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INSULINES SANOFI-AVENTIS INSUMAN® BIOGÉNÉTIQUES HUMAINES


FORMES et PRÉSENTATIONS


Insuman® Infusat 100 UI/ml pour pompes :
Solution injectable (claire, incolore, ayant la consistance de l'eau) :  Cartouches de 3,15 ml, boîte de 5. Insuman® Rapid 100 UI/ml :
Solution injectable (claire, incolore, ayant la consistance de l'eau) :  Flacon de 5 ml, boîte unitaire.
Insuman® Rapid 100 UI/ml OptiSet® :
Solution injectable (claire, incolore, ayant la consistance de l'eau) :  Cartouches de 3 ml en stylo prérempli jetable (aiguilles non fournies), boîte de 5.
Insuman® Comb 50 100 UI/ml :
Suspension injectable (d'aspect blanc laiteux après remise en suspension) :  Flacon de 5 ml, boîte unitaire.
Insuman® Comb 50 100 UI/ml OptiSet® :
Suspension injectable (d'aspect blanc laiteux après remise en suspension) :  Cartouches de 3 ml en stylo prérempli jetable (aiguilles non fournies), boîte de 5.
Insuman® Comb 25 100 UI/ml :
Suspension injectable (d'aspect blanc laiteux après remise en suspension) :  Flacon de 5 ml, boîte unitaire.
Insuman® Comb 25 100 UI/ml OptiSet® :
Suspension injectable (d'aspect blanc laiteux après remise en suspension) :  Cartouches de 3 ml en stylo prérempli jetable (aiguilles non fournies), boîte de 5.
Insuman® Comb 15 100 UI/ml :
Suspension injectable (d'aspect blanc laiteux après remise en suspension) :  Flacon de 5 ml, boîte unitaire.
Insuman® Comb 15 100 UI/ml OptiSet® :
Suspension injectable (d'aspect blanc laiteux après remise en suspension) :  Cartouches de 3 ml en stylo prérempli jetable (aiguilles non fournies), boîte de 5.
Insuman® Basal 100 UI/ml :
Suspension injectable (d'aspect blanc laiteux après remise en suspension) :  Flacon de 5 ml, boîte unitaire.
Insuman® Basal 100 UI/ml OptiSet® :
Suspension injectable (d'aspect blanc laiteux après remise en suspension) :  Cartouches de 3 ml en stylo prérempli jetable (aiguilles non fournies), boîte de 5.


COMPOSITION


Insuman Infusat :
 p cartouche
Insuline humaine biogénétique* 
315 UI**
Excipients : phénol, chlorure de zinc, trométamol, poloxamère 171, glycérol, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau ppi.

Insuman Infusat est une solution d'insuline neutre (insuline ordinaire).


Insuman Rapid :
Flacon :p flacon
Insuline humaine biogénétique* 
500 UI**
 OptiSet :p stylo
Insuline humaine biogénétique* 
300 UI**
Excipients (communs) : métacrésol, phosphate monosodique dihydrogéné dihydraté, glycérol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau ppi.

Insuman Rapid est une solution d'insuline neutre (insuline ordinaire).


Insuman Comb 50 :
Flacon :p flacon
Insuline humaine biogénétique* 
500 UI**
Quantité correspondant à :
Insuline en solution 
250 UI
Insuline isophane 
250 UI
 OptiSet :p stylo
Insuline humaine biogénétique* 
300 UI**
quantité correspondant à :
Insuline en solution 
150 UI
Insuline isophane 
150 UI
Excipients (communs) : sulfate de protamine, métacrésol, phénol, chlorure de zinc, phosphate monosodique dihydrogéné dihydraté, glycérol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau ppi.

Insuman Comb 50 est une suspension d'insuline isophane biphasique composée de 50 % d'insuline dissoute et de 50 % d'insuline protamine sous forme cristalline.


Insuman Comb 25 :
Flacon :p flacon
Insuline humaine biogénétique* 
500 UI**
Quantité correspondant à :
Insuline en solution 
125 UI
Insuline isophane 
375 UI
OptiSet :p stylo
Insuline humaine biogénétique* 
300 UI**
Quantité correspondant à :
Insuline en solution 
75 UI
Insuline isophane 
225 UI
Excipients (communs) : sulfate de protamine, métacrésol, phénol, chlorure de zinc, phosphate monosodique dihydrogéné dihydraté, glycérol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau ppi.

Insuman Comb 25 est une suspension d'insuline isophane biphasique composée de 25 % d'insuline dissoute et de 75 % d'insuline protamine sous forme cristalline.


Insuman Comb 15 :
Flacon :p flacon
Insuline humaine biogénétique* 
500 UI**
Quantité correspondant à :
Insuline en solution 
75 UI
Insuline isophane 
425 UI
OptiSet :p stylo
Insuline humaine biogénétique* 
300 UI**
Quantité correspondant à :
Insuline en solution 
45 UI
Insuline isophane 
255 UI
Excipients (communs) : sulfate de protamine, métacrésol, phénol, chlorure de zinc, phosphate monosodique dihydrogéné dihydraté, glycérol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau ppi.

Insuman Comb 15 est une suspension d'insuline isophane biphasique composée de 15 % d'insuline dissoute et de 85 % d'insuline protamine sous forme cristalline.


Insuman Basal :
Flacon :p flacon
Insuline humaine biogénétique* 
500 UI**
Optiset :p stylo
Insuline humaine biogénétique* 
300 UI**
Excipients (communs) : sulfate de protamine, métacrésol, phénol, chlorure de zinc, phosphate monosodique dihydrogéné dihydraté, glycérol, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique (pour ajustement du pH), eau ppi.

Insuman Basal est une suspension d'insuline isophane.


*  Produite par la technique de l'ADN recombinant sur Escherichia coli.
**  Soit 100 UI (3,5 mg) par ml ; 1 UI correspond à 35 µg d'insuline humaine anhydre.

