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FOSCAVIR®

foscarnet sodique

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable pour perfusion à 6 g/250 ml : Flacon de 250 ml.

COMPOSITION

	p flacon
Foscarnet sodique (DCI) hexahydraté	6 g

Excipients : acide chlorhydrique qsp pH 7,4, eau ppi.

INDICATIONS

Traitement des infections disséminées à cytomégalovirus (CMV) au cours du sida, et plus particulièrement rétiniennes, digestives (colites, oesophagites), pulmonaires et encéphaliques.
Traitement d'attaque des infections mucocutanées à Herpès simplex virus (HSV) résistants ou insensibles à l'aciclovir chez les patients immunodéprimés.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Il est impératif d'adapter les posologies suivantes à l'état de la fonction rénale (cf tableaux posologiques).

Il est impératif d'associer au traitement une hydratation par perfusion (cf Hydratation).

Adulte :

Les posologies ci-après sont exprimées pour un patient à fonction rénale normale.

Atteintes à CMV :

Traitement d'attaque :
Le foscarnet sera administré à la dose de 180 mg/kg/j en 2 ou 3 perfusions d'une heure minimum chacune (60 à 90 min) associée impérativement à une hydratation (cf Hydratation).
Traitement d'entretien :
En cas de rétinite à CMV, un traitement d'entretien est institué après cicatrisation ou après 2 à 3 semaines de traitement d'attaque.
Le foscarnet est administré en une perfusion journalière d'environ deux heures, à la posologie de 90 à 120 mg/kg/j, 7 jours par semaine associé à l'hydratation.
Ces posologies sont à moduler suivant l'état de la fonction rénale (cf tableaux posologiques).
Si la rétinite progresse au cours du traitement d'entretien, le patient doit être soumis à nouveau au traitement d'attaque.
Pour les atteintes digestives, l'efficacité du traitement d'entretien n'a pas été établie.

Infections à HSV :

Traitement d'attaque :
Le foscarnet sera administré pendant 2 ou 3 semaines ou jusqu'à cicatrisation des lésions.
La dose habituelle est de 80 mg/kg/j en deux perfusions sur une heure minimum chacune chez les patients à fonction rénale normale. En cas de réponse jugée insuffisante, cette dose pourra être portée à 120 mg/kg/j habituellement en trois perfusions.
La posologie doit être adaptée à l'état de la fonction rénale (cf tableaux posologiques). Le traitement doit être associé à une hydratation.
Traitement d'entretien :
L'efficacité du traitement d'entretien des infections à virus Herpès n'a pas été établie.

Enfant :: Il n'existe pas d'information actuellement disponible sur l'utilisation du foscarnet chez l'enfant.

Patients sous hémodialyse :: Il n'est pas recommandé d'administrer le foscarnet à des patients sous hémodialyse car les posologies n'ont pas été établies.

Mode d'administration :

Le foscarnet doit être administré uniquement par voie intraveineuse dans une veine centrale (cathéter) ou dans une veine périphérique.

Ne pas administrer le foscarnet pur dans une veine périphérique : diluer avec du NaCl 0,9 % ou du glucose 5 % (cf Hydratation).

Ne pas administrer le foscarnet en injection intraveineuse rapide.

Ne pas administrer le foscarnet sans hydratation (cf Hydratation).

Hydratation :

L'attention est attirée sur l'importance de la prévention de la toxicité rénale du foscarnet par une hydratation convenable des patients.

Il est recommandé de perfuser simultanément 0,5 à 1 l de NaCl à 0,9 % ou de glucose à 5 % en adaptant un système de perfusion en Y.

Lorsque le produit est perfusé dans une veine périphérique, l'hydratation intraveineuse simultanée tient lieu de dilution.

Durée du traitement :
Il est recommandé d'effectuer un traitement d'attaque de 2 à 3 semaines ou jusqu'à cicatrisation des lésions.
Le traitement d'entretien de la rétinite doit théoriquement être poursuivi de façon prolongée.

