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RIFATER®

rifampicine, isoniazide, pyrazinamide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé enrobé (rose pâle) : Boîte de 60, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Rifampicine (DCI)	120 mg
Isoniazide (DCF)	50 mg
Pyrazinamide (DCI)	300 mg

Excipients : Noyau : povidone, carmellose sodique, stéarate de calcium, laurylsulfate de sodium. Enrobage : gomme arabique, carbonate de magnésium léger, dioxyde de titane, kaolin, talc, saccharose (104,99 mg/cp), povidone, silice colloïdale anhydre, oxyde d'aluminium hydraté, oxyde de fer rouge.

Teneur en sodium : 1,50 mg/cp.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la rifampicine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées au traitement de toutes les formes de tuberculose, notamment la tuberculose pulmonaire.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Principes de traitement :

La notion de traitement correct et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel.

Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenue la preuve bactériologique de la tuberculose. L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.

Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition (4 à 6 prélèvements), le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera des résultats de la culture.

Pour être efficace, ce traitement doit :

associer plusieurs antituberculeux :
- trois ou quatre jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compte d'une éventuelle résistance primaire (et de toute façon pendant au moins 2 mois),
- au moins deux ensuite pour éviter l'apparition d'une résistance acquise ;
utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à des doses efficaces (mais adaptées, pour éviter tout surdosage).

Le schéma habituel recommandé pour le traitement de la tuberculose pulmonaire non compliquée, à bacilles sensibles, est une trithérapie initiale : rifampicine, pyrazinamide, isoniazide, pendant 2 mois. Celle-ci peut être remplacée par une quadrithérapie initiale incluant l'éthambutol en cas de rechute, de suspicion de résistance ou d'antécédents de tuberculose.

Ce traitement initial est suivi d'une phase de consolidation de 4 mois, associant rifampicine et isoniazide (durée totale du traitement : 6 mois).

Si le malade n'a pas reçu de pyrazinamide à la phase initiale, la phase de consolidation doit être poursuivie 7 mois (durée totale du traitement : 9 mois).

A la phase de consolidation (à partir du 3^e mois), l'association rifampicine + isoniazide peut être prescrite de façon intermittente 2 ou 3 fois par semaine. Ce mode d'administration rentre surtout dans le cadre des traitements supervisés et nécessite l'augmentation de la prise unitaire d'isoniazide.

Posologie du traitement :

	Dose usuelle	Composition d'un cp
Rifampicine	8-12 mg/kg/j	120 mg
Isoniazide	5 mg/kg/j	50 mg
Pyrazinamide	15-30 mg/kg/j	300 mg

30 à 39 kg = 3 comprimés par jour,

40 à 49 kg = 4 comprimés par jour,

50 à 65 kg = 5 comprimés par jour,

65 kg et plus = 6 comprimés par jour.

La phase intensive du traitement doit être poursuivie pendant 2 mois. D'autres antituberculeux tel l'éthambutol ou la streptomycine peuvent être ajoutés au traitement.

Après cette phase intensive, le traitement doit être poursuivi avec l'association rifampicine-isoniazide.

Coût du traitement journalier : 1,26 à 2,52 euro(s).

Mode d'administration :

La forme comprimé est réservée aux adultes et aux enfants à partir de 6 ans.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Enfant en dessous de 6 ans en raison du risque de fausse-route.
Hypersensibilité à la famille des rifamycines, à l'isoniazide et au pyrazinamide.
Hypersensibilité à l'un des composants de ce médicament.
Insuffisance hépatique.
Sujet hyperuricémique ou insuffisant rénal (compte tenu de l'effet inhibiteur du pyrazinamide sur l'excrétion de l'acide urique).
Porphyrie.
Intervention avec anesthésie générale.
Antiprotéases : amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir (cf Interactions).
Delavirdine : cf Interactions.