INDICATIONS

Diabète sucré nécessitant un traitement à l'insuline.
Insuman Rapid (en flacon) est également adapté au traitement du coma hyperglycémique et de l'acidocétose, de même que lorsque l'on cherche à atteindre un équilibre pré, per et postopératoire chez des patients diabétiques.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

L'objectif glycémique, les préparations d'insuline à utiliser et la posologie de l'insuline (doses et horaires d'administration) doivent être déterminés pour chaque individu et adaptés au régime alimentaire, à l'activité physique et au mode de vie du patient.
Posologie :
Doses quotidiennes et horaire d'administration :
Il n'existe aucune règle fixe concernant la posologie de l'insuline. Cependant, les besoins moyens en insuline sont souvent de l'ordre de 0,5 à 1,0 UI par kg de poids corporel par jour. Les besoins métaboliques de base représentent 40 à 60 % du total des besoins quotidiens.
  • Insuman Infusat :
    Par conséquent, pour Insuman Infusat, environ 40 à 60 % de la dose quotidienne sont administrés selon le débit de base, le reste étant administré sous forme de bolus d'insuline injectés avant les repas.
    Insuman Infusat a été spécifiquement conçu pour être utilisé dans des pompes à insuline externes portables. Il est spécialement stabilisé afin de minimiser la perte d'efficacité dans les conditions de stress mécanique et thermique rencontrées dans de telles pompes.
    Par conséquent, Insuman Infusat peut être également utilisé en perfusion continue d'insuline utilisant les seringues d'injection électriques classiques.
    Lorsqu'on utilise des pompes à insuline externes portables, une partie de la dose d'insuline est perfusée en continu (« débit de base ») et le reste est administré sous forme de bolus d'insuline injectés avant les repas.
    Se référer au mode d'emploi pour des instructions détaillées concernant la pompe, ses fonctions et les précautions de sécurité nécessaires.
  • Insuman Rapid :
    Flacon et stylo : à injecter par voie SC 15 à 20 minutes avant un repas.
    Flacon : dans le traitement d'une hyperglycémie sévère ou de l'acidocétose en particulier, l'administration d'insuline fait partie de prescriptions thérapeutiques complexes qui comprennent les mesures pour prévenir les complications sévères possibles en cas de diminution relativement rapide de la glycémie. Ces prescriptions exigent une surveillance étroite (de l'équilibre métabolique, l'équilibre acidobasique et des électrolytes, des paramètres vitaux, etc.) en unité de soins intensifs ou dispositions similaires.
  • Insuman Comb 50 (flacon et stylo) est injecté par voie SC 20 à 30 minutes avant un repas.
  • Insuman Comb 25 et Insuman Comb 15 (flacon et stylo) sont injectés par voie SC 30 à 45 minutes avant un repas.
  • Insuman Basal (flacon et stylo) est injecté par voie SC 45 à 60 minutes avant un repas.
Les stylos OptiSet (Insuman Comb 50, Insuman Comb 25, Insuman Comb 15, Insuman Basal et Insuman Rapid) délivrent une dose unitaire allant de 2 UI jusqu'à un maximum de 40 UI.
Ajustement posologique ultérieur :
Une amélioration de l'équilibre métabolique peut conduire à une sensibilité accrue à l'insuline, et donc à une réduction des besoins en insuline. Un ajustement posologique peut également s'avérer nécessaire, par exemple en cas de :
  • modification du poids corporel du patient ;
  • modification du mode de vie du patient ;
  • toute autre circonstance pouvant augmenter la susceptibilité à l'hypo- ou à l'hyperglycémie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Utilisation chez certains types de patients :
En cas d'insuffisance hépatique ou rénale, ainsi que chez les personnes âgées, les besoins en insuline peuvent être diminués (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Mode d'administration :
L'absorption de l'insuline, et donc l'effet hypoglycémiant d'une dose donnée, peut varier d'un site d'injection à un autre (par exemple la paroi abdominale par rapport à la cuisse).
Dans une même zone d'injection, on doit effectuer une rotation des sites d'injection d'une dose à l'autre.
Optiset : Les instructions d'utilisation mentionnées dans la notice doivent être lues avec attention avant toute utilisation d'Optiset.
Les flacons d'insuline Insuman contiennent 100 UI d'insuline par ml de solution ou suspension.
Seules les seringues d'injection prévues pour cette concentration d'insuline (100 UI/ml) doivent être utilisées. Les seringues d'injection ne doivent contenir aucun autre médicament ni résidu (par exemple des traces d'héparine).
  • Insuline Rapid :
    Insuman Rapid est administré par voie SC.
    Insuman Rapid en flacon peut également être administré par voie IV. L'insulinothérapie IV doit généralement être instaurée en unité de soins intensifs ou sous des conditions de surveillance et de traitement comparables (cf supra : Doses quotidiennes et horaires d'administration).
  • Insulines intermédiaires :
    Insuman Comb 50, Insuman Comb 25, Insuman Comb 15, Insuman Basal sont administrées par voie SC. Elles ne doivent jamais être injectées par voie IV.
    Pour plus de détails sur la manipulation de flacon et du stylo OptiSet, cf Modalités de manipulation et d'élimination.
Insuline infusat en cartouches :
L'absorption de l'insuline, et donc l'effet hypoglycémiant d'une dose donnée, peut varier d'un site d'injection à un autre (par exemple la paroi abdominale par rapport à la cuisse).
Dans une même zone d'injection, le point d'injection doit être régulièrement changé (généralement tous les 1 à 3 jours).
Insuman Infusat en cartouches peut être perfusé par voie sous-cutanée. Il est conçu pour être administré au moyen du système de perfusion Hoechst Infusor® ou des pompes à insuline H-Tron®. Il peut aussi être utilisé avec d'autres pompes à insuline dont la compatibilité avec cette insuline et ce type de cartouche a été démontrée (voir le manuel de l'utilisateur de la pompe). Seuls les cathéters en tétrafluoroéthylène ou en polyéthylène doivent être utilisés. L'insuline doit toujours être perfusée dans des conditions strictes d'asepsie. Le matériel spécifiquement conçu pour des pompes à insuline rend cette tâche plus aisée (par exemple cathéters, canules).
Pour plus de détails sur la manipulation, se référer à la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination.

