par la chimiothérapie :: Dans les essais cliniques, l'incidence des événements indésirables rapportés (15 %) a été la même chez les patients traités par Granocyte ou par le placebo.; Ces événements indésirables sont ceux habituellement rencontrés avec ce type de traitement et observés chez les patients traités par chimiothérapie.; Les événements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été : infections/inflammations de la cavité buccale, septicémie et infections, fièvre, diarrhées, douleurs abdominales, vomissements, nausées, éruption cutanée, alopécie et céphalées.

Fréquences des effets indésirables issues des études cliniques et des données recueillies depuis la mise sur le marché (par classes de systèmes d'organes MedDRA) :

Très fréquent (>= 10 %) ; fréquent (>= 1/100 à < 1/10) ; peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100) ; rare (>= 1/10 000 à < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnu (ne peut pas être estimé à partir des données disponibles).

Biologie :

Très fréquent : élévation du taux de LDH.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très fréquent : leucocytose, thrombocytopénie.
Fréquent : augmentation du volume de la rate.
Très rare : rupture de la rate^*.

^* Des cas de rupture de rate chez des donneurs sains et chez des patients ont été rapportés après administration de G-CSFs (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Affections du système nerveux :

Très fréquent : céphalées, fatigue.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : oedème pulmonaire, pneumonie interstitielle^*, infiltrats pulmonaires, fibroses pulmonaires.

^* Certains cas de troubles respiratoires rapportés ont entraîné une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire aigu (SDRA) pouvant être fatals.

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : douleurs abdominales.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Très rare : vascularites cutanées, syndrome de Sweet^*, érythème noueux, pyoderma gangrenosum, syndrome de Lyell.

^* Les cas de syndrome de Sweet, d'érythème noueux et de pyoderma gangrenosum ont principalement été décrits chez des patients souffrant d'hémopathies malignes connues pour être associées à des dermatoses neutrophiliques, mais également dans des neutropénies non malignes.

Affections musculosquelettiques :

Très fréquent : douleurs osseuses, douleurs dorsales.
Fréquent : douleurs^*.

^* Le risque d'apparition de douleurs est augmenté chez les personnes présentant un taux élevé de globules blancs, particulièrement lorsque la numération atteint >= 50 × 10⁹/l.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : réactions au site d'injection.

Affections du système immunitaire :

Très rare : réaction allergique, choc anaphylactique.

Affections hépatobiliaires :

Très fréquent : élévation des ASAT/ALAT^*, élévation des phosphatases alcalines.

^* Une élévation transitoire des transaminases ASAT et/ou ALAT a été observée. Dans la majorité des cas, ces anomalies des fonctions hépatiques s'améliorent à l'arrêt du lénograstim.

SURDOSAGE

Les effets d'un surdosage en Granocyte n'ont pas été établis (cf Sécurité préclinique).
Habituellement, l'arrêt de Granocyte se traduit par une diminution de 50 % des neutrophiles circulants en 1 à 2 jours, avec retour à un niveau normal en 1 à 7 jours. Un nombre de leucocytes d'environ 50 × 10⁹/l a été observé chez l'un des trois patients ayant reçu les doses les plus élevées de Granocyte, 40 µg/kg/j (5,12 MUI/kg/j) le 5^e jour du traitement.
Chez l'homme, des doses jusqu'à 40 µg/kg/j n'ont pas entraîné d'effets toxiques, à l'exception de douleurs osseuses et musculaires.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : cytokines (code ATC : L03AA10).

Le lénograstim (rHuG-CSF) appartient au groupe des cytokines, protéines biologiquement actives qui régulent la différenciation et la croissance cellulaires.

rHuG-CSF est un facteur qui stimule les progéniteurs des polynucléaires neutrophiles comme cela a été démontré par l'augmentation dans le sang périphérique du nombre de CFU-S et CFU-GM.

Granocyte entraîne une augmentation notable du nombre des polynucléaires neutrophiles du sang périphérique dans les 24 heures suivant son administration. Cette élévation des polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante entre 1 et 10 µg/kg/j. A la dose recommandée, des administrations répétées entraînent une augmentation de la réponse en neutrophiles.

