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CLOPIXOL® injectable IMaction semi-prolongée

zuclopenthixol acétate

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IM à 50 mg/ml (huileuse) :  Ampoules de 1 ml, boîte de 5.


COMPOSITION

 p ampoule
Zuclopenthixol (DCI) acétate 
50 mg
Excipient : huile de coco hydrogénée [viscoléo] (mélange de triglycérides d'acides gras saturés à courte chaîne, principalement en C8 [acide caprylique] et C10 [acide caprique]).

INDICATIONS

Traitement initial des états psychotiques aigus.
Traitement initial des états psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie doit être strictement adaptée à chaque cas.

Clopixol action semi-prolongée 50 mg/ml, solution injectable IM, s'administre exclusivement par voie intramusculaire profonde dans le quadrant supérieur externe du muscle fessier (ne jamais utiliser la voie intraveineuse).

Comme avec tous les solutés injectables à excipient huileux, il est recommandé d'utiliser des seringues en verre.

En règle générale :
La posologie varie de 50 à 150 mg (1 à 3 ml) IM en une seule injection. L'injection peut être répétée si nécessaire, un intervalle de 2 à 3 jours entre les injections est souhaitable, sans dépasser une durée de traitement de 6 jours.
Une injection unique d'acétate de zuclopenthixol permet d'obtenir un effet neuroleptique dans un délai de 4 heures, l'intensité augmentant au cours des heures suivantes. La durée de cet effet s'étend sur 2 à 3 jours et, en règle générale, une ou deux injections suffisent. Un effet hypnosédatif apparaît rapidement après l'injection, devient significatif après 2 heures et atteint son maximum dans un délai de 24 heures, puis il s'estompe rapidement.
Le traitement d'entretien peut être poursuivi à l'aide de zuclopenthixol oral (Clopixol) ou de décanoate de zuclopenthixol (Clopixol action prolongée) par voie intramusculaire. On pourra dans ce cas observer, à titre indicatif, les règles suivantes :
  • Passage au Clopixol oral 2 à 3 jours après la dernière injection de Clopixol action semi-prolongée : après l'injection de 100 mg de Clopixol action semi-prolongée, le traitement oral sera instauré à la dose quotidienne de 40 mg environ.
    Cette dose sera majorée, si nécessaire, de 10 à 25 mg tous les 2 à 3 jours jusqu'à 75 mg ou davantage.
  • Passage au Clopixol action prolongée : la première injection de Clopixol action prolongée est administrée en même temps que la dernière injection de Clopixol action semi-prolongée.
    Si 100 mg de Clopixol action semi-prolongée ont été injectés tous les 3 jours, on injectera 200 à 400 mg de Clopixol action prolongée tous les 15 jours.
Dans tous les cas, les posologies et intervalles d'administration devront être adaptés individuellement.

Mode d'administration :

Voie intramusculaire stricte.


CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (cf Composition).
  • Risque de glaucome par fermeture de l'angle.
  • Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques.
  • Insuffisances hépatique et/ou rénale graves.
  • Troubles de la conscience, quelle qu'en soit la cause (par exemple due à une intoxication à l'alcool, aux barbituriques ou aux opiacés), coma.
  • Dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