CONTRE-INDICATIONS

  • Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
  • Insuman Infusat ne doit pas être utilisé dans les pompes péristaltiques à sondes en silicone. Se référer au manuel technique pour les contre-indications ayant trait à l'utilisation des pompes à insuline.
  • La solution en flacon d'Insuman Rapid ne doit pas être utilisée dans les pompes à insuline externes ou implantées, ni dans les pompes péristaltiques à sondes en silicone.
  • Les suspensions en flacon d'Insuman Comb 50, Insuman Comb 25, Insuman Comb 15 et Insuman Basal ne doivent pas être administrées par voie intraveineuse et ne doivent pas être utilisées dans les pompes de perfusion ni dans les pompes à insuline externes ou implantées.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Les patients présentant une hypersensibilité à Insuman et pour qui il n'existe pas de préparation mieux tolérée ne doivent poursuivre le traitement que sous surveillance médicale stricte et, si nécessaire, en association à un traitement anti-allergique.
Chez les patients présentant une allergie à l'insuline d'origine animale, il est recommandé de procéder à des tests intradermiques avant de passer à Insuman, en raison de la possibilité de réactions immunologiques croisées.
Insuman Infusat : en cas d'hypoglycémie, la pompe à insuline doit être temporairement arrêtée, au moins jusqu'à ce que le patient soit complètement conscient.
En cas d'insuffisance rénale, les besoins en insuline peuvent être diminués en raison d'une réduction du métabolisme de l'insuline. Chez les patients âgés, une altération progressive de la fonction rénale peut provoquer une diminution régulière des besoins en insuline.
En cas d'insuffisance hépatique sévère, les besoins en insuline peuvent être diminués en raison d'une réduction de la capacité de néoglycogenèse et d'une réduction du métabolisme de l'insuline.
Si l'équilibre glycémique n'est pas optimal ou si le patient a tendance à présenter des épisodes hyperglycémiques ou hypoglycémiques, il faut d'abord vérifier le respect par le patient du traitement prescrit, les sites et les techniques d'injection et l'ensemble des autres facteurs susceptibles d'augmenter la tendance à l'hyper- ou l'hypoglycémie, avant d'envisager l'ajustement de la dose d'insuline.
Passage d'une insuline à une autre :
Tout changement de type d'insuline ou de marque d'insuline doit se faire sous strict contrôle médical.
Le changement de concentration, de marque (fabricant), de type d'insuline (régulière, NPH, lente, à action prolongée, etc.), d'origine (animale, humaine, analogue de l'insuline humaine) et/ou de méthode de fabrication peut nécessiter une adaptation des doses.
La nécessité d'un ajustement (par exemple réduction) des doses peut se manifester immédiatement après le changement ou bien apparaître progressivement sur une période de plusieurs semaines.
Après passage d'une insuline animale à une insuline humaine, une réduction de la posologie peut être nécessaire, en particulier chez les patients :
  • déjà équilibrés avec une glycémie relativement faible au moment du passage ;
  • ayant une tendance à l'hypoglycémie ;
  • ayant nécessité antérieurement des doses élevées d'insuline du fait de la présence d'anticorps anti-insuline.
Il est recommandé d'assurer une surveillance métabolique étroite pendant la période de transition et les premières semaines qui suivent. Chez les patients nécessitant des doses élevées d'insuline du fait de la présence d'anticorps anti-insuline, il faut envisager d'effectuer le passage sous surveillance médicale en milieu hospitalier ou dans un cadre de soins similaire.
Hypoglycémie :
Une hypoglycémie peut survenir si la dose d'insuline est trop élevée par rapport aux besoins en insuline.
Il faut être particulièrement prudent et intensifier la surveillance de la glycémie chez les patients pour lesquels les épisodes hypoglycémiques risqueraient d'avoir des conséquences cliniques particulièrement graves, par exemple en cas de sténose serrée des artères coronaires ou carotidiennes (risque de complications cardiaques ou cérébrales de l'hypoglycémie), de même qu'en cas de rétinopathie proliférante, surtout si celle-ci n'est pas traitée par photocoagulation (risque d'amaurose transitoire après une hypoglycémie). Les patients doivent connaître les circonstances dans lesquelles les symptômes précurseurs de l'hypoglycémie sont atténués.
Les symptômes précurseurs de l'hypoglycémie peuvent être modifiés, atténués ou absents, dans certains groupes à risque, à savoir par exemple :
  • chez les patients dont l'équilibre glycémique a été nettement amélioré ;
  • en cas d'installation progressive de l'hypoglycémie ;
  • chez les patients âgés ;
  • après passage d'une insuline animale à une insuline humaine ;
  • en cas de neuropathie végétative ;
  • chez les patients diabétiques de longue date ;
  • chez les patients présentant des troubles psychiatriques ;
  • chez les patients recevant un traitement associé par certains médicaments (cf Interactions).
Dans de telles situations, il peut apparaître une hypoglycémie sévère (avec éventuellement perte de conscience) avant que le patient ne se rende compte de l'hypoglycémie.
Si le taux d'hémoglobine glycosylée est normal ou abaissé, la possibilité d'épisodes hypoglycémiques récidivants passés inaperçus (surtout la nuit) doit être évoquée.
Pour réduire le risque d'hypoglycémie, il faut absolument que le patient respecte les consignes posologiques et diététiques, administre correctement l'insuline et connaisse les symptômes de l'hypoglycémie. Les facteurs qui augmentent la susceptibilité à l'hypoglycémie exigent une surveillance particulièrement stricte et peuvent nécessiter un ajustement posologique.
Ces facteurs sont les suivants, par exemple :
  • changement de zone d'injection,
  • amélioration de la sensibilité à l'insuline (par exemple après élimination des facteurs de stress),
  • exercice physique inhabituel, majoré ou prolongé,
  • maladie intercurrente (par exemple vomissements, diarrhée),
  • écarts de régime,
  • repas omis,
  • prise d'alcool,
  • certains troubles non compensés du système endocrinien (par exemple en cas d'hypothyroïdie, d'hypopituitarisme ou d'insuffisance surrénale),
  • administration conjointe de certains autres médicaments.
Maladies intercurrentes :
Toute maladie intercurrente nécessite un renforcement de la surveillance métabolique. Il est souvent indiqué de rechercher la présence de corps cétoniques dans les urines, et souvent nécessaire d'ajuster les doses d'insuline. Les besoins en insuline sont souvent accrus. Les patients diabétiques de type I doivent continuer à consommer régulièrement au moins une faible quantité de glucides, même s'ils ne peuvent pas ou presque pas s'alimenter, souffrent de vomissements, etc. Ils ne doivent jamais arrêter complètement l'insuline.
Manipulation du stylo :
Les instructions d'utilisation mentionnées dans la notice doivent être lues avec attention avant toute utilisation d'OptiSet. OptiSet doit être utilisé tel que recommandé dans ces instructions d'utilisation (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
Défaillances des pompes à insuline :
Une hyperglycémie, une acidocétose et un coma peuvent se développer en quelques heures en cas d'obstruction complète du cathéter de la pompe. Dès que le patient constate une élévation rapide de la glycémie ne régressant pas à l'injection d'une dose d'insuline en bolus, la possibilité d'une obstruction du cathéter doit toujours être évoquée.
En cas de dysfonctionnement de la pompe, les patients doivent toujours avoir à leur disposition un dispositif d'injection (seringue d'injection ou stylo à insuline) et de l'insuline en vue d'une injection sous-cutanée.
Pour plus de détails concernant les précautions d'emploi des pompes à insuline, se référer au manuel de l'utilisateur.
Erreurs médicamenteuses :
Des erreurs médicamenteuses ont été rapportées au cours desquelles d'autres formulations d'Insuman ou d'autres insulines ont été accidentellement administrées. L'étiquette de l'insuline doit toujours être vérifiée avant chaque injection pour éviter les erreurs médicamenteuses entre l'insuline humaine et d'autres insulines.
Association d'Insuman avec la pioglitazone :
Des cas d'insuffisance cardiaque ont été rapportés lorsque la pioglitazone est associée à l'insuline, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risque de développement d'une insuffisance cardiaque. Il faut en tenir compte si un traitement associant Insuman avec la pioglitazone est envisagé. Si l'association est utilisée, il est recommandé de surveiller les signes et symptômes d'insuffisance cardiaque, de prise de poids et d'oedème. La pioglitazone doit être arrêtée devant toute apparition d'une dégradation des symptômes cardiaques.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Diverses substances affectent le métabolisme du glucose, ce qui peut exiger un ajustement de la dose d'insuline humaine.
Les médicaments susceptibles de provoquer une augmentation de l'effet hypoglycémiant et de la sensibilité à l'hypoglycémie sont, entre autres, les antidiabétiques oraux, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC), le disopyramide, les fibrates, la fluoxétine, les inhibiteurs de la monoamine-oxydase (IMAO), la pentoxifylline, le propoxyphène, les salicylés et les antibiotiques de type sulfamides.
Les médicaments susceptibles de réduire l'effet hypoglycémiant sont, entre autres, les corticoïdes, le danazol, le diazoxide, les diurétiques, le glucagon, l'isoniazide, les oestrogènes et progestatifs (par exemple contraceptifs oraux), les phénothiazines, la somatropine, les agents sympathomimétiques (par exemple : épinéphrine [adrénaline], salbutamol, terbutaline), les hormones thyroïdiennes, les inhibiteurs de protéase et les antipsychotiques atypiques (par exemple olanzapine et clozapine).
Les bêtabloquants, la clonidine, les sels de lithium ou l'alcool peuvent soit potentialiser, soit atténuer l'effet hypoglycémiant de l'insuline. La pentamidine peut provoquer une hypoglycémie, parfois suivie d'une hyperglycémie.
D'autre part, sous l'influence d'agents sympatholytiques tels que les bêtabloquants, la clonidine, la guanéthidine et la réserpine, les signes de réaction adrénergique compensatrice peuvent être atténués, voire absents.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Pour l'insuline humaine, il n'existe pas de données sur l'utilisation de ce médicament chez la femme enceinte. L'insuline ne traverse pas la barrière placentaire. Insuman ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte

