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DÉPAKINE® injectable

acide valproïque sel de sodium

FORMES et PRÉSENTATIONS

Préparation injectable IV à 400 mg/4 ml : Flacons de lyophilisat + ampoules de solvant (4 ml), boîte de 4.

COMPOSITION

Lyophilisat :	p flacon
Acide valproïque (DCI) sel de sodium^*	400 mg

Solvant : eau ppi.

^* ou valproate de sodium.

INDICATIONS

Traitement temporaire des épilepsies de l'adulte et de l'enfant, en relais de la forme orale lorsque celle-ci est temporairement inutilisable.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Dans une situation de relais simple (par exemple en prévision d'une intervention chirurgicale) : entre 4 et 6 heures après la dernière prise orale, administration intraveineuse de valproate de sodium dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 °/oo :
- soit en perfusion continue sur 24 heures ;
- soit de manière fractionnée en 4 perfusions d'une heure par jour,
à la posologie antérieure (posologie habituelle moyenne de 20 à 30 mg/kg/jour).
Dans une situation qui nécessite d'atteindre rapidement et de maintenir une concentration plasmatique efficace : injection intraveineuse en 5 minutes d'un bolus de 15 mg/kg ; pratiquer ensuite un relais par une perfusion continue, avec un débit de 1 mg/kg/heure à adapter progressivement pour atteindre un taux sanguin d'acide valproïque autour de 75 mg/l. Ajuster ensuite le débit en fonction de l'évolution de la situation clinique.
Dès l'arrêt de la perfusion, la reprise du traitement par la forme orale permettra d'assurer une compensation immédiate des quantités éliminées. Elle sera faite soit à la posologie antérieure, soit après ajustement posologique.

CONTRE-INDICATIONS

Antécédent d'hypersensibilité au valproate, au divalproate, au valpromide ou à l'un des constituants du médicament.
Hépatite aiguë.
Hépatite chronique.
Antécédent personnel ou familial d'hépatite sévère, notamment médicamenteuse.
Porphyrie hépatique.
Méfloquine, millepertuis (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

L'introduction d'un médicament antiépileptique peut, rarement, être suivie d'une recrudescence des crises ou de l'apparition d'un nouveau type de crise chez le patient, et ce, indépendamment des fluctuations spontanées observées dans certaines maladies épileptiques. En ce qui concerne le valproate, il s'agit essentiellement d'une modification du traitement antiépileptique concomitant ou d'une interaction pharmacocinétique (cf Interactions), d'une toxicité (hépatopathie ou encéphalopathie : cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Effets indésirables) ou d'un surdosage.

Ce médicament se transformant dans l'organisme en acide valproïque, il convient de ne pas l'associer à d'autres médicaments subissant cette même transformation afin d'éviter un surdosage en acide valproïque (par exemple : divalproate, valpromide).

Risque de nécrose tissulaire locale :: L'administration doit être effectuée par voie strictement intraveineuse. Ne pas injecter par voie intramusculaire.

Hépatopathies :