Tableaux posologiques :

Traitement d'attaque :
Clairance de la créatinine (ml/kg/min)	Créatinine sérique (µmol/l)	CMV		HSV
		Dose : mg/kg en 1 heure
		2 perf	3 perf	2 perf (voire 3 perf)
> 1,6	< 110	90	60	40
1,6 - 1,4	110 - 120	82	55	37
1,4 - 1,2	120 - 140	73	49	33
1,2 - 1,0	140 - 170	63	42	28
1,0 - 0,8	170 - 210	52	35	24
0,8 - 0,6	210 - 237	42	28	19
0,6 - 0,4	237 - 250	31	21	14
< 0,4	> 250	Traitement non recommandé

Traitement d'entretien :
Clairance de la créatinine (ml/kg/min)	Créatinine sérique (µmol/l)	CMV Dose : mg/kg/j en 2 heures
> 1,4	< 120	90 - 120
1,4 - 1,2	120 - 140	78 - 104
1,2 - 1,0	140 - 170	75 - 100
1,0 - 0,8	170 - 210	71 - 94
0,8 - 0,6	210 - 240	63 - 84
0,6 - 0,4	240 - 250	57 - 76
< 0,4	> 250	Traitement non recommandé

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité au foscarnet.

Relatives :

Grossesse et allaitement.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Précautions d'emploi :

La prudence s'impose lors de l'administration de foscarnet à des malades ayant une atteinte de la fonction rénale.
Une atteinte rénale pouvant survenir durant l'administration de foscarnet, il est impératif de contrôler la créatinine sérique tous les deux jours en traitement d'attaque et une fois par semaine en traitement d'entretien. Un ajustement des posologies est à prévoir si la fonction rénale est modifiée. Pour prévenir cet effet, il est recommandé de maintenir une hydratation adéquate chez tous les patients (cf Posologie et Mode d'administration).
En raison de l'élimination rénale du foscarnet, l'utilisation concomitante de médicaments inhibant la sécrétion tubulaire rénale peut modifier sa demi-vie plasmatique. L'association de foscarnet à des produits potentiellement néphrotoxiques peut accroître le risque de toxicité (addition ou synergie).
En raison de la faculté du foscarnet à chélater les ions métalliques bivalents comme le calcium, l'administration de ce médicament est associée à une diminution de la concentration sérique de calcium ionisé.
Des précautions particulières doivent être prises chez les patients présentant un taux de calcium bas avant traitement et chez ceux recevant des médicaments connus pour abaisser la calcémie.
Le calcium sanguin sera contrôlé régulièrement pendant le traitement.
En cas de paresthésie des extrémités ou de nausées, il est recommandé de réduire la vitesse de perfusion.
En cas de vomissements, il est recommandé de prescrire des antiémétiques.
Des ulcérations génitales ont été décrites sous traitement par foscarnet.
Après chaque miction, il est recommandé au patient d'observer une hygiène locale rigoureuse : lavage de la verge ou de la vulve à l'eau courante.
En cas de prescription de diurétiques, les thiazides sont recommandés.

INTERACTIONS

L'élimination du foscarnet peut être modifiée par les médicaments inhibant la sécrétion tubulaire rénale.
L'administration de médicaments néphrotoxiques potentialise la toxicité rénale du foscarnet (aminosides, amphotéricine B, pentamidine IV).
L'administration concomitante de médicaments hypocalcémiants et de pentamidine accentue le risque d'hypocalcémie sous foscarnet (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Surveillance de la calcémie et supplémentation si nécessaire.
Il n'existe pas d'information en cas de coadministration avec le cotrimoxazole.
Il n'y a pas d'interaction pharmacocinétique avec la zidovudine (AZT).

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du foscarnet lorsqu'il est administré pendant la grossesse.

Compte tenu de la néphrotoxicité de la molécule, ce médicament est déconseillé tout au long de la grossesse.

