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ILOMÉDINE®

iloprost

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable pour perfusion à 0,1 mg/ml : Ampoules de 0,5 ml, boîte de 5.

COMPOSITION

	p ampoule
Iloprost (DCI)	0,05 mg

Excipients : trométamol, alcool (4 mg/ampoule), chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi.

INDICATIONS

Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs chez les patients ayant un risque d'amputation et chez lesquels la revascularisation par chirurgie ou angioplastie a échoué ou n'est pas indiquée après confrontation médico-radio-chirurgicale.
Traitement des phénomènes de Raynaud sévères avec troubles trophiques en évolution.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Ilomédine doit être utilisé en milieu hospitalier dans un service disposant du personnel et de l'équipement permettant une surveillance étroite au cours du traitement.
Ilomédine est administré après dilution (cf Modalités de manipulation/Élimination) en perfusion IV. Il est recommandé d'utiliser une pompe ou une seringue automatique, la voie d'administration étant périphérique ou centrale.
La solution à perfuser doit être préparée quotidiennement pour maintenir la stérilité.
Le contenu d'une ampoule d'Ilomédine est dilué, soit dans du soluté physiologique soit dans du soluté glucosé (à 5 %). Il faut assurer un mélange homogène par agitation.
Le contrôle de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque doit être réalisé avant la mise en route de la perfusion, et à chaque palier d'augmentation de dose.
Pendant les deux à trois premiers jours de traitement, on recherche la dose maximum bien tolérée par le patient.
Durant cette phase de recherche de dose, on commence la perfusion à une dose de 0,5 ng/kg/min pendant 30 minutes. Ensuite, on augmente la dose toutes les 30 minutes, par paliers de 0,5 ng/kg/min jusqu'à un maximum de 2,0 ng/kg/min.
Le débit de perfusion doit être calculé d'après le poids du patient de façon à obtenir une valeur comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min (voir les tableaux ci-dessous pour savoir comment procéder avec une pompe automatique ou une seringue automatique).
Si des effets indésirables tels que céphalées, nausées, baisse de la pression artérielle surviennent, réduire le débit de perfusion jusqu'à trouver la dose maximale bien tolérée. Si les effets indésirables sont sévères, interrompre la perfusion.
En fonction de la technique de perfusion utilisée, il existe deux dilutions différentes de chaque ampoule. L'une est 10 fois moins concentrée que l'autre (0,2 µg/ml contre 2 µg/ml) et peut être employée uniquement avec une pompe automatique. À l'inverse, la solution la plus concentrée peut être administrée à l'aide d'une seringue automatique ; pour connaître les instructions pour l'utilisation et la manipulation, cf Modalités de manipulation/Élimination.

Débits de perfusion (ml/h) à utiliser pour les différentes doses avec une pompe automatique :

En général, la solution pour perfusion prête à l'emploi est administrée par intraveineuse à l'aide d'une pompe automatique. Pour connaître les instructions pour la dilution, cf Modalités de manipulation/Élimination.

Dans le cas d'une concentration d'Ilomédine de 0,2 µg/ml, nécessaire quand on utilise une pompe à perfusion, le débit de perfusion nécessaire doit être défini selon le mode opératoire décrit plus haut de façon à aboutir à une dose comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min.

Le tableau ci-dessous peut être utilisé pour calculer le débit de perfusion correspondant au poids du patient et à la dose à administrer. Il convient de choisir la valeur intermédiaire correspondant exactement au poids du patient, puis de régler le débit de perfusion sur la dose cible ainsi identifiée, en ng/kg/min.

Poids (kg)	Dose (ng/kg/min)
Poids (kg)	0,5	1	1,5	2
	Débit de perfusion (ml/h)
40	6,0	12	18,0	24
50	7,5	15	22,5	30
60	9,0	18	27,0	36
70	10,5	21	31,5	42
80	12,0	24	36,0	48
90	13,5	27	40,5	54
100	15,0	30	45,0	60
110	16,5	33	49,5	66

Débits de perfusion (ml/h) à utiliser pour les différentes doses avec une seringue automatique :

Il est également possible d'utiliser une seringue automatique. Pour connaître les instructions pour la dilution, cf Modalités de manipulation/Élimination.

Dans le cas d'une concentration d'Ilomédine 2 µg/ml, nécessaire quand on utilise une seringue automatique, le débit de perfusion nécessaire doit être défini selon le mode opératoire décrit plus haut de façon à aboutir à une dose comprise entre 0,5 et 2,0 ng/kg/min.

