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AXÉPIM®

céfépime

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour usage parentéral à 500 mg, 1 g ou 2 g : Flacons, boîtes unitaires.

COMPOSITION

	p flacon
Céfépime (DCI) dichlorhydrate monohydrate exprimé en céfépime	500 mg
ou	1 g
ou	2 g

Excipient : L-arginine qsp pH 4,7 après reconstitution.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du céfépime. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles comprennent les infections dues aux germes sensibles au céfépime :

Chez l'adulte : septicémies et bactériémies, infections respiratoires basses communautaires et pneumonies sévères, infections urinaires compliquées et non compliquées, épisodes fébriles chez les patients neutropéniques, infections biliaires.
Chez le nourrisson de plus de 2 mois et l'enfant : épisodes fébriles au cours des neutropénies lorsque la durée prévisible de neutropénie est courte.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Sujets aux fonctions rénales normales :

Adulte :
Les posologies usuelles recommandées en monothérapie ou en association sont les suivantes :

Type d'infections	Dose unitaire/Voie	Fréquence d'administration
Infections respiratoires communautaires Pyélonéphrites non compliquées	1 g IV ou IM	2 fois par jour
Infections sévères : - Septicémies/bactériémies- Pneumonies- Infections urinaires compliquées- Infections biliaires	2 g IV	2 fois par jour
Épisode fébrile chez les patients neutropéniques^*	2 g IV	2 à 3 fois par jour
Infections sévères à pseudomonas	2 g IV	3 fois par jour

^* La posologie de 2 g, 3 fois par jour, a été administrée uniquement en monothérapie.
Coût du traitement journalier : 33,90 à 82,83 euro(s).

Nourrisson de plus de 2 mois et enfant : 50 mg/kg IV, 3 fois par jour. Les données cliniques disponibles chez le nourrisson et l'enfant ne permettent pas de recommander l'utilisation du céfépime en monothérapie.

Sujets insuffisants rénaux :

Le céfépime est éliminé par voie rénale, exclusivement par filtration glomérulaire. En conséquence, chez le sujet insuffisant rénal (filtration glomérulaire < 50 ml/min), la posologie devra être adaptée pour compenser un plus faible taux d'élimination rénale. La filtration glomérulaire devra être estimée de façon à déterminer la posologie d'entretien.

Les protocoles d'adaptation posologique chez l'insuffisant rénal sont décrits dans le tableau ci-après :

Posologie usuelle	Clairance de la créatinine (ml/min)
Posologie usuelle	50-30	29-11	<= 10	Hémodialyse
1 g, 2 fois/jour	1 g, 1 fois/jour	500 mg, 1 fois/jour	250 mg, 1 fois/jour	dose de charge : 1 g, suivi de 500 mg, 1 fois/jour^*
2 g, 2 fois/jour	2 g, 1 fois/jour	1 g, 1 fois/jour	500 mg, 1 fois/jour
2 g, 3 fois/jour	1 g, 3 fois/jour	1 g, 2 fois/jour	1 g, 1 fois/jour
50 mg/kg, 3 fois/jour	25 mg/kg, 3 fois/jour	25 mg/kg, 2 fois/jour	25 mg/kg, 1 fois/jour

^* les jours de dialyse, une dose doit être administrée après la séance de dialyse.

Lorsque seule la créatininémie (CRS) est disponible, l'équation de Cockcroft peut être utilisée pour estimer la clairance de la créatinine. La CRS doit représenter l'état d'équilibre de la fonction rénale :

Clcr (ml/min) = [ Poids (kg) × (140 - âge) ] / [ 7,2 × CRS (mg/l) ]

Cette équation s'applique aux sujets de sexe masculin. Pour les patients de sexe féminin, la clairance de la créatinine est équivalente à 0,85 fois la Clcr calculée ci-dessus.

Chez les patients hémodialysés, les caractéristiques pharmacocinétiques du céfépime montrent qu'il est nécessaire de réduire les doses. Ces patients doivent recevoir une dose de charge de 1 g le premier jour, puis 500 mg les jours suivants. Environ 68 % de la quantité totale de céfépime présente dans l'organisme est éliminée après 3 heures de dialyse. Le jour de la dialyse, le céfépime doit être administré après la dialyse. Dans la mesure du possible, l'administration du céfépime se fera chaque jour à la même heure.

Chez les patients en dialyse péritonéale ambulatoire permanente, le céfépime peut être administré aux doses recommandées chez les sujets aux fonctions rénales normales mais toutes les 48 heures.