Relatives :

Contraceptifs estroprogestatifs et progestatifs.
Névirapine, carbamazépine, disulfirame (cf Interactions).
Au cours de l'allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

L'hépatotoxicité des 3 composants s'accumule (cf Précautions d'emploi).
L'isoniazide peut provoquer des crises convulsives, en cas de surdosage (acétyleurs lents) ou sur terrain prédisposé. Une surveillance étroite et l'administration concomitante d'anticonvulsivants sont essentielles.
L'isoniazide peut accroître les taux sanguins de phénytoïne et entraîner des signes toxiques avec nystagmus, ataxie, confusion. L'association est déconseillée ou impose de surveiller les taux sanguins de phénytoïne et d'adapter la posologie en conséquence.
En cours de traitement, l'émergence de mutants résistants, en particulier de staphylocoques, est possible. En conséquence, une telle acquisition de résistance devra être recherchée lors d'un échec thérapeutique afin, le cas échéant, de modifier l'antibiothérapie.
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en sucrase-isomaltase.

Précautions d'emploi :

Ce médicament ne doit être utilisé que dans les cas où une surveillance clinique et biologique régulière est possible.

Le traitement ne sera entrepris qu'après un bilan initial (bilan hépatique, rénal et uricémie) permettant d'éliminer une insuffisance hépatique ou rénale et une hyperuricémie. Le bilan rénal et l'uricémie seront faits régulièrement tous les mois.

Fonctions hépatiques perturbées et/ou facteur de risque hépatique (éthylisme, antécédents d'hépatite) :

Des patients présentant une fonction hépatique perturbée ne devraient recevoir ce médicament qu'en cas de nécessité absolue (en particulier tuberculose multirésistante) et ce, avec précaution et sous surveillance médicale stricte.
La toxicité hépatique accrue par l'association de l'isoniazide, de la rifampicine et du pyrazinamide doit entraîner une surveillance régulière :
- de l'hémogramme + plaquettes par exemple, au 8^e jour, à la fin du 1^er mois, puis de façon plus espacée (2 mois) ;
- des fonctions hépatiques (transaminases).
Le bilan hépatique est répété tous les 8 jours dans les premières semaines du traitement, puis tous les 15 jours.
L'élévation des transaminases au-delà de 3 fois la normale :
- dans le cadre d'une utilisation de courte durée, impose une surveillance hépatique accrue par dosages plus fréquents : l'élévation progressant à 2 examens successifs impose l'arrêt du traitement ;
- dans le cadre d'une utilisation de longue durée, impose l'arrêt du traitement. Un tel arrêt précoce est un paramètre important pour une normalisation du bilan hépatique.

Au plan de l'uricémie :: Si l'hyperuricémie dépasse 110 mg/l (655 µmol/l), un traitement correcteur (à l'exception des inhibiteurs de la xanthine oxydase) est à envisager. Des arthralgies modérées, non goutteuses, répondent habituellement à un traitement symptomatique. La persistance des arthralgies, ou leur caractère goutteux, doit faire arrêter le traitement par Rifater.

Au plan rénal :

Sujet à fonction rénale normale : un bilan rénal mensuel est suffisant.
Sujet insuffisant rénal chronique : s'il y a nécessité absolue, le traitement par Rifater pourra être utilisé en milieu spécialisé.

Neuropathies périphériques :

Examen clinique neurologique régulier.
Prudence particulière d'administration chez l'éthylique.
L'administration de pyridoxine (vitamine B6) prévient ou fait régresser les rares cas de neuropathie provoqués par le médicament tout particulièrement chez les sujets âgés ou malnutris.

Traitement intermittent :: Les manifestations d'hypersensibilité sont fréquemment, voire exclusivement, liées à des administrations intermittentes ou à des arrêts-reprises de la rifampicine (cf Effets indésirables).

Précautions liées aux traitements associés :: Cf Interactions.

Régime hyposodé :: Ce médicament contient 1,50 mg/cp de sodium : en tenir compte chez les personnes suivant un régime hyposodé strict (cf Composition).

Examens paracliniques :

La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contraste utilisés pour l'examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques servant à déterminer la concentration plasmatique de l'acide folique et de la vitamine B12 ne sont pas utilisables pendant le traitement par la rifampicine.

La rifampicine entre en compétition, à titre temporaire, avec la bilirubine et la BSP. Pour éviter les faux résultats positifs, le test à la BSP devra être réalisé le matin avant l'administration de la rifampicine.

