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ZAVEDOS® poudre pour solution pour perfusion


idarubicine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre à 5 mg et à 10 mg pour solution pour perfusion : Flacon de poudre, boîtes unitaires.


COMPOSITION

 p flacon
Idarubicine (DCI) chlorhydrate 
5 mg
ou10 mg
Excipient (commun) : lactose.

INDICATIONS

  • Leucémies aiguës myéloblastiques.
  • Leucémies aiguës lymphoblastiques en rechute.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :
  • Leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) :
    Chez l'adulte, la dose recommandée est de 12 mg/m2 par jour en IV pendant 3 jours consécutifs, ou 8 mg/m2 par jour en IV pendant 5 jours consécutifs.
  • Leucémies aiguës lymphoblastiques (LAL) :
    Chez l'adulte, la dose recommandée est de 12 mg/m2 par jour en IV pendant 3 jours consécutifs ; chez l'enfant, la dose recommandée est de 10 mg/m2 par jour en IV pendant 3 jours consécutifs.
  • Dose cumulative :
    Une dose cumulative de 93 mg/m2 apparaît rarement cardiotoxique chez l'adulte. Le petit enfant peut être plus susceptible à la cardiotoxicité cumulative.

Ces schémas posologiques doivent être considérés en tenant compte de l'état hématologique du patient et des doses des autres cytotoxiques associés.


Mode d'administration :
Reconstitution de la solution :
Dissoudre le contenu d'un flacon de 5 mg dans 5 ml d'eau pour préparations injectables ou le contenu d'un flacon de 10 mg dans 10 ml d'eau pour préparations injectables.
Administration :
Voie intraveineuse stricte ; la solution reconstituée doit être injectée dans la tubulure d'une perfusion intraveineuse de chlorure de sodium à 0,9 %, en 5 à 10 minutes.
En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.
Attention :
Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est intraveineuse.
Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants.
Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98, n° 98/188, du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.


CONTRE-INDICATIONS

  • Sujets présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique.
  • Insuffisance rénale ou hépatique grave.
  • Infections non contrôlées.
  • Grossesse et allaitement : cf Grossesse/Allaitement.
  • Vaccin anti-amarile (fièvre jaune) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :

Zavedos sous forme injectable s'administre par voie intraveineuse stricte.

Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre de contrôler efficacement des éventuelles modifications toxiques.

Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (cf Effets indésirables) peuvent être curables, à condition d'une prise en charge précoce et adaptée. En conséquence, tout patient traité par l'idarubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués (sauf le vaccin anti-amarile : cf Contre-indications), la phénytoïne et la fosphénytoïne : cf Interactions.

Précautions d'emploi :

L'administration aux doses thérapeutiques induit constamment une myélodépression : une surveillance hématologique sanguine et médullaire très attentive est nécessaire.

La lyse des cellules leucémiques peut induire une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.

Avant d'entreprendre le traitement antileucémique, il est nécessaire de mettre en oeuvre les mesures appropriées pour contrôler toutes infections systémiques.

La survenue possible de troubles cardiovasculaires exige un bilan préalable et des contrôles cardiologiques (cliniques, électriques et fonctionnels).

Il semble indispensable de diminuer les doses chez les sujets atteints d'insuffisance hépatique sévère.


INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulant oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.


Contre-indiquées (cf Contre-indications) :
  • Vaccin anti-amarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :
  • Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
  • Vaccins vivants atténués sauf anti-amarile : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

A prendre en compte :
  • Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Zavedos est contre-indiqué pendant la grossesse et l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