Les polynucléaires neutrophiles produits en réponse à Granocyte expriment des fonctions normales de chimiotactisme et de phagocytose.

Comme d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, les G-CSFs ont montré in vitro des propriétés stimulantes sur les cellules endothéliales humaines.

L'utilisation de Granocyte chez les patients qui reçoivent une greffe de moelle ou qui sont traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de la durée de la neutropénie et de ses complications associées.

L'administration de Granocyte, seul ou après chimiothérapie, mobilise les cellules souches hématopoïétiques dans le sang périphérique. Ces cellules (PBPCs : Peripheral Blood Progenitor Cells) peuvent être recueillies et administrées après chimiothérapie à haute dose, soit à la place, soit en association à une greffe de moelle. Les PBPCs administrées, obtenues par mobilisation avec Granocyte, se sont révélées capables de reconstituer l'hématopoïèse et d'accélérer la reprise du greffon.

L'indépendance des patients vis-à-vis des transfusions plaquettaires est ainsi acquise plus rapidement par rapport à la greffe autologue de moelle.

L'analyse globale des données de 3 études cliniques contrôlées conduites en double aveugle versus placebo chez 861 patients (dont 411 âgés de plus de 55 ans) a montré un rapport bénéfice/risque favorable de l'administration de lénograstim chez les patients âgés de plus de 55 ans recevant une chimiothérapie conventionnelle pour une leucémie aiguë myéloïde de novo, à l'exception des leucémies aiguës myéloïdes avec cytogénétique favorable : t (8;21), t (15;17) et inv (16).

Dans ce sous-groupe de patients âgés de plus de 55 ans, le bénéfice de l'administration de Granocyte se traduit par l'accélération de la récupération neutrophile, l'augmentation du pourcentage de patients sans épisode infectieux, et la réduction de la durée des infections, de l'hospitalisation et de l'antibiothérapie IV. Cependant, ces résultats favorables n'ont été associés ni avec une diminution de l'incidence des infections sévères ou à pronostic vital, ni avec une diminution de la mortalité liée aux infections.

Les données d'une étude contrôlée versus placebo, en double aveugle, conduite chez 446 patients souffrant de leucémie aiguë myéloïde de novo, ont montré que :

dans le sous-groupe de 99 patients avec cytogénétique favorable, la durée de survie sans événement était significativement plus courte dans le bras lénograstim que dans le bras placebo, et que la durée de la survie globale avait tendance à être plus courte dans le bras lénograstim que dans le bras placebo ;
ces résultats sur la survie ne sont pas retrouvés dans le sous-groupe de patients avec cytogénétique non favorable.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique de Granocyte est dépendante de la dose et du temps.

Au cours d'administrations répétées de Granocyte, le pic sérique à la fin de la perfusion IV ou après injection SC est proportionnel à la dose injectée, sans qu'un effet cumulatif n'ait pu être mis en évidence.

A la dose recommandée, la biodisponibilité absolue de Granocyte est de 30 %. Le volume de distribution apparent (Vdss) est approximativement de 1 l/kg et le temps de présence moyen proche de 7 h après administration SC.

La demi-vie sérique apparente de Granocyte par voie SC est d'environ 3-4 heures à l'état d'équilibre (administrations répétées) et plus courte (1-1,5 heure) après administrations IV répétées.

La clairance plasmatique du rHuG-CSF est multipliée par 3 (de 50 à 150 ml/min) au cours d'administrations SC répétées.

Le lénograstim est peu éliminé dans l'urine sous forme inchangée (moins de 1 % de la dose) car il doit être métabolisé en peptides endogènes. Le pic sérique du lénograstim est proche de 100 pg/ml/kg à la dose recommandée en sous-cutané après administrations répétées. Il existe une corrélation positive entre la dose et la concentration sérique de Granocyte et entre la réponse neutrophile et la quantité totale de lénograstim retrouvée dans le sérum.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Chez l'animal, les études de toxicité aiguë (jusqu'à 1000 µg/kg/j chez la souris) et subaiguë (jusqu'à 100 µg/kg/j chez le singe) ont montré que les effets d'un surdosage se limitaient à une exacerbation réversible des effets pharmacologiques.