Poids (kg)	Dose (ng/kg/min)
Poids (kg)	0,5	1	1,5	2
	Débit de perfusion (ml/h)
40	0,6	1,2	1,80	2,4
50	0,75	1,5	2,25	3,0
60	0,90	1,8	2,70	3,6
70	1,05	2,1	3,15	4,2
80	1,20	2,4	3,60	4,8
90	1,35	2,7	4,05	5,4
100	1,50	3,0	4,50	6,0
110	1,65	3,3	4,95	6,6

En cas d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse, ou d'insuffisance hépatique sévère, une titration initiale prudente avec une réduction de dose est nécessaire (par exemple la moitié de la dose normale, cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Pharmacocinétique).

Traitement de l'ischémie chronique sévère des membres inférieurs :: La posologie est adaptée individuellement en fonction de la tolérance et se situe entre 0,5 et 2 ng d'iloprost par kg de poids corporel et par minute pour une perfusion de 6 heures par jour.; Poursuivre le traitement en général pendant 4 semaines, en utilisant la dose tolérée déterminée pendant les deux ou trois premiers jours de traitement.; La durée du traitement est de 4 semaines en général. Elle peut être moindre en cas d'efficacité précoce.; L'efficacité et la tolérance d'Ilomédine n'ont pas été étudiées pour des durées de traitement supérieures à 4 semaines ou en cas de cures répétées dans cette indication.; La perfusion en continu pendant plusieurs jours n'est pas conseillée.; En effet, bien qu'il n'y ait pas eu de conséquences cliniques, une tachyphylaxie des effets sur les plaquettes ainsi qu'une hyperagrégabilité à l'arrêt du traitement peuvent se produire.

Traitement des phénomènes de Raynaud sévères :: La posologie recommandée varie entre 1,5 à 2 ng/kg/min selon la tolérance du patient.; Cependant, le traitement devra être débuté à 0,5 ng/kg/min (soit 10 ml/h) et augmenté progressivement toutes les 30 minutes, selon le schéma proposé ci-dessus, pour atteindre la dose maximale tolérée par le patient.; La durée de la perfusion sera de 6 heures par jour pendant 5 jours consécutifs, en utilisant la dose maximale tolérée déterminée pendant les premiers jours de traitement.; La répétition des cures devra se faire de préférence à intervalles de 6 à 12 semaines (et jamais inférieurs à 4 semaines).

CONTRE-INDICATIONS

Grossesse, allaitement (cf Grossesse/Allaitement).
Hypersensibilité à l'iloprost où à l'un des excipients.
Affections où le risque hémorragique peut être accru à cause des effets de l'iloprost sur les plaquettes (par exemple ulcère gastrique ou duodénal en évolution, traumatisme, hémorragie intracrânienne).
Troubles coronariens sévères ou angor instable.
Infarctus du myocarde dans les six mois précédents.
Insuffisance cardiaque aiguë ou chronique (classification NYHA II à IV).
Troubles du rythme sévères.
OEdème pulmonaire.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Ne pas retarder le recours à la chirurgie chez les patients nécessitant une amputation urgente (par exemple en cas de gangrène infectée).
L'arrêt du tabagisme reste une mesure indispensable.
Chez les patients ayant une insuffisance rénale nécessitant une dialyse, ou une insuffisance hépatique sévère, il faut tenir compte du fait que les taux plasmatiques de l'iloprost sont augmentés en raison d'une élimination moindre du produit (cf Pharmacocinétique). Chez ces patients, une titration initiale prudente avec une réduction de dose (cf Posologie/Mode d'administration) et une surveillance clinique étroite sont nécessaires.
Chez des patients ayant une pression artérielle basse, utiliser Ilomédine avec précaution et surveiller très attentivement la pression artérielle, voire également l'électrocardiogramme chez les patients ayant une pathologie cardiaque.
Penser à la possibilité d'une hypotension orthostatique chez les patients passant en orthostatisme à la fin de la perfusion.
Chez les patients ayant un antécédent d'accident cérébrovasculaire au cours des 3 derniers mois, il convient d'évaluer soigneusement les risques (cf également Contre-indications, concernant les situations à risque d'hémorragie, par exemple d'hémorragie intracrânienne).
Ilomédine ne doit être utilisé que dilué. Pour éviter toute possibilité d'incompatibilité, aucun autre produit ne doit être ajouté dans la perfusion préparée pour l'injection.
L'injection paraveineuse accidentelle d'Ilomédine non dilué peut entraîner des modifications locales au point d'injection.
L'ingestion et le contact avec les muqueuses doivent être évités.
Mis en contact avec la peau ou les muqueuses, l'iloprost peut induire un érythème indolore, mais prolongé.
Toute précaution en vue d'éviter un contact de l'iloprost avec la peau doit être prise. Dans l'éventualité d'un tel contact, laver abondamment et immédiatement avec de l'eau ou du soluté physiologique.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

