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SKENAN® LP

sulfate de morphine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Microgranules à libération prolongée en gélule à 10 mg (jaune et incolore), à 30 mg (rose et incolore), à 60 mg (orange et incolore), à 100 mg (blanc et incolore), à 200 mg (incolore) : Boîtes de 14, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p gélule
Morphine sulfate	10 mg
ou	30 mg
ou	60 mg
ou	100 mg
ou	200 mg

Excipients (communs) : microgranules neutres (saccharose, amidon de maïs), macrogol 4 000, dispersion aqueuse d'éthylcellulose (Aquacoat ECD 30 : éthylcellulose, laurylsulfate de sodium, alcool cétylique), dibutyl sébaçate, talc. Enveloppe de la gélule : gélatine, dioxyde de titane (sauf gélule à 200 mg), jaune de quinoléine (gélule à 10 mg), érythrosine (gélule à 30 mg), jaune orangé S (gélule à 60 mg). Calibrage : n^o 4 (gélules à 10 mg et à 30 mg), n^o 3 (gélule à 60 mg), n^o 2 (gélule à 100 mg), n^o 0 (gélule à 200 mg).

INDICATIONS

Douleurs persistantes intenses ou rebelles aux autres analgésiques, en particulier douleurs d'origine cancéreuse.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 mois.
Il est conseillé d'initier le traitement avec une forme de morphine LI (libération immédiate) avant d'avoir recours à une forme de morphine LP (libération prolongée).
Posologie :

Posologie initiale :

Adulte :: En règle générale, la dose de départ est de 60 mg par jour.

Sujet âgé :: Il est recommandé de réduire les doses initiales de moitié.

Sujet très âgé :: Il convient de débuter le traitement avec une posologie de l'ordre de 2,5 à 5 mg de morphine orale LI 4 à 6 fois par jour.

Enfant :: La dose de départ est de 1 mg/kg par jour.

Insuffisant rénal :: Les doses seront également réduites par rapport à un sujet à fonction rénale normale et ajustées selon les besoins du patient.

Adaptation posologique :

Fréquence de l'évaluation :: Il ne faut pas s'attarder sur une posologie qui s'avère inefficace. Le patient doit donc être vu de manière rapprochée principalement à l'instauration du traitement, tant que la douleur n'est pas contrôlée.

Adaptation posologique :: Si la douleur n'est pas contrôlée, il peut être proposé une augmentation de 50 % de la posologie journalière antérieure de morphine LP.; L'adaptation posologique sera plus sûre et plus rapide en utilisant des interdoses de morphine LI. Chaque interdose correspond à 10 % de la dose journalière en morphine LP. Si le patient utilise régulièrement plus de 3 à 4 interdoses par jour, ces interdoses seront intégrées à la posologie journalière suivante de morphine.; Dans ces processus d'ajustement des doses, il n'y a pas de limite supérieure tant que les effets indésirables peuvent être contrôlés.

Correspondance entre les différentes voies d'administration :: La posologie varie selon la voie d'administration.; Par rapport à la voie orale, la posologie par voie intraveineuse doit être divisée par trois et la posologie par voie sous-cutanée doit être divisée par deux.; Le passage d'une voie d'administration à une autre doit tenir compte de ces coefficients afin de maintenir la même quantité de morphine biodisponible.; En cas de relais d'une forme orale à libération immédiate à une forme orale à libération prolongée, la posologie quotidienne sera inchangée.

Mode d'administration :

Voie orale.

Avec les formes à libération prolongée, la dose journalière totale doit être répartie en 2 prises, le plus souvent équivalentes, à 12 heures d'intervalle.

Dans le cas où les gélules ne peuvent être avalées, leur contenu peut être administré directement dans une alimentation semi-solide (purée, confiture, yaourt), ou encore dans des sondes gastriques ou de gastrostomie de diamètre supérieur à 16 F.G, à extrémité distale ouverte ou à pores latéraux. Un rinçage de la sonde avec 30 à 50 ml d'eau est suffisant.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la morphine ou aux autres constituants.
Enfant de moins de 6 mois (pour les formes à libération prolongée).
Insuffisance respiratoire décompensée (en l'absence de ventilation artificielle).
Insuffisance hépatocellulaire sévère (avec encéphalopathie).
En aigu : traumatisme crânien et hypertension intracrânienne en l'absence de ventilation contrôlée.
Épilepsie non contrôlée.
Buprénorphine, nalbuphine et pentazocine (cf Interactions).
Allaitement, en cas d'instauration ou de poursuite après la naissance d'un traitement au long cours.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Les formes à libération prolongée ne sont pas des traitements de l'urgence.

L'augmentation des doses, même si celles-ci sont élevées, ne relève pas le plus souvent d'un processus d'accoutumance.

Une demande pressante et réitérée nécessite de réévaluer fréquemment l'état du patient. Elle témoigne le plus souvent d'un authentique besoin en analgésique, à ne pas confondre avec un comportement addictif.