La lecture des bandelettes réactives, de type Acétest, pour la recherche d'une cétonurie est ininterprétable chez les malades traités par le pyrazinamide.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
La plupart des interactions sont liées à l'effet inducteur enzymatique de la rifampicine. Cet effet inducteur s'observe dès la posologie de 600 mg/jour, il se développe en quelques jours, atteint son maximum en 3 semaines environ et se maintient 1 à 4 semaines après l'arrêt de la rifampicine. Contre-indiquées :

Antiprotéases (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir) : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique.
Delavirdine : diminution importante des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la delavirdine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Déconseillées :

Carbamazépine : interaction pouvant se manifester soit sous la forme d'une baisse d'efficacité par augmentation de son métabolisme hépatique, ou sous la forme d'un surdosage par inhibition de son métabolisme hépatique, respectivement dus à l'effet inducteur puissant de la rifampicine et au pouvoir inhibiteur de l'isoniazide.
Disulfirame : troubles du comportement et de la coordination.
Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs) : diminution de l'efficacité contraceptive (augmentation du métabolisme hépatique). Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.
Névirapine : diminution des concentrations plasmatiques de l'antiviral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Aluminium (sels et hydroxydes) : diminution de l'absorption digestive de l'isoniazide. Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance de l'isoniazide (plus de 2 heures, si possible).
Anesthésiques volatils halogénés : potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide (avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide). En cas d'intervention programmée, par prudence, arrêter le traitement par l'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.
Antagonistes du calcium (décrit pour vérapamil, diltiazem et nifédipine) : diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Antiarythmiques classe I a (disopyramide, hydroquinidine, quinidine) : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique (accélération de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatique de l'antiarythmique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (risque de surdosage en antiarythmique).
Anticoagulants oraux : diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la rifampicine et 8 jours après son arrêt.
Antifongiques (fluconazole, itraconazole, kétoconazole) : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l'azolé antifongique). La diminution des concentrations plasmatiques du fluconazole est moins marquée que celle des deux autres azolés. Espacer les prises des deux anti-infectieux de 12 heures, surveiller les concentrations plasmatiques de l'azolé antifongique et adapter éventuellement la posologie.
Ciclosporine, tacrolimus : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'immunodépresseur (augmentation de son métabolisme hépatique). Augmentation de la posologie de l'immunodépresseur sous contrôle des concentrations plasmatiques. Diminution de la posologie à l'arrêt de la rifampicine.
Corticoïdes (gluco, minéralo, voie générale) : risque de diminution de l'efficacité des corticoïdes (augmentation de leur métabolisme) ; les conséquences pourraient être particulièrement importantes lorsque les corticoïdes sont administrés comme traitement substitutif ou en cas de transplantation. Par ailleurs, les glucocorticoïdes diminuent les concentrations plasmatiques de l'isoniazide, par augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant l'association et après l'arrêt de la rifampicine.
Digitoxine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la digitoxine (augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique, ECG et, éventuellement, de la digitoxinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digitoxine pendant l'association et après l'arrêt de la rifampicine ou bien préférer la digoxine moins métabolisée par le foie.
Efavirenz : diminution des concentrations plasmatiques de l'antiviral par augmentation de son métabolisme hépatique.
Estrogènes, progestatifs (non contraceptifs) : diminution de l'efficacité de l'estrogène ou du progestatif (augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'estrogène ou du progestatif pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Hormones thyroïdiennes (décrit pour la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine) : risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T₃ et de la T₄. Surveillance des concentrations sériques de T₃ et de T₄ et adaptation si besoin de la posologie de la lévothyroxine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Méthadone : diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmenter la fréquence des prises de méthadone : 2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour.
Montélukast : risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Morphine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphine et de son métabolite actif. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la morphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Phénytoïne : interaction pouvant se manifester soit sous la forme d'une diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la phénytoïne par augmentation de son métabolisme hépatique, ou d'un surdosage en phénytoïne par diminution de son métabolisme, respectivement dus à l'effet inducteur puissant de la rifampicine et au pouvoir inhibiteur de l'isoniazide. Surveillance clinique étroite, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement et après son arrêt.
Terbinafine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la terbinafine (augmentation de sa clairance plasmatique). Adaptation de la posologie de la terbinafine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Théophylline (base et sels) et aminophylline : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline (augmentation de son métabolisme par induction enzymatique). Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adapter, s'il y a lieu, la posologie de la théophylline pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Tolbutamide : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du tolbutamide (augmentation de son métabolisme hépatique). Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Zidovudine : risque de diminution de l'efficacité de la zidovudine (accélération de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique régulière.
Zolpidem : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidem par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