En pharmacologie expérimentale, l'iloprost augmente l'effet hypotenseur des bêtabloquants, des antagonistes calciques et des vasodilatateurs, et il potentialise celui des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Chez le patient, l'iloprost peut augmenter les effets des vasodilatateurs et des agents antihypertenseurs. Si, chez un patient traité avec une telle association, une hypotension survenait en cours de perfusion, la mesure correctrice à prendre sera de diminuer la vitesse de perfusion, voire d'arrêter la perfusion ou le traitement associé.
L'utilisation de plusieurs antiagrégants plaquettaires majore le risque de saignements, de même que leur association à l'héparine, et aux molécules apparentées, aux anticoagulants oraux et aux thrombolytiques.
L'iloprost peut inhiber l'agrégation plaquettaire ; en conséquence, l'administration concomitante d'anticoagulants oraux et/ou d'héparine fractionnée ou non fractionnée et molécules apparentées et/ou de thrombolytiques et/ou d'autres antiagrégants plaquettaires, (comme l'acide acétylsalicylique, la ticlopidine, le clopidogrel, et/ou les anti-IIB/IIIA) peut augmenter le risque hémorragique. La majoration possible du risque hémorragique doit être prise en compte en maintenant une surveillance clinique étroite. En cas d'hémorragie, il est souhaitable d'envisager un arrêt de la perfusion d'Ilomédine.
La perfusion d'iloprost n'a pas d'incidence sur les caractéristiques pharmacocinétiques de la digoxine en doses répétées per os chez les patients.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Ilomédine ne doit pas être administré chez la femme enceinte ou qui allaite (cf Contre-indications).
Grossesse :

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation de l'iloprost chez la femme enceinte. Les études précliniques ont fait apparaître une toxicité foetale chez le rat, mais pas chez le lapin ni chez le singe (cf Sécurité préclinique).

Le risque éventuel lié à l'utilisation thérapeutique de l'iloprost au cours de la grossesse n'étant pas connu, les femmes en âge de procréer doivent avoir recours à un moyen de contraception efficace pendant le traitement.

Allaitement :

Il n'existe pas de donnée sur le passage de l'iloprost dans le lait maternel humain. Un très faible passage d'iloprost dans le lait maternel ayant été mis en évidence chez l'animal (rates), l'administration de l'iloprost chez la femme qui allaite doit être exclue.

EFFETS INDÉSIRABLES

L'action pharmacologique de l'iloprost a pour effet des événements indésirables très fréquents, tels que les céphalées (68,8 %), vasodilatation/bouffées vasomotrices (58,0 %) ou des symptômes gastro-intestinaux (jusqu'à 29,7 %). Ces événements sont particulièrement susceptibles de se produire pendant la phase d'ajustement de la dose, en début de traitement, permettant de déterminer la dose tolérée pour chaque patient. Habituellement, ces effets indésirables disparaissent rapidement avec la réduction de la dose.
Des réactions locales au site d'injection, telles que douleur ou érythème, témoins de la vasodilatation, ont été rapportées et quelquefois, la zone érythémateuse suit le trajet de la veine perfusée.
Les fréquences des événements indésirables répertoriées ci-dessous (très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100 à < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000 à < 1/100 ; rare : >= 1/10 000 à < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000) sont basées sur l'ensemble des données poolées.
Dans le tableau ci-dessous, les effets indésirables sont retenus si leur fréquence était supérieure dans le groupe iloprost par rapport au groupe placebo dans les essais cliniques contrôlés (N iloprost = 553 patients, N placebo = 507 patients) et les fréquences réelles sont basées sur les données cumulées des 3325 patients de la base de données ayant reçu de l'iloprost lors d'essais cliniques contrôlés ou non ou lors d'un programme de mise à disposition exceptionnelle à titre compassionnel, chez les patients généralement âgés présentant de multiples pathologies et atteints d'artériopathie oblitérante périphérique des membres inférieurs aux stades avancés III et IV et les patients atteints de thrombo-angéite oblitérante.