Conditions de survenue :
Des atteintes hépatiques d'évolution sévère, parfois mortelle, ont été rapportées exceptionnellement.
Les nourrissons et les jeunes enfants de moins de 3 ans présentant une épilepsie sévère et notamment une épilepsie associée à des lésions cérébrales, un retard psychique et/ou une maladie métabolique ou dégénérative d'origine génétique sont les plus exposés à ce risque. Au-delà de l'âge de 3 ans, l'incidence de survenue diminue de façon significative et décroît progressivement avec l'âge.
Dans la grande majorité des cas, ces atteintes hépatiques ont été observées pendant les 6 premiers mois de traitement, le plus souvent entre la 2^e et la 12^e semaine et, généralement, au cours de polythérapie antiépileptique.
Signes évocateurs :
Le diagnostic précoce reste avant tout basé sur la clinique. En particulier, il convient de prendre en considération, notamment chez les patients à risque (cf Conditions de survenue), 2 types de manifestations qui peuvent précéder l'ictère :
- d'une part des signes généraux non spécifiques, généralement d'apparition soudaine tels que asthénie, anorexie, abattement, somnolence, accompagnés parfois de vomissements répétés et de douleurs abdominales ;
- d'autre part, une réapparition des crises épileptiques alors que le traitement est correctement suivi.
Il est recommandé d'informer le patient, ou sa famille s'il s'agit d'un enfant, que l'apparition d'un tel tableau doit motiver aussitôt une consultation.
Celle-ci comportera, outre l'examen clinique, la pratique immédiate d'un contrôle biologique des fonctions hépatiques.
Détection :
Pendant les 6 premiers mois de traitement, une surveillance des fonctions hépatiques doit être périodiquement pratiquée.
Parmi les examens classiques, les tests reflétant la synthèse protéique et notamment le TP (taux de prothrombine) sont les plus pertinents. La confirmation d'un taux de prothrombine anormalement bas, surtout s'il s'accompagne d'autres anomalies biologiques (diminution significative du fibrinogène et des facteurs de coagulation, augmentation de la bilirubine, élévation des transaminases : cf Précautions d'emploi), doit conduire à arrêter le traitement par ce médicament (ainsi que par prudence et s'ils sont coprescrits, les dérivés salicylés, puisqu'ils utilisent la même voie métabolique).

Pancréatite :: Des cas de pancréatites, dont l'évolution est parfois mortelle, ont été exceptionnellement rapportés. Ils peuvent s'observer quels que soient l'âge et l'ancienneté du traitement, les jeunes enfants paraissant particulièrement exposés à ce risque.; Les pancréatites d'évolution défavorable sont généralement observées chez le jeune enfant, ou chez les patients présentant une épilepsie sévère, des lésions cérébrales ou une polythérapie antiépileptique.; Une insuffisance hépatique associée à la pancréatite augmente le risque d'évolution mortelle.; En cas de syndrome douloureux abdominal aigu comme en cas de manifestations digestives à type de nausées, vomissements et/ou anorexie, il faut savoir évoquer le diagnostic de pancréatite et en cas d'élévations des enzymes pancréatiques, interrompre le traitement en mettant en place les mesures thérapeutiques alternatives qui s'imposent.

Risque suicidaire :: Des idées et comportements suicidaires ont été rapportés chez des patients traités par des antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés, contrôlés versus placebo portant sur des antiépileptiques a également montré une légère augmentation du risque d'idées et de comportements suicidaires. Les causes de ce risque ne sont pas connues et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'une augmentation de ce risque pour le valproate.; Par conséquent les patients doivent être étroitement surveillés pour tout signe d'idées et de comportements suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Il doit être recommandé aux patients (et à leur personnel soignant) de demander un avis médical en cas de survenue de signes d'idées et de comportements suicidaires.

Interactions médicamenteuses :: La prise de ce médicament est déconseillée en association à la lamotrigine (cf Interactions).

Précautions d'emploi :