A prendre en compte :

Alprénolol, métoprolol, propranolol : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des bêtabloquants (accélération de leur métabolisme hépatique). Pour ces bêtabloquants éliminés essentiellement par biotransformation hépatique.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Rifampicine :: L'expérimentation animale a mis en évidence un effet tératogène, chez le rat et la souris, à doses élevées.; En clinique, l'utilisation de la rifampicine au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse. En conséquence, l'utilisation de la rifampicine ne doit être envisagée, au cours de la grossesse, qu'en l'absence d'alternative thérapeutique.

Isoniazide :: Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène de l'isoniazide. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.; En clinique, l'utilisation de l'isoniazide au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

Pyrazinamide :: Il n'y a pas de données fiables de tératogenèse chez l'animal.; En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du pyrazinamide lorsqu'il est administré pendant la grossesse.; Au total pour l'association, en raison de la présence de pyrazinamide, il est préférable de ne pas utiliser cette association, sauf s'il existe des facteurs de résistance. En conséquence, l'utilisation de cette association ne doit être envisagée au cours de la grossesse que si nécessaire, tout en sachant que, chez la femme enceinte, le traitement efficace d'une tuberculose active doit être maintenu tel qu'il était prescrit avant la grossesse.; Lors de l'administration de cette association en fin de grossesse, des hémorragies maternelles et néonatales précoces ont été décrites. Le risque hémorragique est augmenté en association avec la rifampicine. Une prévention par la vitamine K1 per os chez la mère dans le mois précédant l'accouchement, et un apport adapté au moment de la naissance chez le nouveau-né, semblent efficaces. Une association avec la pyridoxine est souhaitable.

Allaitement :

En raison du passage dans le lait maternel des composés de cette association, l'allaitement est déconseillé. L'isoniazide est faiblement lié aux protéines plasmatiques et le passage dans le lait maternel est démontré, avec des concentrations équivalentes aux concentrations plasmatiques maternelles. Dans la mesure où il existe un risque potentiel de défaut d'acétylation chez le nouveau-né et compte tenu de la neurotoxicité et de l'hépatotoxicité de l'isoniazide, l'allaitement est déconseillé.

EFFETS INDÉSIRABLES

Rifampicine :

La rifampicine peut entraîner une coloration rouge des sécrétions comme l'urine, les crachats et le liquide lacrymal. Elle peut colorer de façon permanente les lentilles de contact.

Réactions à la rifampicine apparaissant lors des traitements quotidiens ou intermittents :

Manifestations cutanées :
Occasionnellement : réactions vasomotrices, prurit avec ou sans éruption et urticaires.
Cas isolés : réactions d'hypersensibilité cutanées. Quelques cas isolés de syndrome de Lyell ont été rapportés.
Manifestations gastro-intestinales :
Occasionnellement : anorexie, nausées, douleurs abdominales, météorisme.
Rarement : vomissements, diarrhées. Des cas isolés de colites pseudomembraneuses ont été rapportés.
Manifestations hépatiques :
Rarement : manifestations hépatiques d'hypersensibilité d'apparition précoce (1^er mois). Il peut apparaître une hypertransaminasémie isolée, exceptionnellement associée à des signes cliniques.
Manifestations hématologiques et hémodynamiques :
Rarement : éosinophilie, leucopénie et oedème. Des cas isolés de thrombocytopénie, avec ou sans purpura, peuvent apparaître, habituellement associés aux traitements intermittents. Ceci est réversible si le traitement est suspendu dès l'apparition du purpura. Dans ces cas de purpura, l'administration de rifampicine doit être interrompue, car des hémorragies cérébrales fatales ont été rapportées lorsque l'administration était maintenue.
Manifestations endocriniennes :
Occasionnellement : perturbations du cycle menstruel rapportées chez des patientes recevant des traitements anti-tuberculeux prolongés contenant de la rifampicine.