Classes de systèmes d'organes (MedDRA^* v. 8.0)	Très fréquent : >= 1/10	Fréquent : >= 1/100 à < 1/10	Peu fréquent : >= 1/1000 à < 1/100	Rare : >= 1/10 000 à < 1/1000
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Anorexie
Affections psychiatriques		Apathie	Anxiété, dépression, hallucinations
Affections du système nerveux	Céphalées	Sensation de vertige/vertige, paresthésie, sensation pulsatile, hyperesthésie, nervosité, agitation, somnolence	Tremblements, migraine, syncope
Affections oculaires			Anomalie de la vision
Affections cardiaques		Bradycardie	Troubles du rythme, infarctus du myocarde
Affections vasculaires	Bouffées vasomotrices	Hypotension	Accident cérébrovasculaire, thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales			Asthme	Toux
Affections gastro-intestinales	Nausées, vomissements	Diarrhées, douleur abdominale	Dyspepsie, ténesme, constipation, dysphagie, diarrhée hémorragique, sécheresse buccale, dysgueusie	Rectite
Affections hépatobiliaires			Atteinte hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Sudation		Prurit
Affections musculosquelettiques et systémiques		Douleur des mâchoires, myalgie, arthralgie	Crampes musculaires
Affections du rein et des voies urinaires			Dysurie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration		Douleur localisée/générale, sensation de chaleur généralisée, malaise, asthénie, soif ; réaction au site d'injection : érythème, douleur, phlébite

^* Le terme MedDRA le plus approprié pour décrire chaque réaction est utilisé. Les troubles synonymiques ou affections liées ne sont pas répertoriés, mais doivent être également pris en compte.
Ont été rapportés des réactions allergiques, des états confusionnels, des tachycardies et des augmentations de la pression artérielle. Des cas isolés de dyspnée ont été signalés et quelques cas d'oedème pulmonaire ou d'insuffisance cardiaque ont été observés.
L'iloprost peut favoriser la survenue d'un angor, en particulier chez les patients atteints de coronaropathie.

SURDOSAGE

Symptômes de surdosage :: Flush facial prononcé, céphalées intenses, parfois douleurs des membres et du dos. Réaction vagale avec pâleur soudaine, accès de transpiration, nausées, vomissements, douleurs abdominales à type de crampes, diarrhées. Baisse ou augmentation de la pression artérielle, tachycardie ou bradycardie.

Traitement en cas de surdosage :: Interruption de la perfusion, mesures symptomatiques.; Aucun antidote spécifique n'est connu.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : antiagrégants plaquettaires, à l'exception de l'héparine (code ATC : B01AC11).

L'iloprost est un analogue de la prostacycline.

Les effets pharmacologiques suivants ont été observés :

inhibition de l'agrégation plaquettaire, de l'adhésion et de la sécrétion plaquettaires ;
dilatation des artérioles et des veinules ;
augmentation de la perfusion du réseau capillaire nutritif et diminution de l'hyperperméabilité vasculaire au niveau de la microcirculation ;
activation de la fibrinolyse ;
inhibition de l'adhésion et de la migration des leucocytes après une lésion endothéliale ;
diminution de la libération de radicaux libres d'oxygène.

Le mécanisme d'action exact n'est pas connu.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'état d'équilibre plasmatique de l'iloprost est atteint dès 10 à 20 minutes après le début de la perfusion IV. La concentration plasmatique atteinte lors de l'état d'équilibre est proportionnelle au débit de perfusion ; pour un débit de perfusion de 3 ng/kg/min, elle se situe autour de 135 ± 24 pg/ml. Les concentrations plasmatiques chutent très rapidement après la fin de la perfusion, en raison d'une métabolisation intense.

La clairance plasmatique est d'environ 20 ± 5 ml/kg/min. La demi-vie d'élimination plasmatique terminale est de 30 minutes ; ainsi, 2 heures après la fin de la perfusion, la concentration plasmatique retombe à un niveau inférieur à 10 % de l'état d'équilibre.

La pharmacocinétique de l'iloprost est indépendante de l'âge ou du sexe des malades.

En revanche, en cas d'insuffisance hépatique sévère ou d'insuffisance rénale chronique nécessitant une épuration extrarénale, la clairance de l'iloprost diminue de 2 à 4 fois.

L'interaction pharmacocinétique à type de déplacement à partir des sites de liaison aux protéines plasmatiques est improbable parce que le taux de liaison aux protéines, en majeure partie à l'albumine, est relativement faible (60 %).