  • En cas d'hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l'un des éléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur, hyperthermie, troubles végétatifs, altération de la conscience, rigidité musculaire). Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation et instabilité artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie et constituer, par conséquent, des signes d'appel précoces.
    Bien que cet effet des neuroleptiques puisse avoir une origine idiosyncrasique, certains facteurs de risque semblent y prédisposer, tels que la déshydratation ou des atteintes organiques cérébrales.
    Les symptômes peuvent persister pendant plus d'une semaine après l'arrêt des neuroleptiques oraux et légèrement plus longtemps lorsqu'ils sont associés aux formes LP de ces médicaments.
  • Une surveillance particulière chez les patients épileptiques et les sujets présentant d'autres facteurs prédisposant (atteintes cérébrales) peut être conseillée en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène.
  • Une surveillance biologique (transaminases, tests hépatiques) est recommandée chez les alcooliques chroniques et chez les patients ayant présenté antérieurement une atteinte hépatique sérieuse.
  • Prudence :
    • chez les sujets âgés en raison de leur importante sensibilité (sédation et hypotension) ;
    • dans les affections cardiovasculaires graves, en raison des modifications hémodynamiques, en particulier l'hypotension ;
    • dans les insuffisances rénales ou hépatiques, en raison du risque de surdosage ;
    • chez les patients diabétiques : réajustement éventuel du traitement ;
    • chez les parkinsoniens nécessitant impérativement un traitement neuroleptique.
  • La prise de la tension oculaire est recommandée avant tout traitement prolongé et au cours de celui-ci si des troubles de la vision apparaissent.
  • Accident vasculaire cérébral : dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
  • Allongement de l'intervalle QT : le zuclopenthixol peut provoquer un allongement de l'espace QT. Cet effet, connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointes, est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) : cf Effets indésirables.
    Il convient donc, lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration, de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme :
    • bradycardie inférieure à 55 battements par minute,
    • hypokaliémie,
    • allongement congénital de l'intervalle QT,
    • traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalle QT (cf Interactions).
  • Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités au long cours par un neuroleptique.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Médicaments abaissant le seuil épileptogène :
L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru. Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la méfloquine, la chloroquine, le bupropion, le tramadol.
Médicaments sédatifs :
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :
Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir ci-dessous « médicaments hypokaliémiants ») est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir ci-dessous « médicaments bradycardisants ») ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.
Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe Ia et III, certains neuroleptiques.
Pour l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.
L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale. Toutefois, la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle :
  • des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres torsadogènes ;
  • les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.

Contre-indiquées : (Cf Contre-indications.)
  • Dopaminergiques hors parkinson (cabergoline, quinagolide) : antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

Déconseillées : (Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.)
  • Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques.
    L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
  • Lévodopa : antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques.
    Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.
  • Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, ropinirole, sélégiline) : antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de « syndrome malin des neuroleptiques »).
  • Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
    Si cela est possible, interrompre l'un des deux traitements. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
  • Méthadone : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  • Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
  • Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (amiodarone, bépridil, cisapride, diphémanil, disopyramide, dofétilide, érythromycine, hydroquinidine, ibutilide, mizolastine, moxifloxacine, quinidine, sotalol, spiramycine, vincamine) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) : effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif) ; et risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
  • Bradycardisants : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
  • Hypokaliémiants : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

A prendre en compte :
  • Antihypertenseurs : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
  • Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol) : effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
  • Autres médicaments abaissant le seuil épileptogène : risque accru de convulsions.
  • Dérivés nitrés et apparentés : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

Les données animales n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène.

Les données cliniques sont insuffisantes pour conclure.

Compte tenu de ces données, il est préférable d'éviter d'utiliser le zuclopenthixol au cours de la grossesse quel qu'en soit le terme. S'il s'avère indispensable de prescrire un traitement par le zuclopenthixol au cours de la grossesse et si le traitement est poursuivi en fin de grossesse, en particulier à fortes doses, la surveillance du nouveau-né tiendra compte du profil d'effets indésirables de la molécule. En effet, bien qu'aucun cas n'ait été décrit, le nouveau-né pourrait, en théorie, présenter notamment des signes atropiniques (tachycardie, hyperexcitabilité, retard à l'émission de méconium, distension abdominale), des signes extrapyramidaux (hypertonie, trémulations), et une sédation : cf Effets indésirables.


Allaitement :

L'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament.