Des réactions apparaissant habituellement lors de traitements intermittents ou lors de la prise de la médication après interruption momentanée, plus probablement d'origine immuno-allergique, ont été décrites :

syndrome grippal (« flu-syndrom ») consistant en épisodes fébriles, frissons, maux de tête, vertiges et douleurs osseuses apparaissant le plus fréquemment entre le 3^e et le 6^e mois de traitement. La fréquence du syndrome varie mais elle peut s'observer chez 50 % des patients recevant des traitements 1 fois par semaine à des posologies de 25 mg/kg ou plus,
troubles respiratoires et asthmatiformes,
baisse de la pression artérielle et choc,
anémie hémolytique aiguë,
insuffisance rénale aiguë habituellement due à une nécrose tubulaire aiguë réversible. Une nécrose corticale a également été rapportée.

Isoniazide :

Nausées, vomissements, douleurs épigastriques.
Pyrexie, myalgies, arthralgies ou anorexie.
De nombreux effets toxiques sont liés à une hypersensibilité et (ou) à des doses élevées (supérieures à 10 mg/kg).
Hépatotoxicité : élévation relativement fréquente des transaminases : bilirubinurie, rares hépatites aiguës (avec ou sans ictère), certaines pouvant être sévères.
L'hépatotoxicité est accrue par association à la rifampicine, par un mécanisme d'induction enzymatique. D'autres inducteurs enzymatiques pourraient avoir le même effet (barbituriques).
Neurotoxicité (elle semble due au principe actif lui-même par carence en pyridoxine) :
- neuropathies périphériques, annoncées par des paresthésies distales qui surviennent surtout chez les acétyleurs lents, le dénutri et l'éthylique ;
- troubles psychiques à type d'excitation neuropsychique : hyperactivité, euphorie, insomnie ;
- convulsions, névrite et atrophie optiques ont été rapportées ;
- sur terrain prédisposé, et en particulier lors d'association avec l'éthionamide, on a noté : accès maniaques, délires aigus ou dépressions.
Réactions d'hypersensibilité (rares) : fièvre, éruptions cutanées, acné, ictère ou hépatite, lymphadénite, éosinophilie, dyscrasie sanguine.
Divers (exceptionnels) : syndrome rhumatoïde, algodystrophie (syndrome épaule-main), syndrome lupique.

Pyrazinamide :

Hépatites cytolytiques :

l'apparition d'hépatite biologique non symptomatique est fréquente ;
l'apparition de signes digestifs (anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales), d'asthénie marquée ou de fièvre, ou a fortiori un subictère, doit alerter et faire faire un bilan hépatique incluant un TP ;
de rares cas d'hépatites très sévères ont été rapportés à la suite de la prise de pyrazinamide en association avec d'autres médicaments hépatotoxiques, en particulier l'isoniazide (cf Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi).

Élévation de l'uricémie et arthralgies :

l'hyperuricémie est très fréquente (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) ;
les arthralgies sont observées dans environ 1 % des cas (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Autres effets indésirables :

anorexie, nausées, vomissements, douleurs abdominales et/ou fièvre, asthénie marquée (cf Effets hépatiques) ;
rash, érythème.

SURDOSAGE

Les symptômes observés sont le plus souvent liés à l'isoniazide dont la dose létale est de 200 mg/kg.
L'absorption de dose massive entraîne des signes dont l'apparition se situe entre ½ h et 3 h : nausées, vomissements, vertiges, troubles visuels, hallucinations, coloration rouge des téguments et de l'urine en rapport avec la couleur de la rifampicine et l'hyperbilirubinémie, foie palpable, élévation modérée des phosphatases alcalines et des transaminases.
Possibilité d'installation d'un coma convulsif, responsable d'anoxie pouvant entraîner la mort.

Biologie :: Il existe une acidose métabolique, une cétonurie et une hyperglycémie.

Traitement :: En centre spécialisé, par lavage d'estomac, lutte contre l'acidose, réanimation cardiorespiratoire, administration d'anticonvulsivants et de fortes doses de pyridoxine. Dans les cas sévères, on peut réaliser une épuration par hémodialyse.