Pratiquer un contrôle biologique des fonctions hépatiques avant le début du traitement (cf Contre-indications) puis une surveillance périodique pendant les 6 premiers mois, tout spécialement chez les patients à risque (cf Mises en garde).
Il est à souligner que, comme avec la plupart des antiépileptiques, on peut observer, notamment en début de traitement, une augmentation modérée, isolée et transitoire des transaminases, en l'absence de tout signe clinique.
Dans ce cas, il est conseillé de pratiquer un bilan biologique plus complet (en particulier taux de prothrombine), de reconsidérer éventuellement la posologie et de réitérer les contrôles en fonction de l'évolution des paramètres.
Chez l'enfant de moins de 3 ans, il est conseillé de n'utiliser le valproate qu'en monothérapie, après avoir évalué l'intérêt thérapeutique par rapport au risque d'hépatopathie et de pancréatite chez les patients de cette classe d'âge (cf Mises en garde).
Un examen hématologique (NFS incluant plaquettes, temps de saignement et bilan de coagulation) est recommandé préalablement au traitement, ainsi qu'avant une intervention chirurgicale et en cas d'hématomes ou de saignements spontanés (cf Effets indésirables).
Chez l'enfant, éviter la prescription simultanée de dérivés salicylés, compte tenu du risque d'hépatotoxicité (cf Mises en garde) et du risque hémorragique.
Chez l'insuffisant rénal, il convient de tenir compte de l'augmentation des concentrations sériques libres en acide valproïque et de diminuer la posologie en conséquence.
Ce médicament est déconseillé chez les patients porteurs d'un déficit enzymatique du cycle de l'urée. Quelques cas d'hyperammoniémie associée à un état stuporeux ou à un coma ont été décrits chez ces patients.
Chez les enfants présentant des antécédents hépatodigestifs inexpliqués (anorexie, vomissements, accès de cytolyse), accès de léthargie ou coma, retard mental, ou en cas d'antécédents familiaux de décès néonatals ou dans l'enfance, des explorations métaboliques, et notamment une ammoniémie à jeun et postprandiale, doivent être effectuées avant tout traitement par le valproate.
Bien que ce médicament soit reconnu comme n'entraînant qu'exceptionnellement des manifestations d'ordre immunologique, son utilisation chez un sujet présentant un lupus érythémateux disséminé devra être pesée en fonction du rapport bénéfice/risque.
A l'instauration du traitement, les patients doivent être informés du risque de prise de poids et des mesures appropriées, essentiellement diététiques, qui doivent être adoptées pour minimiser celle-ci.
A l'instauration du traitement, on s'assurera que la femme en âge de procréer n'est pas enceinte et on instaurera une méthode de contraception efficace avant la mise sous traitement (cf Grossesse et Allaitement).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol. Contre-indiquées :

Méfloquine : chez les patients épileptiques, risque de survenue de crises épileptiques par augmentation du métabolisme de l'acide valproïque et effet proconvulsivant de la méfloquine.
Millepertuis : risque de diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'anticonvulsivant.

Déconseillées :

Lamotrigine : risque majoré de réactions cutanées graves (syndrome de Lyell). Par ailleurs, augmentation des concentrations plasmatiques de lamotrigine (diminution de son métabolisme hépatique par le valproate). Si l'association s'avère nécessaire, surveillance clinique étroite.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Aztréonam, imipénem, méropénem : risque de survenue de crises convulsives, par diminution des concentrations plasmatiques de l'acide valproïque. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par l'anti-infectieux et après son arrêt.
Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques du métabolite actif de la carbamazépine avec signes de surdosage. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la carbamazépine. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation des posologies des deux anticonvulsivants.
Felbamate : augmentation des concentrations sériques de l'acide valproïque, avec risque de surdosage. Surveillance clinique, contrôle biologique et adaptation éventuelle de la posologie du valproate pendant le traitement par le felbamate et après son arrêt.
Phénobarbital et, par extrapolation, primidone : augmentation des concentrations plasmatiques de phénobarbital avec signes de surdosage, par inhibition du métabolisme hépatique, le plus souvent chez les enfants. De plus, diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par le phénobarbital. Surveillance clinique pendant les 15 premiers jours de l'association et réduction immédiate des doses de phénobarbital dès l'apparition des signes de sédation ; contrôler notamment les concentrations plasmatiques des deux anticonvulsivants.
Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : variation des concentrations plasmatiques de phénytoïne. De plus, risque de diminution des concentrations plasmatiques d'acide valproïque par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne. Surveillance clinique, dosages plasmatiques et adaptation éventuelle de la posologie des deux anticonvulsivants.
Topiramate : risque de survenue d'hyperammoniémie ou d'encéphalopathie, généralement attribuées à l'acide valproïque, lorsque celui-ci est associé au topiramate. Surveillance clinique renforcée en début de traitement et contrôle biologique en cas de symptomatologie évocatrice.
Rifampicine : risque de survenue de crises convulsives, par augmentation du métabolisme hépatique du valproate par la rifampicine. Surveillance clinique et biologique, et adaptation éventuelle de la posologie de l'anticonvulsivant pendant le traitement par rifampicine et après son arrêt.
Zidovudine : risque d'augmentation des effets indésirables, notamment hématologiques, de la zidovudine par diminution de son métabolisme par l'acide valproïque. Surveillance clinique et biologique régulière. Un hémogramme à la recherche d'une anémie devrait être réalisé au cours des deux premiers mois de l'association.