En cas de diabète préexistant ou de diabète gravidique, il faut impérativement maintenir un bon équilibre métabolique pendant toute la grossesse. Les besoins en insuline peuvent diminuer au cours du premier trimestre de la grossesse et augmentent généralement pendant les 2e et 3e trimestres. Immédiatement après l'accouchement, les besoins en insuline diminuent rapidement (risque accru d'hypoglycémie). Une surveillance soigneuse de l'équilibre glycémique est indispensable.


Allaitement :

Aucun effet n'est attendu chez l'enfant allaité. Insuman peut être utilisé au cours de l'allaitement. Une adaptation de la dose d'insuline et du régime alimentaire peut s'avérer nécessaire pendant l'allaitement.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les capacités de concentration et les réflexes peuvent être diminués en cas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou, par exemple, en cas de troubles visuels. Cela peut représenter un risque dans des situations où ces facultés sont de première importance (par exemple la conduite automobile ou l'utilisation de machines).
Les patients doivent être informés des précautions à prendre avant de conduire pour éviter une hypoglycémie, en particulier si les symptômes précurseurs d'hypoglycémie sont absents ou diminués ou si les épisodes d'hypoglycémie sont fréquents. Il n'est pas recommandé de conduire un véhicule ou d'utiliser des machines dans ces circonstances.

