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TAZOCILLINE®

pipéracilline, tazobactam

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution pour perfusion IV à 2 g/250 mg : Flacon unitaire.
Poudre pour solution pour perfusion IV à 4 g/500 mg : Flacon unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Pipéracilline (DCI)	2 g
ou	4 g
(sous forme sodique : 2,085 g/2 g ou 4,170 g/4 g)
Tazobactam (DCI)	250 mg
ou	500 mg
(sous forme sodique : 268,3 mg/250 mg ou 536,6 mg/500 mg)

Excipients (communs) : acide citrique monohydraté, édétate disodique (EDTA).

Teneur en sodium :

128 mg (5,56 mmol) par flacon de 2 g/250 mg ;

256 mg (11,12 mmol) par flacon de 4 g/500 mg.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques du produit.
Elles sont limitées aux infections dues aux germes reconnus sensibles, notamment dans leurs manifestations :

respiratoires basses,
urinaires à l'exclusion des prostatites,
intra-abdominales et biliaires,
cutanées,
épisodes fébriles chez les patients neutropéniques.

Il n'existe pas de documentation d'efficacité de pipéracilline/tazobactam pour certaines infections, telles que les prostatites, méningites ou ostéoarthrites posant des problèmes spécifiques de diffusion de l'antibiotique et de l'inhibiteur.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie d'administration : perfusion.
Posologie :

Adulte :: La posologie usuelle est de 4 g/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 8 heures, soit 12 g/1,5 g (pipéracilline/tazobactam) par jour.; La posologie dépend de la sévérité et de la localisation de l'infection, ainsi que du poids du malade ; elle peut être augmentée jusqu'à 4 g/500 mg (pipéracilline/tazobactam) toutes les 6 heures, soit 16 g/2 g (pipéracilline/tazobactam) par jour.

Enfant de plus de 12 ans :: La posologie est de 240 mg/30 mg à 320 mg/40 mg par kg par jour de pipéracilline et de tazobactam, répartis en 3 à 4 perfusions.

En cas d'insuffisance rénale :

Clairance de la créatinine ml/min	Dose maximale recommandée quotidienne
> 40	pas d'ajustement
20-40	12 g (pipéracilline) - 1,5 g (tazobactam) répartis en 3 injections (4 g/500 mg × 8 h)
< 20 et hémodialyse	8 g (pipéracilline) - 1 g (tazobactam) répartis en 2 injections (4 g/500 mg × 12 h)

Chez le patient hémodialysé, la posologie quotidienne sera de 8 g/1 g, en deux administrations à 12 heures d'intervalle ; après chaque séance d'hémodialyse, une administration supplémentaire de 2 g/250 mg sera faite.

Chez les sujets âgés dont la clairance de la créatinine est supérieure à 40 ml/min, pas de modifications posologiques ; si elle est inférieure à 40 ml/min, l'adaptation sera la même que pour les insuffisants rénaux.

Coût du traitement journalier : 1,51 à 2,02 euro(s)/kg (240 mg/30 mg à 320 mg/40 mg par kg par jour : fl 2 g/250 mg) ; 64,11 euro(s) (12 g/1,5 g par jour : fl 4 g/500 mg).

Information sur l'administration de l'association de pipéracilline/tazobactam et des aminosides :: En raison de l'inactivation in vitro des aminosides par les bêta-lactamines, l'administration de l'association pipéracilline/tazobactam contenant de l'édétate disodique (EDTA) et des aminosides doit se faire séparément.; L'association pipéracilline/tazobactam contenant de l'EDTA et les aminosides doivent être reconstitués et dilués séparément lorsqu'un traitement concomitant avec les aminosides est indiqué.; Une administration simultanée de l'association pipéracilline/tazobactam contenant de l'EDTA et d'aminoside par une perfusion en Y peut entraîner une inactivation de l'aminoside par l'association pipéracilline/tazobactam (cf Incompatibilités).

Mode d'administration :

Chaque flacon de Tazocilline 2 g/250 mg sera reconstitué dans 10 ml de sérum physiologique ou d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de 4 g/500 mg dans 20 ml. La reconstitution doit se faire par une agitation constante ne dépassant pas 10 minutes.

La solution ainsi reconstituée sera diluée dans 50 ou 100 ml de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 %.

Elle sera administrée au cours d'une perfusion de 30 minutes.

CONTRE-INDICATIONS

Allergie aux bêta-lactamines (incluant pénicillines et céphalosporines) ou inhibiteurs de bêta-lactamases.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

La survenue de toute manifestation allergique impose l'arrêt du traitement.

Des réactions d'hypersensibilité (anaphylaxie/réaction anaphylactoïde [incluant le choc]) sévères et parfois fatales ont été observées chez des malades traités par des pénicillines, dont l'association pipéracilline/tazobactam. Ces réactions sont plus fréquentes chez les personnes ayant des antécédents d'allergie multiples.