Les études animales chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de Granocyte. Une augmentation de l'incidence des avortements spontanés a été observée chez le lapin, mais aucune malformation n'a été remarquée.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés à la rubrique Modalités Manipulation/Élimination.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas + 30 °C. Ne pas congeler.

Après reconstitution ou dilution, une utilisation immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité en cours d'utilisation du produit reconstitué ou dilué a été démontrée pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit ou solution non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

En raison d'un risque possible de contamination microbienne, la seringue préremplie de solvant est à usage unique.

Instructions concernant la préparation :

Les flacons de Granocyte sont à usage unique.

Granocyte doit être reconstitué avant administration par voie sous-cutanée ou intraveineuse.

Préparation de la solution reconstituée de Granocyte :

En utilisant l'aiguille 19G fournie dans l'emballage et la seringue préremplie à usage unique de solvant prête à l'emploi, ajouter de façon aseptique le contenu d'une seringue préremplie de solvant pour Granocyte au flacon de Granocyte.
Agiter doucement jusqu'à dissolution complète. Ne pas agiter vigoureusement.
La solution parentérale reconstituée doit être limpide et exempte de particules.
La solution reconstituée doit préférablement être utilisée immédiatement après la préparation. Pour les conditions de conservation du produit reconstitué/dilué, cf Conditions de conservation.

Préparation pour administration sous-cutanée :

Préparer une solution reconstituée de Granocyte comme décrit ci-dessus.
En maintenant la seringue avec l'aiguille 19G insérée dans le flacon, prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon. Retirer l'aiguille utilisée pour la reconstitution et adapter sur la seringue l'aiguille 26G fournie pour l'injection sous-cutanée.
Administrer immédiatement par voie sous-cutanée (pour les recommandations d'administration, cf Posologie/Mode d'administration).

Préparation de la solution pour perfusion pour administration intraveineuse :

Dans le cas d'une utilisation par voie intraveineuse, Granocyte doit être dilué après reconstitution.

Préparer une solution reconstituée de Granocyte comme décrit ci-dessus.
En maintenant la seringue avec l'aiguille insérée dans le flacon, prélever le volume nécessaire de la solution reconstituée du flacon.
Diluer la solution reconstituée de Granocyte à la concentration souhaitée en injectant le volume nécessaire soit dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % soit dans une solution de glucose à 5 %.
Administrer par voie IV (pour les recommandations d'administration, cf Posologie/Mode d'administration).
Granocyte est compatible avec les dispositifs habituels pour administration injectable après dilution dans une solution de chlorure de sodium à 0,9 % (poches en chlorure de polyvinyle ou flacons en verre) ou dans une solution de glucose à 5 % (flacons en verre).
Une dilution de Granocyte 13 millions UI/ml à une concentration finale de moins de 0,26 millions d'UI/ml (2 µg/ml) n'est pas recommandée. Un flacon de Granocyte 13 millions UI/ml reconstitué ne doit pas être dilué dans plus de 50 ml.
Une dilution de Granocyte 34 millions UI/ml à une concentration finale de moins de 0,32 millions d'UI/ml (2,5 µg/ml) n'est pas recommandée. Un flacon de Granocyte 34 millions UI/ml reconstitué ne doit pas être dilué dans plus de 100 ml.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale hospitalière de 3 mois.

AMM	3400934975677 (1997 rév 17.08.2009) Granocyte 13 (105 µg), bte de 1.
	3400934975738 (1997 rév 17.08.2009) Granocyte 13 (105 µg), bte de 5.
	3400934976100 (1997 rév 17.08.2009) Granocyte 34 (263 µg), bte de 1.
	3400934980640 (1997 rév 17.08.2009) Granocyte 34 (263 µg), bte de 5.


Prix :	60.30 euros (Granocyte 13, boîte unitaire).
	115.37 euros (Granocyte 34, boîte unitaire).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.
Modèles hospitaliers : Collect.

Responsable de la mise sur le marché :

CHUGAI PHARMA FRANCE
Tour Franklin. La Défense 8
100/101 Quartier Boieldieu
92042 Paris-La Défense cdx
Info médic :
Tél : 01 56 37 05 20. Fax : 01 56 37 05 40 E-mail : infomed@chugai-pharm.fr
Site web : http://www.chugai.fr

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