EFFETS INDÉSIRABLES

Une hypoglycémie, en général l'effet indésirable le plus fréquent de toute insulinothérapie, peut survenir si les doses d'insuline sont supérieures aux besoins.
Dans les essais cliniques et pendant l'utilisation depuis la mise sur le marché, la fréquence varie en fonction de la population de patients et de la posologie. Ainsi, il n'est pas possible de présenter de fréquence spécifique.
Les épisodes d'hypoglycémie sévère, surtout s'ils sont répétés, peuvent entraîner des lésions neurologiques. Les épisodes d'hypoglycémie prolongée ou sévère peuvent engager le pronostic vital.
Chez de nombreux patients, les signes et symptômes de neuroglycopénie sont précédés par des signes de réaction adrénergique compensatrice. En règle générale, plus la chute de la glycémie est importante et rapide, plus le phénomène de réaction adrénergique compensatrice et ses symptômes sont marqués.
Les effets indésirables suivants, rapportés au cours des essais cliniques, sont listés ci-dessous par classe de système-organe et par ordre d'incidence décroissante :
Très fréquent : >= 1/10 ; fréquent : >= 1/100, < 1/10 ; peu fréquent : >= 1/1000, < 1/100 ; rare : >= 1/10 000, < 1/1000 ; très rare : < 1/10 000 ; fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Affections du système immunitaire :
  • Peu fréquent : choc.
  • Fréquence indéterminée : réactions d'hypersensibilité immédiate (hypotension, oedème de Quincke, bronchospasme, réactions cutanées généralisées), anticorps anti-insuline.
Les réactions d'hypersensibilité immédiate à l'insuline ou aux excipients peuvent menacer le pronostic vital.
L'administration d'insuline peut provoquer la formation d'anticorps anti-insuline. Dans de rares cas, la présence de ces anticorps anti-insuline peut rendre nécessaire l'ajustement de la dose d'insuline, de manière à corriger une tendance à l'hyperglycémie ou à l'hypoglycémie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Fréquent : oedème.
  • Fréquence indéterminée : rétention sodée.
L'insuline peut provoquer une rétention sodée et un oedème, en particulier si l'équilibre métabolique auparavant médiocre se trouve amélioré par une insulinothérapie intensive.
Affections oculaires :
  • Fréquence indéterminée : rétinopathie proliférante, rétinopathie diabétique, altération de la vision.
Un changement prononcé de l'équilibre glycémique peut entraîner une altération transitoire de la vision, due à une atteinte temporaire de la turgescence et de l'index de réfraction du cristallin.
Une amélioration de l'équilibre glycémique à long terme diminue le risque de progression de la rétinopathie diabétique. Toutefois, une intensification de l'insulinothérapie induisant une amélioration brutale de l'équilibre glycémique peut provoquer une aggravation transitoire de la rétinopathie diabétique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Fréquence indéterminée : lipodystrophie.
Comme avec toute insulinothérapie, une lipodystrophie peut survenir au site d'injection, ce qui peut retarder la résorption locale de l'insuline. Une rotation continue des sites d'injection dans une zone donnée peut aider à diminuer ou à éviter ces réactions.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Fréquent : réactions au site d'injection.
  • Peu fréquent : urticaire au site d'injection.
  • Fréquence indéterminée : inflammation au site d'injection, tuméfaction au site d'injection, douleur au site d'injection, prurit au site d'injection, érythème au site d'injection.
La plupart des réactions mineures aux insulines au site d'injection disparaissent généralement en l'espace de quelques jours à quelques semaines.

SURDOSAGE

Symptômes :
Un surdosage en insuline peut provoquer une hypoglycémie sévère, pouvant se prolonger et menacer le pronostic vital.
Conduite à tenir :
On peut généralement traiter les épisodes d'hypoglycémie légère par un apport oral de glucides. Il peut être nécessaire d'ajuster la posologie du médicament, le régime ou l'activité physique.
Les épisodes plus sévères, s'accompagnant de coma, convulsions ou troubles neurologiques, peuvent être traités par du glucagon par voie intramusculaire ou sous-cutanée ou du glucose concentré par voie intraveineuse. Étant donné qu'une hypoglycémie peut récidiver après une amélioration clinique apparente, il peut être nécessaire de poursuivre l'apport de glucides et la surveillance.

PHARMACODYNAMIE

Propriétés pharmacodynamiques :
Insuman Infusat, Insuman Rapid :
Classe pharmacothérapeutique : insuline et ses analogues injectables, d'action rapide (code ATC : A10AB01).
  • Insuman Infusat est une insuline d'action rapide et courte.
  • Insuman Rapid est une insuline dont l'action est d'installation rapide et de courte durée. Son action débute 30 minutes après une injection sous-cutanée, atteint un effet maximal en 1 à 4 heures, et dure de 7 à 9 heures.
Insuman Comb 50, Insuman Comb 25, Insuman Comb 15 :
Classe pharmacothérapeutique : insuline et ses analogues injectables, d'action intermédiaire, mélangée à de l'insuline d'action rapide (code ATC : A10AD01).
  • Insuman Comb 50 est une suspension d'insuline isophane biphasique (avec 50 % d'insuline dissoute) dont l'action est d'installation progressive et de longue durée. Son action débute 30 minutes après une injection sous-cutanée, atteint un effet maximal en 1,5 à 4 heures, et dure de 12 à 16 heures.
  • Insuman Comb 25 est une suspension d'insuline isophane biphasique (avec 25 % d'insuline dissoute) dont l'action est d'installation progressive et de longue durée. Son action débute 30 à 60 minutes après une injection sous-cutanée, atteint un effet maximal en 2 à 4 heures, et dure de 12 à 19 heures.
  • Insuman Comb 15 est une suspension d'insuline isophane biphasique (avec 15 % d'insuline dissoute) dont l'action est d'installation progressive et de longue durée. Son action débute 30 à 60 minutes après une injection sous-cutanée, atteint un effet maximal en 2 à 4 heures, et dure de 11 à 20 heures.
Insuman Basal :
Classe pharmacothérapeutique : insuline et ses analogues injectables, d'action intermédiaire (code ATC : A10AC01).
Insuman Basal est une suspension d'insuline isophane dont l'action est d'installation progressive et de longue durée. Son action débute 60 minutes après une injection sous-cutanée, atteint un effet maximal en 3 à 4 heures, et dure de 11 à 20 heures.
Mode d'action :
L'insuline :
  • abaisse la glycémie et favorise les processus anaboliques, de même qu'elle diminue les processus cataboliques ;
  • intensifie le transport du glucose à l'intérieur des cellules ainsi que la formation du glycogène au niveau des muscles et du foie, et améliore l'utilisation du pyruvate. Elle inhibe la glycogénolyse et la néoglycogenèse ;
  • augmente la lipogenèse au niveau du foie et du tissu adipeux, et inhibe la lipolyse ;
  • favorise le transport des acides aminés à l'intérieur des cellules et favorise la synthèse des protéines ;
  • favorise la pénétration intracellulaire du potassium.