L'administration de pénicillines nécessite donc un interrogatoire préalable.

Devant des antécédents d'allergie typique à ces produits, la contre-indication est formelle. L'allergie aux pénicillines est croisée avec l'allergie aux céphalosporines dans 5 à 10 % des cas. Ceci conduit à proscrire les pénicillines lorsque le sujet est allergique connu aux céphalosporines.

Des colites pseudomembraneuses induites par les antibiotiques peuvent se manifester par des diarrhées sévères, persistantes, pouvant mettre en cause le pronostic vital. La survenue des symptômes de colites pseudomembraneuses peut se produire pendant ou après le traitement antibactérien.

Interactions avec les examens paracliniques :

Comme toute autre pénicilline, l'administration de l'association pipéracilline/tazobactam peut induire une réaction faussement positive lors de la recherche de glycosurie par la méthode de réduction du cuivre. Il est recommandé d'utiliser des tests de détection du glucose basés sur les réactions enzymatiques de la glucose oxydase.

Réactions croisées avec le test Platelia aspergillus EIA :: Des résultats positifs ont été rapportés avec le test immuno-enzymatique « Platelia aspergillus enzyme immunoassay (EIA) » des laboratoires Bio-Rad chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam, qui se sont avérés par la suite indemnes d'aspergillose. Des réactions croisées avec des polysaccharides et des polyfuranoses d'origine non aspergillaire ont été rapportées avec le test « Platelia aspergillus EIA » des Laboratoires Bio-Rad. Dans ces conditions, des résultats positifs observés chez des patients traités par pipéracilline/tazobactam doivent être interprétés avec précaution et confirmés par d'autres tests diagnostiques.

Précautions d'emploi :

En cas d'insuffisance rénale ou d'hémodialyse, adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine (cf Posologie/Mode d'administration).

Pour les aminopénicillines, il a été observé un risque accru d'accidents cutanés en cas d'infections par les virus du groupe herpès virus, ainsi que lors de la mononucléose infectieuse.

Des saignements peuvent se produire. Ces réactions ont été parfois associées à des anomalies des tests de coagulation tels que le temps de prothrombine et le temps de saignement. Ces manifestations se produisent plus fréquemment chez les insuffisants rénaux. La survenue de ces troubles nécessite l'arrêt de l'antibiotique ainsi que la mise en place d'un traitement approprié.

Ce médicament contient du sodium. Il contient 5,56 mmol (ou 128 mg) de sodium par flacon de 2 g/250 mg et 11,12 mmol (ou 256 mg) de sodium par flacon de 4 g/500 mg. A prendre en compte chez les patients suivant un régime hyposodé strict.

Chez des patients ayant une kaliémie basse et/ou recevant une thérapeutique susceptible de diminuer celle-ci : il y a un risque d'hypokaliémie nécessitant un contrôle régulier du ionogramme.

Des leucopénies et neutropénies peuvent apparaître, particulièrement lors de traitements prolongés ; par conséquent, un contrôle de la numération formule sanguine doit être effectué périodiquement.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :

Méthotrexate : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale par les pénicillines.

A prendre en compte :

Tobramycine : la pipéracilline, seule ou en association avec le tazobactam, ne modifie pas significativement les paramètres pharmacocinétiques de la tobramycine chez les patients ayant une fonction rénale normale ou une insuffisance rénale légère à modérée. Les paramètres pharmacocinétiques de la pipéracilline, du tazobactam et du métabolite M1 ne sont pas significativement modifiés par l'administration de tobramycine.
Vancomycine : les paramètres pharmacocinétiques de la vancomycine et de l'association pipéracilline/tazobactam n'ont pas été modifiés.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse de la pipéracilline ou du tazobactam chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la pipéracilline ni du tazobactam lorsqu'ils sont administrés au cours de la grossesse.

L'utilisation de l'association pipéracilline/tazobactam ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire.

Allaitement :

La pipéracilline passe dans le lait maternel, cependant l'allaitement est possible en cas de prise de cet antibiotique. En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (diarrhée, candidose) ou d'éruption, il est nécessaire d'interrompre l'allaitement ou de le suspendre jusqu'à la fin du traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Système sanguin et lymphatique :

Très rare : anémie, anémie hémolytique, test de Coombs direct positif, saignements (dont purpura, épistaxis, allongement du temps de saignement), allongement du temps de thromboplastine partiel, allongement du temps de prothrombine, éosinophilie, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie, pancytopénie, agranulocytose, thrombocytose.

Troubles du système immunitaire :

Très rare : hypersensibilité, réactions anaphylactoïdes.