EFFETS INDÉSIRABLES

Affections endocriniennes :
  • Impuissance.
  • Aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie, hyperprolactinémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Prise de poids.
Affections psychiatriques :
  • Frigidité.
Affections du système nerveux :
  • Sédation ou somnolence.
  • Dyskinésies précoces (torticolis spasmodique, crises oculogyres, trismus...) cédant à l'administration d'un antiparkinsonien anticholinergique.
  • Syndrome extrapyramidal cédant partiellement aux antiparkinsoniens anticholinergiques.
  • Dyskinésies tardives qui pourraient être observées, comme avec tous les neuroleptiques, au cours de cures prolongées : les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.
  • Syndrome malin des neuroleptiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Affections oculaires :
  • Troubles de l'accommodation visuelle.
Affections cardiaques :
  • Hypotension orthostatique.
  • Allongement de l'espace QT (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Arythmies ventriculaires telles que torsades de pointes, tachycardie ventriculaire, fibrillation ventriculaire, arrêt cardiaque (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Mort subite inexpliquée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Affections gastro-intestinales :
  • Sécheresse de la bouche, constipation.
Affections hépatobiliaires :
  • Altération modérée et transitoire des fonctions hépatiques. Des cas isolés d'hépatites, avec ou sans ictère, ont été rapportés avec ce produit.
Affection du rein et des voies urinaires :
  • Rétention urinaire.

SURDOSAGE

Symptômes :
Somnolence, coma, syndrome extrapyramidal, convulsions, choc, hyperthermie/hypothermie.
Des modifications de l'ECG, un allongement de l'espace QT, des torsades de pointes, un arrêt cardiaque et des arythmies ventriculaires ont été rapportés en cas de surdosage en association avec des médicaments connus pour leur effet cardiaque.
Traitement :
Surveillance cardiorespiratoire. Ne pas utiliser l'adrénaline car la stimulation des récepteurs ß-adrénergiques peut entraîner une hypotension.

PHARMACODYNAMIE

Antipsychotique - dérivé thioxanthène (code ATC : N05AF05).

Le zuclopenthixol est un neuroleptique issu de la famille des thioxanthènes.

Il agit en bloquant les récepteurs dopaminergiques D1 et D2. Il possède en outre des effets atropiniques et sympatholytiques alpha.

Cliniquement, le zuclopenthixol est un neuroleptique qui se caractérise par :
  • un effet antipsychotique et antihallucinatoire,
  • un effet sédatif.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'estérification du zuclopenthixol par l'acide acétique permet d'obtenir une substance plus lipophile, l'acétate de zuclopenthixol. Cet ester dissous dans l'huile et injecté par voie intramusculaire diffuse assez lentement dans la phase aqueuse ambiante où il subit une hydrolyse enzymatique qui libère le principe actif, le zuclopenthixol.

La concentration sérique maximale en zuclopenthixol est atteinte en moyenne 36 heures après l'injection. La courbe des concentrations sériques s'infléchit alors lentement. Trois jours après l'injection, le taux sérique de zuclopenthixol se situe au tiers environ du taux maximum. On ne retrouve pas d'acétate de zuclopenthixol dans la circulation générale.

Le volume apparent de distribution du zuclopenthixol s'élève à environ 20 l par kg et la liaison protéique est supérieure à 95 %.

Les concentrations les plus élevées en produit actif et ses métabolites sont observées au niveau du foie, des poumons, des intestins et des reins, et on retrouve des concentrations plus faibles dans le coeur, la rate et le cerveau.

Des faibles quantités de zuclopenthixol traversent la barrière placentaire. Le produit est excrété, en faibles quantités, dans le lait : le rapport concentration dans le lait/concentration sérique est de 0,1-0,3.

Le métabolisme du zuclopenthixol suit essentiellement trois voies :
  • sulfoxydation,
  • N-désalkylation de la chaîne latérale,
  • glucuroconjugaison.

Les métabolites sont dépourvus d'activité psychopharmacologique.

L'excrétion passe principalement par les selles (plus de 60 %) mais aussi, à un certain degré, par les urines.

La clairance systémique s'élève à environ 0,8 l/min.

La pharmacocinétique semble linéaire : il existe une corrélation hautement significative entre la dose administrée et la surface sous la courbe de concentration sérique.


INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
2 ans.

A conserver entre + 15 °C et + 25 °C.

Après ouverture :
Le produit doit être utilisé immédiatement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Réservé à l'usage hospitalier.
AMM3400955625995 (1988, RCP rév 01.07.2009).

Collect.


LUNDBECK SAS
37-45, quai du Président-Roosevelt
92445 Issy-les-Moulineaux cdx
Tél : 01 79 41 29 00
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél : 01 79 41 29 79

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