Mode d'administration :

Le céfépime peut être administré par voie intraveineuse IV (500 mg, 1 g et 2 g) en IV lente de 3 à 5 minutes ou en perfusion de 30 minutes, ou par voie intramusculaire profonde IM (500 mg et 1 g), cf Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

Allergie aux antibiotiques du groupe des céphalosporines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
L-arginine.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.
La prescription des céphalosporines nécessite un interrogatoire préalable. L'allergie aux pénicillines étant croisée avec celle aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas :
- l'utilisation des céphalosporines doit être extrêmement prudente chez les patients pénicillino-sensibles ; une surveillance médicale stricte est nécessaire dès la première administration ;
- l'emploi des céphalosporines est à proscrire formellement chez les sujets ayant des antécédents d'allergie de type immédiat aux céphalosporines. En cas de doute, la présence du médecin auprès du patient est indispensable à la première administration, afin de traiter une éventuelle réaction anaphylactique.
La survenue d'un épisode diarrhéique peut être symptomatique, de façon exceptionnelle, d'une colite pseudomembraneuse dont le diagnostic repose sur la coloscopie. Cet accident, rare avec les céphalosporines, impose l'arrêt immédiat du traitement et la mise en route d'une antibiothérapie spécifique appropriée. Dans ce cas, l'administration de produits favorisant la stase fécale doit absolument être évitée.
En cas d'insuffisance rénale, pour des clairances de créatinine inférieures ou égales à 50 ml/min, adapter la posologie (cf Posologie et Mode d'administration) pour éviter les répercussions cliniques dues à des taux élevés d'antibiotique.
Sujet âgé : sur les 6400 adultes inclus dans les essais cliniques, 35 % avaient plus de 65 ans et 16 % plus de 75 ans. La distribution du céfépime chez les personnes âgées ( > 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucune adaptation posologique n'est à envisager. Mais la fonction rénale se dégradant avec l'âge, la posologie doit être adaptée à l'état de la fonction rénale du patient.
Il est prudent de surveiller la fonction rénale en cas d'association de céfépime avec des antibiotiques potentiellement néphrotoxiques (aminosides en particulier) ou avec des diurétiques puissants.

Interférences avec les examens biologiques :

Une positivation du test de Coombs, sans mise en évidence d'hémolyse, a été décrite chez les patients traités par céfépime deux fois par jour.
Une réaction faussement positive pouvant se produire lors de la recherche d'une glycosurie, les méthodes de dosage utilisant la glucose-oxydase doivent être de préférence utilisées.

INTERACTIONS

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

En raison du bénéfice attendu, l'utilisation du céfépime peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, bien que les données cliniques soient insuffisantes, les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet malformatif ou foetotoxique du céfépime.

Allaitement :

Le passage dans le lait maternel est faible et les quantités ingérées très inférieures aux doses thérapeutiques. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique.

Toutefois, interrompre l'allaitement (ou le médicament) en cas de survenue de diarrhée, de candidose ou d'éruption cutanée chez le nourrisson.

EFFETS INDÉSIRABLES

Manifestations allergiques : peu fréquemment, prurit, urticaire et fièvre ; très rarement, anaphylaxie sévère (choc anaphylactique).
Manifestations cutanées : fréquemment, rash.
Manifestations digestives : fréquemment, diarrhée ; peu fréquemment, nausées, vomissements, candidoses buccales ; très rarement, douleur abdominale, colite en particulier de type pseudomembraneuse, ulcération buccale.
Manifestations hématologiques modérées et transitoires : rarement, hyperéosinophilie, neutropénie, thrombopénie, élévation du temps de prothrombine et du temps de céphaline activée ; très rarement, agranulocytose.
Manifestations hépatiques : rarement, élévation modérée et transitoire des transaminases (ASAT-ALAT).
Manifestations sensorielles : rarement, céphalées, paresthésies ; très rarement, confusion, sensations vertigineuses, convulsions, modification du goût, acouphènes.
Comme avec d'autres bêtalactamines, de rares cas d'encéphalopathies réversibles (troubles de la vigilance et de la conscience pouvant aller jusqu'au coma, hallucinations, myoclonies, crises convulsives) et/ou d'insuffisance rénale aiguë, ont été rapportés. La plupart des cas sont apparus chez l'insuffisant rénal recevant des posologies supérieures aux doses recommandées, en particulier chez le sujet âgé. Généralement, les symptômes de neurotoxicité ont été d'évolution favorable à l'arrêt du traitement et/ou après hémodialyse. Cependant, il y a eu quelques cas d'évolution fatale.
Autres manifestations rapportées très rarement : hypotension, vasodilatation, oedème, arthralgies, vaginite, diminution de la phosphorémie.
Manifestations locales : peu fréquemment, phlébite et thrombophlébite après administration IV, douleur et inflammation au point d'injection IM ou IV.