A prendre en compte :

Nimodipine (voie orale et, par extrapolation, voie injectable) : risque de majoration de l'effet hypotenseur de la nimodipine par augmentation de ses concentrations plasmatiques (diminution de son métabolisme par l'acide valproïque).

Autres formes d'interactions :

Contraceptifs oraux : en raison de l'absence d'effet inducteur enzymatique, le valproate ne diminue pas l'efficacité des estroprogestatifs chez les femmes sous contraception hormonale.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Compte tenu des données disponibles, l'utilisation de valproate de sodium est déconseillée tout au long de la grossesse et chez les femmes en âge de procréer sans contraception efficace. Dans l'espèce humaine, le valproate de sodium entraîne un risque de malformations 3 à 4 fois supérieur à celui de la population générale qui est de 3 %. Les malformations le plus souvent rencontrées sont des anomalies de fermeture du tube neural (de l'ordre de 2 à 3 %), des dysmorphies faciales, des fentes faciales, des craniosténoses, des malformations cardiaques, des malformations rénales et urogénitales et des malformations de membres. Des posologies supérieures à 1000 mg/j et l'association avec d'autres anticonvulsivants sont des facteurs de risque importants dans l'apparition de ces malformations.

Les données épidémiologiques actuelles n'ont pas mis en évidence de diminution du quotient intellectuel global chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium. Cependant, une légère diminution des capacités verbales et/ou une augmentation de la fréquence du recours à l'orthophonie ou au soutien scolaire ont été décrites chez ces enfants. Une augmentation de la fréquence des troubles envahissants du développement (syndromes appartenant au spectre de l'autisme) a également été rapportée chez les enfants exposés in utero au valproate de sodium.

Si une grossesse est envisagée :

Toutes les mesures seront mises en oeuvre pour envisager le recours à d'autres thérapeutiques en vue de cette grossesse.

Si le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative) :

Il convient d'administrer la dose journalière minimale efficace et de privilégier des formes à libération prolongée, ou à défaut de la répartir en plusieurs prises afin d'éviter les pics plasmatiques d'acide valproïque.
L'efficacité d'une supplémentation en acide folique n'est pas étayée à ce jour chez les femmes exposées au valproate de sodium en cours de grossesse. Toutefois, compte tenu de son effet bénéfique dans d'autres situations, celle-ci peut être proposée à la posologie de 5 mg/j, 1 mois avant et 2 mois après la conception. Le dépistage des malformations sera identique, que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.

Pendant la grossesse :: Si un traitement par le valproate de sodium devait absolument être maintenu (absence d'alternative), il conviendrait d'administrer la posologie minimale efficace en évitant si possible les posologies supérieures à 1000 mg/j.; Le dépistage des malformations sera identique, que la patiente ait reçu ou non de l'acide folique.

Avant l'accouchement :: Pratiquer un bilan de coagulation comprenant notamment une numération plaquettaire, un dosage de fibrinogène et un temps de coagulation (temps de céphaline activée : TCA) chez la mère avant l'accouchement.

Chez le nouveau-né :: Ce médicament peut provoquer un syndrome hémorragique qui n'est pas lié à un déficit en vitamine K.; Un bilan d'hémostase normal chez la mère ne permet pas d'éliminer des anomalies de l'hémostase chez le nouveau-né. Aussi, à la naissance, un bilan comprenant au minimum une numération plaquettaire, un dosage du fibrinogène et un temps de coagulation (TCA) sera pratiqué chez le nouveau-né.; Par ailleurs, des hypoglycémies ont été signalées dans la première semaine de vie.