PHARMACODYNAMIE

Antimycobactérien, antituberculeux (J04AM02 ; rifampicine en association).

Les trois principes actifs de ce médicament, sont des antituberculeux bactéricides. Ils sont particulièrement actifs sur les bacilles extracellulaires à croissance rapide et ont également une activité bactéricide intracellulaire.

La rifampicine est active sur Mycobacterium tuberculosis en croissance lente et intermittente. La rifampicine agit sur la RNA polymérase DNA dépendante des souches sensibles. Elle interagit avec la RNA polymérase bactérienne sans inhiber les systèmes enzymatiques de l'hôte.

Sur le plan de la résistance du bacille tuberculeux :

rareté des résistances primaires : de l'ordre en France de 0,25 % pour la rifampicine, 2 % pour l'isoniazide, négligeable pour le pyrazinamide ;
moindre risque de résistance acquise (faible taux de mutants résistants) en association ;
absence de résistance croisée avec les autres antituberculeux.

L'isoniazide est actif sur le bacille tuberculeux en croissance rapide.

Le pyrazinamide dérivé comme l'isoniazide de la nicotinamide est actif sur les bacilles intracellulaires localisés particulièrement dans l'environnement acide des macrophages.

Spectre d'activité antibactérienne :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique. Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Rifampicine :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Staphylococcus spp : S <= 0,5 mg/l et R > 16 mg/l.
Autres bactéries : S <= 4 mg/l et R > 16 mg/l.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Rhodococcus equi, Staphylococcus aureus méti-S, staphylococcus méti-R^* (2-30 %), staphylococcus à coagulase négative (0-25 %), streptocoques A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptocoques viridans ou non groupables.
Aérobies à Gram - : Branhamella catarrhalis, brucella, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, pasteurella.
Anaérobies : bacteroides, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, fusobacterium, peptostreptococcus, Propionibacterium acnes.
Autres : Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii, legionella, Mycobacterium africanum (?), Mycobacterium bovis (?), Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium tuberculosis.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram + : entérocoques.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram - : entérobactéries, pseudomonas.
Autres : mycobactéries atypiques (sauf Mycobacterium kansasii).

^* La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Isoniazide :

Espèces sensibles :

Autres : Mycobacterium africanum (?), Mycobacterium bovis (?), Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium tuberculosis (3-12 %).

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Autres : Mycobacterium kansasii.

Espèces résistantes :

Autres : mycobactéries atypiques (sauf Mycobacterium kansasii).

Pyrazinamide :

Espèces sensibles :

Autres : Mycobacterium africanum (?), Mycobacterium tuberculosis.

Espèces résistantes :

Autres : Mycobacterium bovis, Mycobacterium bovis BCG, mycobactéries atypiques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Rifampicine :

Absorption :: La résorption digestive est rapide et pratiquement totale. La prise simultanée d'aliments réduit l'absorption de la rifampicine. Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 10 µg/ml sont atteintes en 2 à 3 heures après l'administration d'une dose unique de 600 mg de rifampicine à jeun.

Distribution :: Le volume de distribution apparent est de 0,8 l/kg chez l'adulte et de 1,1 l/kg chez l'enfant. La liaison aux protéines sériques est d'environ 80 %.; La pénétration intracellulaire est bonne jusque dans les macrophages incluant les BK.; La diffusion tissulaire est excellente dans le poumon, le foie et le rein ; bonne dans les autres tissus, mais faible dans l'os compact, dans le LCR et seulement en cas de méningite. Important passage placentaire.

Biotransformation :: La rifampicine est métabolisée principalement en désacétyl-rifampicine, qui a la même activité antibactérienne.; La rifampicine a un effet inducteur sur son propre métabolisme.