SURDOSAGE

Les taux sériques du céfépime peuvent être réduits par hémodialyse, ou dialyse péritonéale.

PHARMACODYNAMIE

Antibactériens à usage systémique (code ATC : J01DA24).

Le céfépime est un antibiotique de la famille des bêtalactamines, du groupe des céphalosporines de troisième génération.

Spectre d'activité antibactérienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes :

S <= 4 mg/l et R > 32 mg/l ; CMI pneumocoque : S <= 0,5 mg/l et R > 2 mg/l (voie parentérale).

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses :

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : staphylococcus méti-S, streptococcus, Streptococcus pneumoniae (15-35 %).
Aérobies à Gram - : Acinetobacter baumannii, Branhamella catarrhalis, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, enterobacter, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, klebsiella (0-20 %), Morganella morganii, neisseria, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, providencia, salmonella, serratia, shigella.
Anaérobies : Clostridium perfringens, fusobacterium, peptostreptococcus, prevotella (15 %).

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram - : Pseudomonas aeruginosa (15-35 %).

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : entérocoques, listeria, staphylococcus méti-R^*.
Aérobies à Gram - : Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia.
Anaérobies : Bacteroides fragilis, Clostridium difficile.

^* La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

PHARMACOCINÉTIQUE

La pharmacocinétique du céfépime est linéaire dans l'intervalle de dose 250 mg - 2 g (IV), et 500 mg - 2 g (IM). Elle ne varie pas au cours de la durée du traitement.

Absorption :: Après administration IM, la résorption est rapide et complète.

Distribution :

Les concentrations plasmatiques moyennes de céfépime observées chez l'adulte de sexe masculin après perfusion IV unique de 30 minutes d'une dose de 250 mg, 500 mg, 1 g et 2 g ou après injection IM unique d'une dose de 500 mg, 1 g et 2 g sont résumées dans le tableau suivant :

Concentrations plasmatiques moyennes de céfépime (µg/ml)
Céfépime dose	0,5 h	1 h	2 h	4 h	8 h	12 h
250 mg IV	20,1	10,9	5,9	2,6	0,5	0,1
500 mg IV	38,2	21,6	11,6	5	1,4	0,2
1 g IV	78,7	44,5	24,3	10,5	2,4	0,6
2 g IV	163,1	85,8	44,8	19,2	3,9	1,1
500 mg IM	8,2	12,5	12	6,9	1,9	0,7
1 g IM	14,8	25,9	26,3	16	4,5	1,4
2 g IM	36,1	49,9	51,3	31,5	8,7	2,3

Les concentrations du céfépime dans les tissus et les liquides biologiques sont décrites dans le tableau suivant :

Concentration moyenne de céfépime dans les tissus et liquides biologiques
Tissus ou liquides	Dose/Voie d'administration	Prélèvement : intervalle de temps moyen (h)	Concentration moyenne : - tissus (µg/g)- liquides biologiques (µg/ml)	Concentration plasmatique moyenne (µg/ml)
Urine	500 mg IV	0-4^*	292	4,9^**
	1 g IV	0-4^*	926	10,5^**
	2 g IV	0-4^*	3120	20,1^**
Bile	2 g IV	9	11,2	9,2
Liquide péritonéal	2 g IV	4,4	18,3	24,8
Liquide interstitiel	2 g IV	1,5	81,4	72,5
Muqueuse bronchique	2 g IV	4,8	24,1	40,4
Appendice	2 g IV	5,7	5,2	17,8
Vésicule biliaire	2 g IV	9,6	8,1	8,5

^* urines prélevées dans l'intervalle 0-4 h après administration.

^** plasma prélevé 4 h après l'injection.

La distribution tissulaire du céfépime ne varie pas dans l'intervalle de doses 250 mg-2 g. Le volume moyen de distribution à l'état d'équilibre est de 18 litres. La demi-vie d'élimination du céfépime est de 2 heures en moyenne. Il n'a pas été observé de phénomène d'accumulation chez les sujets recevant des doses de 2 g IV toutes les 8 heures durant une période de 9 jours. La fixation aux protéines plasmatiques est inférieure à 19 % et est indépendante de la concentration sérique en céfépime.