Métabolisme et troubles nutritionnels :

Très rare : hypokaliémie.

Troubles neurologiques :

Rare : hallucination.

Troubles hépatobiliaires :

Rare : augmentation des transaminases, des phosphatases alcalines, de la gamma glutamyl transférase et de la bilirubine.

Troubles vasculaires :

Hypotension.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : diarrhée, nausées, vomissements.
Rare : constipation, stomatite, bouche sèche.
Très rare : colites pseudomembraneuses.

Troubles cutanés et sous-cutanés :

Fréquent : rash, érythème, assez nombreuses réactions cutanées de type allergique (3,1 % sur 1200 patients), prurit, urticaire.
Rare : érythème polymorphe, éruption cutanée, rash maculopapuleux, exanthème, eczéma.
Très rare : syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, dermatite bulleuse.

Troubles du tissu conjonctif, osseux et musculosquelettique :

Arthralgie, faiblesse musculaire, myalgie.

Troubles rénaux et urinaires :

Peu fréquent : augmentation de la créatininémie.
Très rare : néphrite interstitielle, insuffisance rénale, augmentation de l'urémie.

Troubles généraux :

Rare : fièvre, asthénie.

Le traitement par la pipéracilline a été associé à une augmentation de l'incidence de la fièvre et des rashs chez les patients atteints de mucoviscidose.
L'administration de fortes posologies de bêta-lactamines, en particulier chez l'insuffisant rénal, peut entraîner des encéphalopathies (troubles de la conscience, mouvements anormaux, crises convulsives).

SURDOSAGE

Des cas de surdosage par l'association pipéracilline/tazobactam ont été rapportés.
Les patients peuvent présenter une excitabilité neuromusculaire ou des convulsions (particulièrement en cas d'insuffisance rénale).
En cas de surdosage, il n'y a pas d'antidote spécifique. Le traitement est symptomatique. Des concentrations sériques excessives de tazobactam ou de pipéracilline peuvent être réduites par hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Associations de pénicillines, inhibiteurs de bêta-lactamases inclus (J01CR05 : pipéracilline et inhibiteur d'enzyme).

La pipéracilline est un antibiotique de la famille des bêta-lactamines, du groupe des pénicillines, du type des uréidopénicillines.

Le tazobactam est un inhibiteur de bêta-lactamases (pénicillinases chromosomiques et plasmidiques ; bêta-lactamases à large spectre) ; c'est un acide sulfone triazolylméthyl-pénicillanique.

Spectre d'activité antibactérienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Entérobactéries : S <= 8 mg/l et R > 64 mg/l ;
Pseudomonas aeruginosa : S <= 16 mg/l et R > 64 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, staphylococcus méti-S, streptococcus, Streptococcus pneumoniae (30-70 %).
Aérobies à Gram - : acinetobacter (20-50 %), Actinobacillus actinomycetemcomitans, Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, capnocytophaga, Citrobacter freundii (15-25 %), Citrobacter koseri, eikenella, enterobacter (5-25 %), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, klebsiella, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris (?), providencia (?), Pseudomonas aeruginosa (15-35 %), salmonella, serratia (?), shigella, Vibrio cholerae, Yersinia enterocolitica.
Anaérobies : actinomyces, bacteroides, clostridium, eubacterium, fusobacterium, peptostreptococcus, porphyromonas, prevotella, Propionibacterium acnes, veillonella.
Autres : bartonella.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : Enterococcus faecium, staphylococcus méti-R^*.
Aérobies à Gram - : legionella.
Autres : chlamydia, mycobacterium, mycoplasma, rickettsia.

^* La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

PHARMACOCINÉTIQUE

Distribution :

Voie	Dose^*	Taux plasmatiques moyens (µg/ml) après :
Voie	Dose^*	30 min	1 h	1,5 h	2 h	3 h	4 h	6 h
IV (5 min)	2 g/ 250 mg	76,3/ 8	38,2/ 4,5		12,9/ 1,7	6,3/ 0,9	2,7/ 0,7	0,9/ 0
IV (5 min)	4 g/ 500 mg	165/ 17,9	92,3/ 10,8		37/ 4,8	15,6/ 2	7,2/ 0,9	1,6/ 0,6
perf (30 min)	2 g/ 250 mg	88,1/ 14,8	56,8/ 7,2	29,4/ 4,2	17,1/ 2,6	5,2/ 1,1	2,5/ 0,7	0,8/ 0
perf (30 min)	4 g/ 500 mg	298/ 33,8	141/ 17,3	87/ 11,7	46,6/ 6,8	16,4/ 2,8	6,9/ 1,3	1,4/ 0

^* pipéracilline/tazobactam.

Chez le sujet sain, la demi-vie d'élimination de l'association varie de 0,7 à 1,2 heure, non modifiée par la dose ni par la durée d'administration.