Allaitement :

Le valproate de sodium passe faiblement dans le lait maternel. Cependant, compte tenu des interrogations soulevées par les données concernant la diminution des capacités verbales chez les enfants exposés in utero (cf ci-dessus), il est préférable de déconseiller l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur le risque de somnolence, particulièrement en cas de polythérapie anticonvulsivante ou d'association à d'autres médicaments pouvant majorer la somnolence.

EFFETS INDÉSIRABLES

Affections congénitales, familiales et génétiques :: Risque tératogène (cf Grossesse et Allaitement).

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Des cas de thrombopénie dose-dépendante, généralement de découverte systématique et sans retentissement clinique ont été décrits.
En cas de thrombopénie asymptomatique, si le taux de plaquettes et si le contrôle de la maladie le permettent, la seule diminution de posologie de ce médicament permet le plus souvent la régression de cette thrombopénie.
Des cas de diminution du fibrinogène ou d'allongement du temps de saignement, généralement sans retentissement clinique, ont été rapportés surtout à doses élevées. Le valproate a un effet inhibiteur sur la 2^e phase de l'agrégation plaquettaire. Plus rarement ont été rapportés des cas d'anémie, de macrocytose et de leucopénie et, exceptionnellement, des cas de pancytopénie.
Aplasie médullaire globale ou aplasie pure de la lignée rouge.
Agranulocytose

Affections du système nerveux :

Des effets indésirables passagers et/ou dose-dépendants ont été rapportés : tremblements fins d'attitude et somnolence.
Des cas peu fréquents d'ataxie ont été rapportés.
Des syndromes parkinsoniens réversibles ont été rarement décrits.
De très rares cas de troubles cognitifs d'installation insidieuse et progressive (pouvant réaliser un tableau complet de syndrome démentiel), réversibles quelques semaines à quelques mois après l'arrêt du traitement, ont été décrits.
États confusionnels ou convulsifs : quelques cas d'états stuporeux ou de léthargie aboutissant parfois à un coma transitoire (encéphalopathie), isolés ou associés à une recrudescence paradoxale des crises sous valproate, ont été observés, régressant à l'arrêt du traitement ou à la diminution des doses. Ces états surviennent le plus souvent lors de polythérapies (phénobarbital ou topiramate en particulier) ou d'augmentation brusque des doses de valproate.
Une hyperammoniémie isolée et modérée sans modification des tests biologiques hépatiques est fréquemment observée, surtout en cas de polythérapie, et ne doit pas faire interrompre le traitement.
Toutefois, des cas d'hyperammoniémie avec symptômes neurologiques (pouvant aller jusqu'au coma) ont aussi été rapportés, nécessitant alors des investigations complémentaires (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Des céphalées ont également été rapportées.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :: Exceptionnellement, des pertes d'audition réversibles ou non ont été rapportées.

Affections gastro-intestinales :

Certains sujets peuvent présenter, en début de traitement, des troubles digestifs (nausées, vomissements, gastralgies, diarrhées) qui cèdent en général au bout de quelques jours sans interruption du traitement.
Des très rares cas de pancréatite ont été rapportés nécessitant un arrêt précoce du traitement. Leur évolution est parfois fatale (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections du rein et des voies urinaires :

Exceptionnellement, des cas d'atteinte rénale ont pu être rapportés.
De très rares cas d'énurésie et d'incontinence urinaire ont été rapportés.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Une chute des cheveux passagère et/ou dose-dépendante a été rapportée.
Des réactions cutanées telles que des rashs exanthémateux ont pu être observées. Des cas exceptionnels de syndrome de Lyell, syndrome de Stevens-Johnson et érythème polymorphe ont aussi été rapportés.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très rares cas d'hyponatrémie.
Syndrome de sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique (SIADH).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Des prises de poids ont été observées. Celles-ci étant un facteur de risque de survenue du syndrome des ovaires polykystiques, le poids des patientes doit faire l'objet d'une surveillance attentive (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
De très rares cas d'oedème périphérique non sévère ont été rapportés.
Dans les minutes qui suivent l'injection peuvent apparaître des sensations nauséeuses ou vertigineuses, cédant spontanément en quelques minutes.
Risque de nécrose tissulaire locale en cas d'injections répétées.