PHARMACOCINÉTIQUE

Chez le sujet sain, la demi-vie sérique de l'insuline est d'environ 4 à 6 minutes. Elle est plus longue chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère. Il faut cependant rappeler que la pharmacocinétique de l'insuline ne reflète pas son action métabolique.


SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La toxicité aiguë après administration sous-cutanée a été étudiée chez le rat. Il n'a pas été décelé d'effets toxiques. Pour Insuman Rapid et Insuman Infusat, les études de tolérance locale après administration sous-cutanée et intramusculaire menées chez le lapin n'ont montré aucun résultat marquant.

Les études des effets pharmacodynamiques après administration sous-cutanée chez le lapin et le chien ont révélé les réactions hypoglycémiques attendues.


INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans Posologie et Mode d'administration et Modalités de manipulation et d'élimination.

En ce qui concerne le mélange et les incompatibilités avec d'autres insulines, se reporter à Modalités de manipulation et d'élimination.

Il faut veiller à ne pas introduire d'alcool ni d'autre produit désinfectant dans la solution ou la suspension d'insuline.


CONDITIONS DE CONSERVATION

Conservation avant utilisation :
A conserver au réfrigérateur entre + 2 °C et + 8 °C.
Ne pas congeler.
Ne pas mettre à côté du compartiment congélateur ou d'une poche de congélation.
Conserver cartouche, flacon ou stylo dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Conservation après première utilisation :
Cartouches (Insuman Infusat) :
Le produit (cartouche dans la pompe) peut être conservé jusqu'à 2 semaines maximum.
Flacons (Insuman Rapid, Insuman Comb 50, 25, 15, Insuman Basal) :
Le produit peut être conservé jusqu'à 4 semaines maximum à une température ne dépassant pas 25 °C, à l'abri de la chaleur directe ou de la lumière directe.
Conserver le flacon dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.
Il est recommandé d'inscrire la date de première utilisation du flacon sur l'étiquette.
Stylos OptiSet (Insuman Rapid OptiSet ; Insuman Comb 50, 25, 15, OptiSet ; Insuman Basal OptiSet) :
Le stylo en cours d'utilisation ou celui emporté en réserve peut être conservé jusqu'à 4 semaines maximum, à une température ne dépassant pas 25 °C, à l'abri de la chaleur directe ou de la lumière directe.
Les stylos en cours d'utilisation ne doivent pas être conservés au réfrigérateur.
Le capuchon du stylo doit être remis sur le stylo après chaque injection pour le protéger de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Comme toutes les insulines, Insuman ne doit pas être mélangé avec des solutions contenant des agents réducteurs tels que les thiols et les sulfites.

L'étiquette de l'insuline doit toujours être vérifiée avant chaque injection pour éviter les erreurs médicamenteuses entre l'insuline humaine et d'autres insulines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