La pipéracilline est liée aux protéines à 21 %, et le tazobactam à 23 %.

Distribution tissulaire :

Dose unique 4 g/500 mg pipéracilline/tazobactam en perfusion IV de 30 minutes.

		Tazobactam		Pipéracilline
Tissu	Temps^*	Concentrations moyennes (µg/g)	Ratio tissu/plasma	Concentrations moyennes (µg/g)	Ratio tissu/plasma
peau	30 à 60 min	7,73	0,507	94,2	0,837
peau	2 à 4 h	3,99	0,626	34,8	0,952
tissu adipeux	30 à 60 min	1,25	0,097	9,69	0,088
tissu adipeux	2 à 4 h	0,695	0,111	3,95	0,109
muscle	30 à 60 min	2,68	0,190	23,3	0,180
muscle	2 à 4 h	1,38	0,248	9,35	0,284
muqueuse intestinale	30 à 60 min	22,7	-	67,8	-
muqueuse intestinale	1 à 2 h	14,5	2,08	31,2	0,588
appendice	30 à 60 min	18,6	1,35	64,1	0,533
appendice	1 à 2 h	9,12	1,14	26,5	0,498
exsudat de vésicule cutanée	80 à 90 min	11,3	0,92	77,2	0,896

^* écoulé après la fin de la perfusion.

Métabolisme :: La pipéracilline n'est pas métabolisée.; Le tazobactam est métabolisé en un métabolite bactériologiquement inactif.

Élimination :: La pipéracilline est éliminée sous forme inchangée, dans l'urine (65 % de la dose administrée) et dans la bile (35 % de la dose administrée).; Le tazobactam est éliminé essentiellement dans l'urine, 80 % étant inchangé, le reste étant métabolisé.; Dans l'insuffisance rénale : les demi-vies de la pipéracilline et du tazobactam sont allongées, un ajustement de la posologie est nécessaire (cf Posologie/Mode d'administration).; La pipéracilline et le tazobactam sont hémodialysables : 31 % (pipéracilline) et 39 % (tazobactam) des doses administrées sont filtrés ; un ajustement de la posologie est nécessaire (cf Posologie/Mode d'administration).; Lors d'une dialyse péritonéale, 5 % de la pipéracilline et 12 % du tazobactam administrés sont retrouvés dans le dialysat. Compte tenu de cette faible épuration, les malades traités par DPCA recevront la même posologie que les malades insuffisants rénaux sévères non dialysés.; Dans l'insuffisance hépatique, les concentrations plasmatiques sont un peu plus augmentées que chez les témoins et la demi-vie est un peu plus longue. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

INCOMPATIBILITÉS

Le mélange pipéracilline/tazobactam avec un aminoside in vitro peut entraîner une inactivation importante de l'aminoside. Par conséquent, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être mélangée dans une même seringue ou un même flacon de perfusion avec un aminoside ou toute autre molécule dont la compatibilité n'a pas été établie.

Une administration simultanée de l'association pipéracilline/tazobactam contenant de l'édétate disodique (EDTA) et d'aminoside par une perfusion en Y peut entraîner une inactivation de l'aminoside par l'association pipéracilline/tazobactam (cf Posologie/Mode d'administration).

En raison d'une instabilité chimique, l'association pipéracilline/tazobactam ne doit pas être perfusée dans une solution de bicarbonate de sodium. La solution de Ringer-lactate isotonique est compatible avec l'association pipéracilline/tazobactam contenant de l'édétate disodique (EDTA).

Elle ne doit pas être ajoutée à des produits dérivés du sang et hydrolysats d'albumine.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation avant reconstitution :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution :: La stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 48 heures à une température comprise entre 4 °C et 8 °C.; Toutefois, du point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durée et condition de conservation après reconstitution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution a été réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Les flacons de Tazocilline seront reconstitués dans du sérum physiologique ou de l'eau pour préparations injectables.

Chaque flacon de 2 g/250 mg sera reconstitué dans 10 ml de sérum physiologique ou d'eau pour préparations injectables, chaque flacon de 4 g/500 mg dans 20 ml. La reconstitution doit se faire par une agitation constante ne dépassant pas 10 minutes.

La solution reconstituée sera ensuite diluée dans 50 ou 100 ml de glucose à 5 % ou de NaCl à 0,9 %.

La solution ainsi obtenue sera administrée au cours d'une perfusion de 30 minutes.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.


AMM	3400936919211 (1992, RCP rév 19.10.2009) 2 g/250 mg.
	3400936919440 (1992, RCP rév 08.12.2009) 4 g/500 mg.


Prix :	12.62 euros (flacon 2 g/250 mg).
	21.37 euros (flacon 4 g/500 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect. AP de Paris.

PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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