  • Hypoplasie médullaire importante qui peut être responsable d'affections graves, voire fatales.
  • Alopécie réversible à l'arrêt du traitement.
  • Troubles digestifs : nausées, vomissements, diarrhée.
  • Stomatites, oesophagites.
  • Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine dans 20 à 30 % des cas.
  • Rashs cutanés.
  • Troubles du rythme cardiaque aigus, insuffisance cardiaque aiguë ou tardive (rare avant une dose cumulée de 93 mg/m2).
  • Coloration rouge des urines 24 à 48 heures après le traitement.
Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant une anthracycline.
Avec les inhibiteurs de la topo-isomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curatif, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Le surdosage comporte un risque de toxicité myocardique aiguë et différée et de majoration de la myélodépression et des autres effets indésirables.
L'administration de très fortes doses d'idarubicine risque de provoquer une toxicité myocardique aiguë dans les 24 heures et une myélodépression sévère pendant les 7 à 14 jours suivants.
Le traitement repose sur le maintien des fonctions vitales dans des unités de soins spéciales, cette période comporte des mesures comme des transfusions sanguines et des soins infirmiers palliatifs.
Des cas d'insuffisance cardiaque différée ont été observés plusieurs mois après le surdosage en anthracyclines.
Il convient donc de surveiller soigneusement le patient et, si des signes d'insuffisance cardiaque se déclarent, d'instaurer le traitement adéquat.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : anthracyclines et apparentés (code ATC : L01DB06 ; L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antibiotique cytotoxique de la famille des anthracyclines.

L'idarubicine interagit avec l'ADN en s'intercalant entre 2 bases adjacentes, interagit avec la topo-isomérase II, et a un effet inhibiteur sur la synthèse des acides nucléiques.

La modification apportée sur la position 4 du noyau de l'anthracycline confère à l'idarubicine une forte lipophilie ; de ce fait, l'idarubicine présente une meilleure pénétration intracellulaire que la doxorubicine ou la daunorubicine.

Le principal métabolite, l'idarubicinol, a montré une activité antitumorale, in vivo et in vitro, sur des modèles expérimentaux.


PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration IV chez des patients présentant des fonctions rénales ou hépatiques normales, la demi-vie d'élimination de l'idarubicine se situe entre 11 et 25 heures.

97 et  94 % respectivement d'idarubicine et d'idarubicinol, métabolite actif, sont liés aux protéines plasmatiques pour une concentration de 10 ng/ml.

Le médicament a été dosé dans les cellules sanguines et médullaires nucléées de patients leucémiques. Ces études montrent que les concentrations cellulaires d'idarubicine atteignent leur maximum quelques minutes après l'injection. Les concentrations d'idarubicine et d'idarubicinol dans les cellules nucléées du sang et de la moelle sont plus de 100 fois supérieures aux concentrations plasmatiques.

La valeur extrêmement élevée de la clairance plasmatique totale (0,7 à 0,9 l/min), bien supérieure au débit hépatique prévu, traduit une élimination lente due à une distribution importante du produit dans les tissus et suggère l'existence d'un métabolisme extra-hépatique important.

L'idarubicine est en grande partie transformée en un métabolite actif, l'idarubicinol, dont la demi-vie d'élimination est plus lente, entre 41 et 69 heures.

La vitesse d'élimination de Zavedos est à peu près comparable dans le plasma et les cellules, sa demi-vie terminale est d'environ 15 heures.

L'idarubicine, métabolisée en majeure partie sous forme d'idarubicinol, est éliminée par voie biliaire et rénale.


INCOMPATIBILITÉS

L'association avec l'héparine entraîne une précipitation du produit.


CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution : la solution est stable 48 heures à température comprise entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur) ou 24 heures à température ne dépassant pas 25 °C.


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Du fait de la nature toxique de Zavedos, les recommandations suivantes doivent être suivies :
  • Le personnel médical doit être entraîné à l'administration de ce type de médicament.
  • Toute femme enceinte doit être exclue de la manipulation de ce médicament.
  • En cas de fuite ou de renversement du produit, la surface doit être traitée puis laissée en contact avec l'hypochlorite de sodium dilué (1 % de chlore libre) puis rincée avec de l'eau.
  • En cas de contact accidentel de la solution avec la peau ou les yeux, laver immédiatement et abondamment à l'eau ou à l'eau savonneuse ou avec une solution de bicarbonate de sodium, et consulter un médecin.
  • Tous les objets utilisés pour l'administration et le nettoyage (y compris les gants) ainsi que les flacons entamés doivent être placés dans des sacs spéciaux destinés à l'incinération.

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration).

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM3400955748465 (1991 rév 06.07.2006) fl 5 mg.
3400955748236 (1991 rév 06.07.2006) fl 10 mg.
Mis sur le marché en 1992.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.


PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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