Allaitement :

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Troubles de la fonction rénale :
La fréquence des complications rénales est fortement abaissée par l'hydratation concomitante impérative.
Ces troubles sont réversibles dans un délai de 1 à 10 semaines après arrêt du traitement.
Perturbations électrolytiques :
Le foscarnet chélate les ions métalliques (Ca⁺⁺, Mg⁺⁺, Fe⁺⁺, Zn⁺⁺). Une hypocalcémie, parfois symptomatique, est observée dans un tiers des cas du fait d'une baisse importante du calcium ionisé. Cette baisse serait influencée par la vitesse de perfusion du foscarnet (cf Posologie et Mode d'administration).
Sont également observées : hypokaliémie, hypophosphorémie et hyperphosphorémie, et exceptionnellement hypercalcémie.
Paresthésie des extrémités (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Troubles gastro-intestinaux : nausées, vomissements (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), diarrhée, pancréatite.
Élévation de l'amylase sérique.
Ulcérations génitales : il s'agit de lésions uniques ou multiples qui disparaissent à l'arrêt du traitement (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Rarement : convulsions, anémie, céphalées, vertiges, asthénie, rash maculopapuleux, thrombophlébite, allongement de l'intervalle QT pouvant être à l'origine de troubles du rythme cardiaque, diabète insipide.

Il n'a pas été mis en évidence de toxicité médullaire du foscarnet.

SURDOSAGE

Des surdosages ont été rapportés. La plus forte dose était de 10 fois la dose normale.
Les symptômes s'apparentent à une hypocalcémie aiguë avec sensation de fourmillement, paresthésie et occasionnellement convulsions, insuffisance rénale fonctionnelle.
L'hémodialyse, en augmentant l'élimination du foscarnet, peut être bénéfique lors d'un surdosage sévère. La dialysance du foscarnet mesurée avec un dialyseur à membrane cellulosique type cuprophane est de 80 ml/min.

PHARMACODYNAMIE

Antiviral à action directe (code ATC : J05AD01).

Le foscarnet est un agent antiviral à large spectre qui inhibe in vitro, à des concentrations n'affectant pas la croissance cellulaire normale, tous les virus humains connus du groupe herpès - Herpès simplex (HSV) types 1 et 2, herpès 6, varicelle zona, Epstein-Barr et cytomégalovirus (CMV), en particulier les souches HSV mutantes présentant un déficit en thymidine kinase, et certains rétrovirus y compris le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Le foscarnet inhibe également in vitro l'ADN polymérase virale du virus de l'hépatite B.

Le foscarnet exerce son activité antivirale par inhibition directe de l'ADN polymérase virale spécifique et de la transcriptase inverse.

Le foscarnet ne nécessite pas d'activation (phosphorylation) par la thymidine kinase (TK) ou d'autres kinases. Il est ainsi actif in vitro contre les virus HSV mutants déficients en TK. Les souches de CMV résistantes au ganciclovir peuvent être sensibles au foscarnet. La sensibilité des résultats (DI50) varie de façon importante selon la méthode utilisée et le type de cellules employées. Le tableau ci-dessous donne une liste de virus et la DI50 correspondante :

Virus	DI50 (µM)
CMV	50-800^*
HSV1, HSV2	10-130
VZV	48-90
EBV	< 500^**
HHV-6	49
CMV résistant à ganciclovir	190
HSV-TK Minus Mutant	67
HSV-DNA Polymérase Mutant	5-443
HIV 1	11-32
HIV 1 résistant à la zidovudine	10-32

^* Moyenne = 269 µM.

^** 97 % de la synthèse d'antigène viral inhibé à 500 µM.

Si aucune réponse clinique n'est observée après administration de foscarnet, la sensibilité au foscarnet des isolats viraux devrait être testée car des mutants naturellement résistants peuvent exister ou émerger in vitro et in vivo.

Il a été montré in vitro que le foscarnet avait une activité synergique avec la zidovudine sur le VIH.