En cas de traitement prolongé, l'arrêt brutal entraîne un syndrome de sevrage, caractérisé par les symptômes suivants : anxiété, irritabilité, frissons, mydriase, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrhée, nausées, vomissements, crampes abdominales, diarrhées, arthralgies. On évitera l'apparition de ce syndrome de sevrage par une diminution progressive des doses.

La morphine est un stupéfiant pouvant donner lieu à une utilisation détournée (mésusage) : dépendance physique et psychique peuvent alors s'observer, ainsi qu'une tolérance (accoutumance) se développant à la suite d'administrations répétées.

Des antécédents de toxicomanie permettent toutefois la prescription de morphine si celle-ci apparaît indispensable au traitement de la douleur.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Précautions d'emploi :

La morphine doit être utilisée avec précaution dans les cas suivants :

Insuffisance rénale : l'élimination rénale de la morphine, sous la forme d'un métabolite actif, impose de débuter le traitement à posologie réduite, en adaptant par la suite, comme chez tout patient, les doses ou la fréquence d'administration à l'état clinique.
Lorsque l'étiologie de la douleur est traitée simultanément : il convient alors d'adapter les doses de morphine aux résultats du traitement appliqué.
Chez l'insuffisant respiratoire non décompensé : la fréquence respiratoire sera surveillée attentivement. La somnolence constitue un signe d'appel d'une décompensation.
Il importe de diminuer les doses de morphine lorsque d'autres traitements antalgiques d'action centrale sont prescrits simultanément, car cela favorise l'apparition brutale d'une insuffisance respiratoire.
Chez l'insuffisant hépatique : l'administration de morphine doit être prudente et accompagnée d'une surveillance clinique.
Chez les personnes âgées et très âgées : leur sensibilité particulière aux effets antalgiques mais aussi aux effets indésirables centraux (confusion) ou digestifs, associée à une baisse physiologique de la fonction rénale, doit inciter à la prudence, en réduisant notamment la posologie initiale (cf Posologie/Mode d'administration).
Une pathologie urétroprostatique ou vésicale, fréquente dans cette population, expose au risque de rétention urinaire.
Les coprescriptions de traitements psychotropes, dépresseurs du SNC ou avec un effet anticholinergique augmentent la survenue d'effets indésirables.
Constipation : il est impératif de s'assurer de l'absence de syndrome occlusif avant de mettre en route le traitement. La constipation est un effet indésirable connu de la morphine. Un traitement préventif doit être systématiquement prescrit.
Chez le nourrisson, surtout avant trois mois : les effets de la morphine sont plus intenses et prolongés par défaut de maturation de son métabolisme. Les doses initiales doivent être réduites. La surveillance se fera en unité de soins intensifs pour le traitement des douleurs aiguës. L'instauration d'un traitement chronique doit se faire sous surveillance hospitalière.
Hypertension intracrânienne : en cas d'augmentation de la pression intracrânienne, l'utilisation de la morphine au cours des douleurs chroniques devra être prudente.
Troubles mictionnels : il existe un risque de dysurie ou de rétention d'urine principalement avec les voies intrathécale et péridurale.
Sportifs : l'attention des sportifs doit être attirée sur le fait que cette spécialité contient de la morphine et que ce principe actif est inscrit sur la liste des substances dopantes.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide. Contre-indiquées :

Morphiniques agonistes-antagonistes (buprénorphine, nalbuphine, pentazocine) : diminution de l'effet antalgique ou antitussif, par blocage compétitif des récepteurs, avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage.

Déconseillées :

Naltrexone : risque de diminution de l'effet antalgique. Si nécessaire, augmenter les doses du dérivé morphinique.
Consommation d'alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif de ces substances. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Rifampicine : diminution des concentrations et de l'efficacité de la morphine et de son métabolite actif. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la morphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.

A prendre en compte :

Autres analgésiques morphiniques agonistes (alfentanil, codéine, dextromoramide, dextropropoxyphène, dihydrocodéine, fentanyl, oxycodone, péthidine, phénopéridine, rémifentanil, sufentanil, tramadol).
Antitussifs morphine-like (dextrométorphane, noscapine, pholcodine).
Antitussifs morphiniques vrais (codéine, éthylmorphine).
Barbituriques.
Benzodiazépines et apparentés : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
Autres médicaments sédatifs : majoration de la dépression centrale. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la morphine.

En clinique, aucun effet malformatif particulier de la morphine n'est apparu à ce jour. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque.

Des posologies élevées, même en traitement bref juste avant ou pendant l'accouchement, sont susceptibles d'entraîner une dépression respiratoire chez le nouveau-né. Par ailleurs, en fin de grossesse, la prise chronique de morphine par la mère, et cela quelle que soit la dose, peut être à l'origine d'un syndrome de sevrage chez le nouveau-né. Dans ces conditions d'utilisation, une surveillance néonatale sera envisagée.

En conséquence, sous réserve de ces précautions, la morphine peut être prescrite si besoin au cours de la grossesse.