  • Insuman Infusat et Insuman Rapid (solutions) : il convient de rappeler que les insulines neutres dissoutes forment un précipité à un pH d'environ 4,5 à 6,5.
  • Insuman Comb 50, Insuman Comb 25, Insuman Comb 15  :
    Il convient de rappeler que :
    • les cristaux d'insuline protamine se dissolvent à pH acide ;
    • la partie soluble de l'insuline forme un précipité à un pH d'environ 4,5 à 6,5.
  • Insuman Basal : il convient de rappeler que les cristaux d'insuline protamine se dissolvent à pH acide.
Utilisation du flacon :
Avant de prélever l'insuline du flacon pour la première fois, retirer la capsule de protection en plastique.
Pour les insulines intermédiaires :
  • Immédiatement avant d'aspirer le produit du flacon dans la seringue d'injection, l'insuline doit être remise en suspension. Le meilleur moyen pour cela est de rouler le flacon entre les paumes des mains selon un angle oblique. Ne pas secouer vigoureusement le flacon, car cela pourrait entraîner des modifications de la suspension (cela pourrait donner un aspect dépoli au flacon ; voir plus bas) et la faire mousser. La mousse pourrait gêner la mesure correcte de la dose.
  • Après remise en suspension, le liquide doit avoir un aspect laiteux uniforme. Insuman Comb 15, Comb 25, Comb 50 et Insuman Basal en flacon ne doivent pas être utilisés si tel n'est pas le cas, par exemple si la suspension reste claire ou si des agrégats, des particules ou des flocons apparaissent dans l'insuline ou restent collés à la paroi ou au fond du flacon. Ces modifications donnent parfois un aspect dépoli au flacon. Dans ce cas, un nouveau flacon contenant une suspension uniforme doit être utilisé. Il est également nécessaire d'utiliser un nouveau flacon si les besoins en insuline venaient à changer de façon importante.
Pour l'insuline rapide (solution) :
  • Ne pas secouer vigoureusement le flacon, car cela pourrait faire mousser la solution. La mousse pourrait gêner la mesure correcte de la dose.
  • Insuman Rapid ne doit être utilisé que si la solution est claire, incolore, sans particules solides visibles, et qu'elle a la consistance de l'eau.
Mélange des insulines :
Les flacons d'Insuman Rapid, Basal, Comb 15, 25 et 50 peuvent être mélangés à toutes les insulines humaines sanofi-aventis, mais pas à celles spécifiquement conçues pour être utilisées dans les pompes à insuline. De même, elles ne doivent pas être mélangées aux insulines d'origine animale ou à des analogues de l'insuline.
Si deux insulines différentes doivent être aspirées dans la même seringue d'injection, il est recommandé d'aspirer d'abord l'insuline à durée d'action plus courte afin d'éviter la contamination du flacon par la préparation à durée d'action plus longue. Il est conseillé d'effectuer l'injection immédiatement après le mélange.
Des insulines de concentration différente (par exemple de 100 UI/ml et de 40 UI/ml) ne doivent pas être mélangées.
Utilisation de Insuman Infusat :
Insuman Infusat ne doit être utilisé que si la solution est claire, incolore, sans particules solides visibles, et qu'elle a la consistance de l'eau.
Avant utilisation, Insuman Infusat doit être placé à température ambiante pendant 1 à 2 heures.
Les bulles d'air doivent être retirées de la cartouche dans la mesure du possible (voir le manuel de l'utilisateur de la pompe).
En cas de mauvais fonctionnement de la pompe, la solution peut être extraite de la cartouche à l'aide d'une seringue d'injection (adaptée à une insuline avec 100 UI/ml) et injectée.
Mélange des insulines :
Insuman Infusat ne doit pas être mélangé à d'autres insulines ou à des analogues de l'insuline.
Utilisation du stylo prérempli jetable OptiSet :
Les stylos vides ne doivent jamais être réutilisés et devront être jetés de manière appropriée.
Afin de prévenir la transmission éventuelle de maladies, chaque stylo ne doit être utilisé que par un seul patient.
Pour les insulines intermédiaires :
  • Avant la première utilisation, Insuman Comb 15, Comb 25, Comb 50 et Basal OptiSet doivent être conservées à température ambiante pendant 1 à 2 heures, puis remis en suspension pour en vérifier le contenu. La meilleure façon de le faire est d'incliner lentement le stylo d'avant en arrière (au moins une dizaine de fois). Chaque cartouche comporte trois petites billes de métal qui facilitent le mélange rapide et efficace du contenu.
  • Par la suite, l'insuline doit de nouveau être remise en suspension avant chaque injection.
  • Après remise en suspension, le liquide doit avoir un aspect laiteux uniforme. Insuman Comb 15, Comb 25, Comb 50 et Basal OptiSet ne doivent pas être utilisés si tel n'est pas le cas, par exemple si la suspension reste claire ou si des agrégats, des particules ou des flocons apparaissent dans l'insuline ou restent collés à la paroi ou au fond de la cartouche. Ces modifications donnent parfois un aspect dépoli à la cartouche. Dans ce cas, un nouveau stylo contenant une suspension uniforme doit être utilisé. Il est également nécessaire d'utiliser un nouveau stylo si les besoins en insuline venaient à changer de façon importante.
Pour l'insuline rapide (solution) :
  • Insuman Rapid OptiSet ne doit être utilisé que si la solution est claire, incolore, sans particules solides visibles, et qu'elle a la consistance de l'eau.
Mélange des insulines :
Insuman en Optiset ne doit pas être mélangé à d'autres insulines ou à des analogues de l'insuline.
Manipulation du stylo prérempli jetable OptiSet :
Il doit être conseillé au patient de lire avec attention les instructions d'utilisation mentionnées dans la notice avant toute utilisation d'OptiSet.
Informations importantes pour l'utilisation d'OptiSet :
  • Une nouvelle aiguille doit toujours être fixée avant chaque utilisation. Seules les aiguilles compatibles avec OptiSet doivent être utilisées.
  • Un test de sécurité doit toujours être effectué avant chaque injection.
  • Si un nouvel OptiSet est utilisé, le test initial de sécurité doit être effectué avec les 8 unités présélectionnées par le fabricant.
  • Le sélecteur de dose ne peut être tourné que dans un seul sens.
  • Le sélecteur de dose (changement de dose) ne doit jamais être tourné après avoir tiré le bouton d'injection.
  • Ce stylo est réservé à l'utilisation d'un patient. Il ne doit pas être partagé entre plusieurs personnes.
  • Si l'injection est faite par un tiers, des précautions particulières doivent être prises par cette personne afin d'éviter toute blessure accidentelle avec l'aiguille ainsi que tout risque de transmission infectieuse.
  • OptiSet ne doit jamais être utilisé s'il est endommagé ou si le patient n'est pas certain qu'il fonctionne correctement.
  • Le patient doit toujours avoir un OptiSet de rechange au cas où l'OptiSet serait endommagé ou perdu.
Instructions de conservation :
  • Se reporter à la rubrique Conditions de conservation pour les instructions de conservation d'OptiSet.
  • Si OptiSet est conservé au frais, il devrait être sorti 1 à 2 heures avant l'injection pour lui permettre de se réchauffer. L'injection d'une insuline froide est plus douloureuse.
  • L'OptiSet usagé doit être jeté conformément aux consignes des autorités locales.
Entretien :