Rétinites à CMV :: La concentration inhibitrice moyenne 50 % (DI50) sur plus de cent isolats cliniques de CMV est d'environ 270 µmol/l (81 mg/l), tandis qu'une inhibition réversible de la croissance des cellules normales est observée à environ 1000 µmol/l (300 mg/l).; Chez l'homme, après traitement d'attaque, le foscarnet stabilise les lésions rétiniennes dans environ 90 % des cas. Cependant, compte tenu du caractère latent des infections à CMV et de l'activité virustatique du foscarnet, des rechutes surviennent chez la majorité des patients immunodéprimés après arrêt du traitement.; Chez les patients présentant une rechute de la rétinite, un nouveau traitement d'attaque présente la même efficacité que le traitement initial.

Infections à HSV :: Dans une étude prospective randomisée chez des patients atteints de sida, les patients traités par foscarnet (120 mg/kg/j) ont cicatrisé en 11 à 25 jours, avec un arrêt des douleurs en 9 jours et un arrêt de la prolifération d'HSV en 7 jours.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le foscarnet diffuse dans les tissus. Sa demi-vie de distribution est de l'ordre de 2 à 4 heures chez les patients à fonction rénale normale.

Il est fortement fixé au niveau de l'os et faiblement au niveau des protéines plasmatiques (< 20 %). Il passe dans le LCR et des concentrations de l'ordre de 10 à 70 % de la concentration plasmatique ont été retrouvées chez les patients infectés par le VIH.

Le volume de distribution total est de 5 l/kg.

Le foscarnet n'est pas métabolisé dans l'organisme.

Le foscarnet est principalement éliminé au niveau rénal par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. La clairance rénale est d'environ 130 ml/min et est étroitement liée à la clairance de la créatine. La demi-vie plasmatique terminale est en moyenne de 80 heures.

Le foscarnet est dialysable.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les organes ou systèmes cibles mis en évidence au cours des études de toxicité en administration réitérée sont les reins (tubulopathies) et les os (résorption osseuse). Des potentiels génotoxiques (anomalies chromosomiques in vitro) ont été mis en évidence dans quelques études. L'étude des fonctions de reproduction n'a montré aucun effet délétère (notamment tératogène). Aucun effet cancérogène n'a été rapporté lors des études chez la souris et le rat.

INCOMPATIBILITÉS

Solutions de glucose à 30 %, d'amphotéricine B, d'aciclovir sodique, de ganciclovir, d'iséthionate de pentamidine, de triméthoprime-sulfaméthoxazole, de chlorhydrate de vancomycine et solutions pouvant contenir du calcium.

Il est recommandé de ne pas administrer d'autres produits dans la même perfusion.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A une température comprise entre + 15 °C et + 30 °C.

Ne pas réfrigérer.

Après perforation du bouchon : la solution doit être utilisée dans les 24 heures.

Si le produit a été réfrigéré, un précipité peut apparaître. Il est recommandé dans ce cas de remettre le flacon à température ambiante en l'agitant de façon répétée pour redissoudre le précipité.

Ce phénomène n'entraîne aucune perte d'efficacité.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Le foscarnet ne contient pas de conservateurs.

Des doses individuelles de foscarnet peuvent être aseptiquement transférées dans une poche en plastique pour perfusion par la pharmacie hospitalière.

La stabilité physico-chimique du foscarnet et des dilutions en parties égales avec du NaCl 0,9 % ou du glucose 5 % en poche PVC est de 7 jours.

Selon les conditions de manipulation et les normes locales internes à l'établissement hospitalier, cette durée de stabilité peut être réduite.

Le contact accidentel du foscarnet sur la peau ou dans les yeux peut entraîner des irritations locales et des sensations de brûlures.

Il est recommandé dans ce cas de rincer à l'eau la partie du corps concernée.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier.

AMM	3400934644504 (1991, RCP rév 09.05.2001).

Collect.

Titulaire de l'AMM : Clinigen Healthcare Ltd, Pitcairn House, 1st Avenue, Burton-on-Trent, Staffordshire, DE14 2WW (UK).

Exploitant :

Laboratoire NOVEX PHARMA
3-5, rue Maurice-Ravel. 92594 Levallois-Perret
Pharmacovigilance et Info médic : Tél : 01 41 27 59 56

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