Allaitement :

Une dose unique apparaît sans risque pour le nouveau-né.
En cas d'administration répétée sur quelques jours, suspendre momentanément l'allaitement,
En cas d'instauration ou de poursuite après la naissance d'un traitement au long cours, l'allaitement est contre-indiqué.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

En raison de la baisse de vigilance induite par ce médicament, l'attention est attirée sur les risques liés à la conduite d'un véhicule et à l'utilisation d'une machine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Parmi les effets indésirables les plus fréquents lors de l'initiation du traitement, la somnolence, une confusion, des nausées et vomissements sont rapportés. Ils peuvent être transitoires mais leur persistance doit faire rechercher une cause associée ou un surdosage. La constipation, en revanche, ne cède pas à la poursuite du traitement. Tous ces effets sont prévisibles et nécessitent d'être traités.
On peut également noter :

sédation, excitation, cauchemars, plus spécialement chez le sujet âgé, avec éventuellement hallucinations ;
dépression respiratoire avec, au maximum, apnée ;
augmentation de la pression intracrânienne, qu'il convient de traiter dans un premier temps ;
dysurie et rétention urinaire en cas d'adénome prostatique ou de sténose urétrale ;
prurit et rougeur ;
syndrome de sevrage à l'arrêt brutal de ce médicament : bâillements, anxiété, irritabilité, insomnie, frissons, mydriase, bouffées de chaleur, sudation, larmoiement, rhinorrhée, nausées, vomissements, anorexie, crampes abdominales, diarrhées, myalgies, arthralgies ;
chez les sujets âgés ou insuffisants rénaux, risque exceptionnel d'apparition de myoclonies en cas de surdosage ou d'augmentation trop rapide des doses.
Gélule à 60 mg : en raison de la présence de jaune orangé S, risque de réactions allergiques.

SURDOSAGE

Symptômes :: La somnolence constitue un signe d'appel précoce de l'apparition d'une dépression respiratoire.; Myosis extrême, hypotension, hypothermie, coma sont également observés.

Conduite d'urgence :

Stimulation-ventilation assistée, avant réanimation cardiorespiratoire en service spécialisé.
Traitement spécifique par la naloxone : mise en place d'une voie d'abord avec surveillance pendant le temps nécessaire à la disparition des symptômes.

PHARMACODYNAMIE

Analgésique opioïde (N02AA01 : système nerveux central).

Action sur le système nerveux central :: La morphine est dotée d'une action analgésique dose-dépendante. Elle peut agir sur le comportement psychomoteur et provoquer, selon les doses et le terrain, sédation ou excitation. Sur les centres respiratoires et celui de la toux, la morphine exerce, dès les doses thérapeutiques, une action dépressive. Les effets dépresseurs respiratoires de la morphine s'atténuent en cas d'administration chronique. La triple action sur le centre du vomissement, éventuellement sur le centre cochléovestibulaire ainsi que sur la vidange gastrique (cf infra), lui confère des propriétés émétisantes variables. La morphine provoque enfin un myosis d'origine centrale.

Action sur le muscle lisse :: La morphine diminue le tonus et le péristaltisme des fibres longitudinales et augmente le tonus des fibres circulaires, ce qui provoque un spasme des sphincters (pylore, valvule iléo-cæcale, sphincter anal, sphincter d'Oddi, sphincter vésical).

PHARMACOCINÉTIQUE

Il s'agit d'une forme à libération prolongée permettant une administration orale biquotidienne.

Absorption :: Les concentrations sériques maximales de morphine sont obtenues en 2 à 4 heures.; L'effet de premier passage hépatique est supérieur à 50 %.; La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administrées par voie sous-cutanée est de 50 %.; La biodisponibilité des formes orales par rapport à celles administrées par voie intraveineuse est de 30 %.

Distribution :: Après absorption, la morphine est liée aux protéines plasmatiques dans la proportion de 30 %.

Métabolisme :: La morphine est métabolisée de façon importante en dérivés glucuronoconjugués qui subissent un cycle entéro-hépatique. Le 6-glucuronide est un métabolite environ 50 fois plus actif que la substance mère. La morphine est également déméthylée, ce qui conduit à un autre métabolite actif, la normorphine.

Élimination :: L'élimination des dérivés glucuronoconjugués se fait essentiellement par voie urinaire, à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire.; L'élimination fécale est faible (< 10 %).

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C, dans l'emballage extérieur, à l'abri de l'humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

STUPÉFIANTS ; prescription limitée à 28 jours.
Prescription sur ordonnance répondant aux spécifications fixées par l'arrêté du 31 mars 1999.

AMM	3400933323523 (1991 rév 15.05.2007) gél 10 mg.
	3400933323691 (1991 rév 15.05.2007) gél 30 mg.
	3400933323752 (1991 rév 15.05.2007) gél 60 mg.
	3400933323813 (1991 rév 15.05.2007) gél 100 mg.
	3400934053702 (1996 rév 15.05.2007) gél 200 mg.


Prix :	4.26 euros (14 gélules LP 10 mg).
	9.21 euros (14 gélules LP 30 mg).
	18.58 euros (14 gélules LP 60 mg).
	27.24 euros (14 gélules LP 100 mg).
	49.59 euros (14 gélules LP 200 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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