Affections du système immunitaire :: Angioedème, syndrome DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms) ou syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse.

Affections hépatobiliaires :: Hépatopathies (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections des organes de reproduction et du sein :: Des aménorrhées et des irrégularités menstruelles ont été observées.

SURDOSAGE

Le tableau de l'intoxication aiguë massive comporte habituellement un coma calme, plus ou moins profond, avec hypotonie musculaire, hyporéflexie, myosis, diminution de l'autonomie respiratoire, acidose métabolique.
Quelques cas d'hypertension intracrânienne liée à un oedème cérébral ont été décrits.
Les mesures à entreprendre en milieu hospitalier sont : maintien d'une diurèse efficace, surveillance cardiorespiratoire. Dans les cas très graves, on pratiquera éventuellement une épuration extrarénale.
Le pronostic de ces intoxications est généralement favorable ; cependant, quelques décès ont été rapportés.

PHARMACODYNAMIE

Antiépileptique (code ATC : N03AG01).

Le valproate exerce ses effets pharmacologiques essentiellement au niveau du système nerveux central.

Ces propriétés anticonvulsivantes s'exercent contre des types très variés de crises convulsives chez l'animal et d'épilepsies chez l'homme.

Les études expérimentales et cliniques du valproate suggèrent deux types d'action anticonvulsivante.

Le premier est un effet pharmacologique direct en relation avec les concentrations en valproate du plasma et du cerveau.

Le second est apparemment indirect et vraisemblablement en relation avec des métabolites du valproate persistant dans le cerveau, ou avec des modifications des neurotransmetteurs ou avec des effets membranaires directs. L'hypothèse la plus généralement admise est l'hypothèse de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dont le taux augmente après administration de valproate.

Le valproate diminue la durée des phases intermédiaires de sommeil avec une augmentation concomitante de sommeil lent.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les différentes études pharmacocinétiques effectuées pour le valproate ont montré que :

La biodisponibilité sanguine du valproate, après administration orale ou IV, est proche de 100 %.
Le volume de distribution est limité essentiellement au sang et aux liquides extracellulaires à échange rapide. Le valproate diffuse dans le LCR et dans le cerveau.
La demi-vie est de 15 à 17 heures.
L'efficacité thérapeutique nécessite habituellement une concentration sérique minimale de 40-50 mg/l, avec une large fourchette comprise entre 40 et 100 mg/l. Si des taux plasmatiques supérieurs s'avèrent nécessaires, les bénéfices attendus doivent être pesés par rapport au risque de survenue d'effets indésirables, en particulier dose-dépendants.
Toutefois, des taux se maintenant au-delà de 150 mg/l nécessitent une réduction de la posologie.
Par voie orale, la concentration plasmatique d'équilibre est atteinte en 3 à 4 jours ; avec la forme injectable, elle peut être atteinte en quelques minutes et maintenue par perfusion veineuse.
La fixation protéique du valproate est très importante. Elle est dose-dépendante et saturable.
L'excrétion du valproate est essentiellement urinaire après métabolisation par glucuroconjugaison et bêta-oxydation.
La molécule de valproate est dialysable, mais l'hémodialyse ne touche que la fraction libre de valproate sanguin (environ 10 %).
Le valproate n'est pas inducteur des enzymes impliquées dans le système métabolique du cytochrome P450 : contrairement à la plupart des autres antiépileptiques, il n'accélère pas de ce fait sa propre dégradation, ni celle d'autres substances telles que les estroprogestatifs et les antivitamines K.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Après ouverture/reconstitution/dilution :: Le produit doit être utilisé immédiatement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II

AMM	3400932557691 (1982, RCP rév 08.06.2010).

Collect.

sanofi-aventis France
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