Élimination :: La demi-vie d'élimination plasmatique dépend de la dose ; elle est d'environ 2,5 heures après une dose unique de 300 mg, de 3 à 4 heures après 600 mg et d'environ 5 heures après 900 mg. Après administration quotidienne répétée pendant quelques jours, la biodisponibilité de la rifampicine diminue et sa demi-vie s'abaisse à 1 à 2 heures après des doses répétées de 600 mg. Par son effet d'induction enzymatique au niveau du foie, la rifampicine accélère son propre métabolisme ; il en résulte que sa clairance systémique augmente après administration itérative. La majeure partie du médicament est éliminée par voie biliaire ; 80 % de la quantité excrétée étant constitués par un métabolite, la désacétyl-rifampicine.; La rifampicine est également retrouvée dans les urines. Entre 150 mg et 900 mg, 4 à 18 % de la dose sont excrétés dans les urines de façon dose-dépendante et sous forme inchangée.; L'élimination dans le lait est d'environ 2 µg/ml après une prise de 600 mg, et dans la salive, en moyenne de 0,5 µg/ml après une prise de 600 mg.; Caractéristiques selon les patients :; Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques sont semblables à celles des sujets jeunes. Lors d'atteinte fonctionnelle rénale, la demi-vie d'élimination n'augmente qu'à des doses dépassant 600 mg/jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cours de dialyse. Quand la fonction hépatique est altérée, les concentrations plasmatiques s'élèvent et la demi-vie d'élimination augmente. En présence d'un dysfonctionnement hépatique grave, il faudra éventuellement réajuster la posologie.

Isoniazide :: L'isoniazide donne un pic de concentration maximale 1 à 2 heures après l'administration orale. A la 3^e heure, la concentration plasmatique efficace doit être comprise entre 1 et 2 µg/ml. L'isoniazide diffuse bien dans tout l'organisme, notamment dans la plèvre, le poumon, les crachats, la salive, les liquides céphalo-rachidien, péritonéal et ascitique. L'isoniazide passe également la barrière placentaire. Sa concentration dans le lait est identique à celle du plasma.; L'isoniazide est essentiellement métabolisé par acétylation en acétylisoniazide. Ce métabolisme est génétiquement déterminé. On distingue deux types de population : les « acétyleurs lents » et les « acétyleurs rapides ».; L'acétylisoniazide est ensuite transformé en acétylhydrazine qui serait responsable de l'hépatotoxicité de l'isoniazide. L'acétylhydrazine est à son tour acétylé en diacétylhydrazine dénué de toxicité. La demi-vie plasmatique est en moyenne de 1 h pour les acétyleurs rapides et de 3 h pour les acétyleurs lents.; 75 à 95 % de la dose administrée sont retrouvés dans les urines de 24 h essentiellement sous forme de métabolites. Les autres voies d'élimination (selles, salive) sont quantitativement peu importantes.

Pyrazinamide :

Résorption :: Rapide et totale, au niveau gastro-intestinal ; le pic sérique, obtenu vers la deuxième heure, est de 33 µg/ml en moyenne après une prise de 1,5 g.

Liaison aux protéines :: Pratiquement nulle.

Distribution :

bonne pénétration intracellulaire jusque dans les macrophages incluant les BK ;
diffusion tissulaire : l'expérimentation animale a montré la diffusion du pyrazinamide dans le poumon, le foie et le rein. Chez l'homme, les concentrations atteintes dans le poumon tuberculeux sont d'environ 15 µg/ml ; le passage dans le LCR est bon (en cas de méningite seulement) avec des concentrations voisines des taux sériques ;
passage dans le lait et le placenta : aucune donnée dans la littérature.

Biotransformation :: Le pyrazinamide est métabolisé par le foie en acide pyrazinoïque (présentant in vitro la même activité que le pyrazinamide) qui est lui-même dégradé secondairement en acide 5-hydroxy-pyrazinoïque.

Élimination :: Presque exclusivement rénale, sous forme principalement d'acide pyrazinoïque (environ 40 %) et d'acide 5-hydroxy-pyrazinoïque (environ 30 %).; L'élimination sous forme de pyrazinamide inchangé ne dépasse pas, en 24 heures, 4 % de la dose administrée ; mais le taux urinaire de pyrazinamide inchangé est malgré tout de 50 µg/ml en moyenne.; La demi-vie du pyrazinamide est d'environ 9 heures après une prise de 1,5 g.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400932993536 (1987 rév 28.10.2002).


Prix :	25.24 euros (60 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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