La demi-vie d'élimination est prolongée chez l'insuffisant rénal.

Métabolisme :: Le céfépime est peu métabolisé. Il est transformé en N-méthylpyrrolidine N-oxyde qui est excrété dans les urines, correspondant à 7 % de la dose administrée.

Élimination :: La clairance totale moyenne est de 120 ml/min. La clairance rénale moyenne du céfépime est de 110 ml/min, son élimination s'effectue pratiquement exclusivement par voie rénale, essentiellement par filtration glomérulaire. 85 % de la dose administrée sont retrouvés sous forme inchangée dans les urines. Après administration d'une dose de 500 mg par voie IV, les concentrations de céfépime ne sont pas détectables au-delà de 12 heures dans le plasma et 16 heures dans les urines.; La concentration moyenne urinaire, dans l'intervalle 12-16 heures après l'injection, est de 17,8 µg/ml. Après administration de 1 ou 2 g par voie IV, les concentrations urinaires moyennes sont respectivement de 26,5 et 28,8 µg/ml dans l'intervalle 12-24 heures.; Les taux plasmatiques ne sont plus détectables après 24 heures.

Sujet âgé :: La distribution du céfépime chez les personnes âgées (> 65 ans) a été étudiée. Chez les sujets aux fonctions rénales normales, aucune adaptation posologique n'est à envisager.

Nourrisson de plus de 2 mois et enfant :: La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le nourrisson de plus de 2 mois ou l'enfant.

Insuffisant hépatique :: La cinétique du céfépime n'est pas modifiée chez le sujet insuffisant hépatique recevant une dose unique de 1 g. Par conséquent une adaptation de posologie n'est pas nécessaire.

Insuffisant rénal :: Les études menées chez des sujets présentant des degrés variés d'insuffisance rénale ont démontré un allongement significatif de la durée de demi-vie d'élimination. Il existe une relation linéaire entre la clairance individuelle et la clairance à la créatinine chez des sujets présentant une altération de la fonction rénale (cf Posologie et Mode d'administration). La demi-vie moyenne d'élimination chez les patients dialysés (hémodialyse ou dialyse péritonéale ambulatoire continue) est de 13 à 17 heures.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études spécifiques, ne pas mélanger, dans le même récipient, avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température inférieure à 30 °C et à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :: La solution reconstituée se conserve 24 heures entre 20 °C et 25 °C ou 7 jours à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur).

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Administration intraveineuse :

Le céfépime peut être mis en solution avec de l'eau pour préparation injectable ou tout autre solvant compatible (cf paragraphe Compatibilité).

Volume de reconstitution avant administration :

Flacon	Volume de solvant à ajouter (ml)	Volume approximatif disponible (ml)	Concentration approximative (mg/ml)
500 mg IM	1,5	2,2	240
500 mg IV	5,0	5,7	90
1 g IM	3,0	4,4	240
1 g IV	10,0	11,4	90
2 g IV	10,0	12,8	160

Les solutions reconstituées destinées à la voie intraveineuse peuvent être administrées directement en IV lente (3 à 5 minutes) ou par l'intermédiaire de la tubulure de perfusion ou bien directement dans le liquide de perfusion compatible, à administrer en 30 minutes.

Administration intramusculaire :: Reconstituer 500 mg ou 1 g de céfépime avec de l'eau pour préparation injectable ou une solution de chlorhydrate de lidocaïne dosée à 0,5 % ou 1 %.

Compatibilité :: Le céfépime est compatible avec les solvants et solutions suivants : chlorure de sodium 0,9 % (avec ou sans glucose 5 %), glucose 5 ou 10 %, liquide de Ringer (avec ou sans glucose 5 %), lactate de sodium M/6.; Le céfépime peut être administré simultanément avec d'autres antibiotiques à condition de ne pas utiliser la même seringue, la même perfusion ni le même site d'injection.; Comme avec d'autres céphalosporines, la solution reconstituée peut évoluer vers une coloration jaune ambré ne correspondant pas à une perte d'activité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	3400937022927 (1993, RCP rév 08.12.2009) 500 mg.
	3400937023009 (1993, RCP rév 08.12.2009) 1 g.
	3400937023467 (1993, RCP rév 08.12.2009) 2 g.


Prix :	13.01 euros (1 flacon de poudre à 500 mg).
	16.90 euros (1 flacon de poudre à 1 g).
	27.54 euros (1 flacon de poudre à 2 g).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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