Un effet de l'iloprost sur la biotransformation d'autres médicaments est aussi improbable en raison des voies métaboliques du produit et de la faible dose administrée.

L'iloprost est complètement métabolisé, essentiellement par ß-oxydation de la chaîne latérale carboxylique. Le principal métabolite est le tétranor-iloprost que l'on trouve dans l'urine sous forme de 4 diastéréo-isomères libres et conjugués. Le tétranor-iloprost est pharmacologiquement inactif. L'excrétion des métabolites se fait pour 80 % par voie urinaire et pour 20 % par voie biliaire. Les métabolites sont éliminés du plasma et de l'urine en deux phases, dont les demi-vies sont respectivement d'environ 2 et 5 heures (plasma) et 2 et 18 heures (urine).

Ilomédine étant administré par voie IV, donc directement dans le flux sanguin, est évidemment biodisponible à 100 %.

Bien qu'aucune étude clinique n'ait été réalisée, les études in vitro du potentiel inhibiteur de l'iloprost sur l'activité des enzymes du cytochrome P450 ont montré qu'aucune inhibition du métabolisme du médicament par l'intermédiaire de ces enzymes n'est à prévoir.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée et génotoxicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Les effets précliniques n'ont été observés chez l'animal qu'à des expositions largement supérieures à l'exposition maximale observée chez l'homme, et ont peu de signification clinique.

Au cours des études de toxicité en administration réitérée (en continu) par voie IV, on a constaté une légère réduction de la pression artérielle, pour des doses supérieures à 14 ng/min. Des effets indésirables sévères (hypotension, troubles respiratoires) ne sont apparus qu'à des doses extrêmement élevées, par rapport aux doses thérapeutiques (de l'ordre de 100 fois la dose thérapeutique).

Au cours des études de génotoxicité in vitro et in vivo, il n'a pas été mis en évidence de potentiel mutagène.

Toxicité sur la reproduction :: Au cours des études de toxicité embryofoetale chez le rat, l'administration intraveineuse continue d'iloprost a entraîné des anomalies, non fonction de la dose, de phalanges uniques des pattes antérieures chez certains foetus/petits.; Ces altérations ne sont pas considérées comme de véritables effets tératogènes, mais sont plus probablement liées à l'induction par l'iloprost d'un retard de croissance au cours de la phase finale de l'organogenèse, en raison de modifications hémodynamiques au niveau foetoplacentaire. On peut présumer que ce retard de croissance est largement réversible lors du développement postnatal. Lors d'études comparables d'embryotoxicité menées chez le lapin et le singe, aucune anomalie digitale de ce type ni aucune anomalie structurelle macroscopique n'ont été observées, même après des doses considérablement plus élevées dépassant de plusieurs fois la dose utilisée chez l'être humain.; Chez le rat, l'iloprost passe dans le lait maternel en quantités extrêmement faibles.

INCOMPATIBILITÉS

En raison des possibles interactions, aucun autre médicament ne doit être introduit dans la solution de perfusion prête à l'emploi.

CONDITIONS DE CONSERVATION

L'iloprost étant un analogue stable de la prostacycline, aucune précaution particulière de stockage n'est requise (le stockage peut se faire à température ambiante).

Les solutions à perfuser doivent être préparées extemporanément pour maintenir la stérilité.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Ilomédine doit être utilisé exclusivement après dilution.

La solution de perfusion prête à l'emploi doit être préparée spécialement chaque jour afin d'en garantir la stérilité.

Instructions pour la dilution :

Le contenu de l'ampoule et le diluant doivent être bien mélangés.

Dilution d'Ilomédine en cas d'utilisation d'une pompe automatique :
Dans ce cas, le contenu d'une ampoule de 0,5 ml d'Ilomédine (c'est-à-dire 50 µg) sera dilué dans 250 ml de sérum physiologique stérile ou de solution de glucose à 5 % donnant une concentration de 0, 2 µg d'iloprost par ml.
Dilution d'Ilomédine en cas d'utilisation d'une seringue automatique :
Dans ce cas, le contenu d'une ampoule de 0,5 ml d'Ilomédine (c'est-à-dire 50 µg) sera dilué dans 25 ml de sérum physiologique stérile ou de solution de glucose à 5 % donnant une concentration de 2 µg d'iloprost par ml.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier.
AMM	3400955788966 (1992 rév 12.09.2007).

Collect.

BAYER SANTÉ
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 00 87 54 54
Site web : http://www.bayerscheringpharma.fr

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