  • OptiSet doit être à l'abri de la poussière et de la saleté.
  • L'extérieur de l'OptiSet peut être nettoyé en l'essuyant avec un linge humide.
  • Le stylo ne doit pas être trempé, lavé ou lubrifié, cela peut l'endommager.
  • OptiSet a été conçu pour fonctionner avec précision et en toute sécurité. Le patient doit éviter les situations où l'OptiSet peut être endommagé. Si le patient pense que l'OptiSet est endommagé, il doit utiliser un nouveau stylo.
Étape 1. Vérifier et mélanger l'insuline :
  • Après avoir retiré le capuchon du stylo, vérifier les mentions portées sur le stylo et le réservoir d'insuline afin de s'assurer qu'il s'agit de la bonne insuline.
  • L'insuline doit être mélangée en retournant l'OptiSet doucement du haut vers le bas au moins 10 fois.
  • L'apparence de l'insuline doit être vérifiée :
    • Insuman Comb 15, Comb 25, Comb 50 et Basal Optiset : la suspension d'insuline doit avoir un aspect blanc laiteux uniforme.
    • Insuman Rapid Optiset : la solution d'insuline doit être claire, incolore, sans particules solides visibles et doit avoir la consistance de l'eau. Ne pas utiliser l'Optiset si l'insuline est trouble, colorée ou a des particules.
Étape 2. Fixer l'aiguille :
  • L'aiguille doit être soigneusement fixée de façon bien droite sur le stylo.
Étape 3. Effectuer un test de sécurité :
  • Avant chaque injection, un test de sécurité doit être effectué :
    • avec un OptiSet neuf et n'ayant jamais servi : une dose de 8 unités est déjà présélectionnée par le fabricant, pour le premier test de sécurité ;
    • avec un OptiSet en cours d'utilisation : une dose de 2 unités doit être sélectionnée en tournant le sélecteur de dose dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce que la flèche indicatrice de la dose indique le chiffre 2. Le sélecteur de dose ne peut tourner que dans un seul sens. Le bouton d'injection doit être tiré à fond afin de charger la dose. Le sélecteur de dose ne doit jamais être tourné après avoir tiré le bouton d'injection.
  • Les capuchons extérieur et intérieur de l'aiguille doivent être retirés. Le capuchon extérieur doit être conservé pour retirer l'aiguille usagée.
  • Afin que toute éventuelle bulle d'air remonte vers l'aiguille, le réservoir d'insuline doit être tapoté avec le doigt tout en maintenant le stylo avec l'aiguille pointée vers le haut.
  • Le bouton d'injection doit alors être poussé à fond.
  • Si l'insuline a été expulsée à l'extrémité de l'aiguille, alors le stylo et l'aiguille fonctionnent correctement.
    Si aucune insuline n'apparaît à l'extrémité de l'aiguille, répéter l'étape 3 deux fois de plus jusqu'à ce que de l'insuline apparaisse à l'extrémité de l'aiguille.
    Si l'insuline ne sort toujours pas, changer l'aiguille car elle peut être bouchée, et réessayer.
    Si l'insuline ne sort pas après le changement de l'aiguille, l'OptiSet est peut être endommagé. Cet OptiSet ne doit pas être utilisé.
Étape 4. Sélectionner la dose d'insuline :
  • La sélection de la dose s'effectue par intervalles de 2 unités, d'un minimum de 2 unités à un maximum de 40 unités. Si une dose supérieure à 40 unités est souhaitée, elle devra être administrée en deux ou plus de deux injections.
  • Le patient doit toujours vérifier qu'il y a suffisamment d'insuline pour la dose.
  • L'échelle indicatrice de l'insuline résiduelle figurant sur le réservoir transparent d'insuline indique approximativement combien d'insuline reste dans l'OptiSet. Cette échelle ne doit pas être utilisée pour sélectionner la dose d'insuline :
    • si le piston noir se trouve au début de la marque colorée, alors il y a environ 40 unités d'insuline disponible ;
    • si le piston noir se trouve à la fin de la marque colorée, alors il y a environ 20 unités d'insuline disponible.
  • Le sélecteur de dose doit être tourné dans le sens des aiguilles d'une montre jusqu'à ce que la flèche indicatrice de la dose indique la dose souhaitée.
Étape 5. Charger la dose d'insuline :
  • Le bouton d'injection doit être tiré aussi loin que possible pour charger le stylo.
  • Vérifier si la dose sélectionnée est complètement chargée. Noter que le bouton d'injection sort seulement aussi loin que la quantité d'insuline restant dans le réservoir.
  • Le bouton d'injection permet de vérifier la dose réellement chargée et doit être maintenu sous tension pendant cette vérification. Le dernier trait gras visible sur le bouton d'injection indique la quantité d'insuline chargée. Lorsque le bouton d'injection est maintenu tiré, seul le haut de ce trait gras est visible.
Étape 6. Injecter la dose :
  • Le patient doit être éduqué sur les techniques d'injection par son professionnel de santé.
    L'aiguille doit être introduite dans la peau.
  • Le bouton d'injection doit être enfoncé à fond. On entend alors un déclic qui s'arrête lorsque le bouton d'injection a été complètement poussé. Le bouton d'injection doit ensuite être maintenu enfoncé pendant 10 secondes avant de retirer l'aiguille de la peau : ceci garantit que la dose entière a été injectée.
Étape 7. Retirer et jeter l'aiguille :
  • Après chaque injection, l'aiguille doit être retirée et jetée. Cette mesure vise à prévenir tout risque de contamination et/ou infection, d'entrée d'air dans le réservoir d'insuline et de fuites d'insuline qui peuvent être à l'origine de doses inexactes. Les aiguilles ne doivent pas être réutilisées.
  • Le capuchon du stylo doit être replacé sur le stylo.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE II
AMMEU/1/97/030/054 ; CIP 3400934935527 (RCP rév 01.02.2011) Infusat.
EU/1/97/030/028 ; CIP 3400934932625 (RCP rév 01.02.2011) Rapid.
EU/1/97/030/067 ; CIP 3400935480460 (RCP rév 01.02.2011) Rapid OptiSet.
EU/1/97/030/048 ; CIP 3400934934865 (RCP rév 01.02.2011) Comb 50.
EU/1/97/030/083 ; CIP 3400935482013 (RCP rév 01.02.2011) Comb 50 OptiSet.
EU/1/97/030/043 ; CIP 3400934934285 (RCP rév 01.02.2011) Comb 25.
EU/1/97/030/079 ; CIP 3400935481641 (RCP rév 01.02.2011) Comb 25 OptiSet.
EU/1/97/030/038 ; CIP 3400934933745 (RCP rév 01.02.2011) Comb 15.
EU/1/97/030/075 ; CIP 3400935481290 (RCP rév 01.02.2011) Comb 15 OptiSet.
EU/1/97/030/033 ; CIP 3400934933226 (RCP rév 01.02.2011) Basal.
EU/1/97/030/071 ; CIP 3400935480811 (RCP rév 01.02.2011) Basal OptiSet.
Mis sur le marché en 1999 (Infusat), 2000 (Rapid, Comb 50, Comb 25, Comb 15, Basal) et 2001 (Rapid OptiSet, Comb 50 OptiSet, Comb 25 OptiSet, Comb 15 OptiSet, Basal OptiSet).
  
Prix :51.66 euros (Infusat : boîte de 5 cartouches).
9.57 euros (Rapid : boîte unitaire).
40.69 euros (Rapid OptiSet : boîte de 5 stylos).
9.57 euros (Comb 50 : boîte unitaire).
40.69 euros (Comb 50 OptiSet : boîte de 5 stylos).
9.57 euros (Comb 25 : boîte unitaire).
40.69 euros (Comb 25 OptiSet : boîte de 5 stylos).
9.57 euros (Comb 15 : boîte unitaire).
40.69 euros (Comb 15 OptiSet : boîte de 5 stylos).
9.57 euros (Basal : boîte unitaire).
40.69 euros (Basal OptiSet : boîte de 5 stylos).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.


sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62
Service stylos injecteurs d'insulines :
Tél (n° Vert) : 08 00 10 52 53

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