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SINEMET® 100 mg/10 mg, 250 mg/25 mg

lévodopa, carbidopa

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 100 mg/10 mg (ovale, bleu) : Boîte de 100, sous plaquettes thermoformées.
Comprimé sécable à 250 mg/25 mg (ovale, bleu) : Boîte de 50, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
	100 mg/10 mg	250 mg/25 mg
Lévodopa (DCI)	100 mg	250 mg
Carbidopa (DCI) monohydrate exprimé en produit anhydre	10 mg	25 mg
(sous forme de carbidopa monohydratée : 10,80 mg/cp à 100 mg/10 mg ; 27 mg/cp à 250 mg/25 mg)

Excipients (communs) : amidon de maïs, amidon de maïs prégélatinisé 1500, cellulose microcristalline, indigotine, stéarate de magnésium.

INDICATIONS

Maladie de Parkinson et syndromes parkinsoniens d'origine neurodégénérative.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Le traitement par Sinemet doit être débuté progressivement, la dose d'entretien sera atteinte par paliers en recherchant la dose minimale efficace. La posologie quotidienne optimale est individuelle.

Traitement initial :: Il est conseillé de débuter le traitement par la dose la plus faible possible.; Au début de la maladie, il est recommandé de commencer le traitement par ½ comprimé de Sinemet 250 mg/25 mg, voire ½ comprimé de Sinemet 100 mg/10 mg. Dès qu'il est établi que le patient tolère bien ce premier dosage, il peut être augmenté lentement et très progressivement, par paliers (½ comprimé tous les jours ou tous les deux jours) jusqu'à ce que la posologie optimale ait été atteinte.; L'absence de réponse clinique ou une réponse clinique insuffisante (inférieure à 30 % d'amélioration du score moteur de l'UPDRS) doit faire remettre en question le diagnostic et suspecter une autre étiologie qu'une maladie de Parkinson idiopathique.

Traitement d'entretien :

La dose optimale est strictement individuelle. Chez la plupart des patients, la posologie d'entretien peut varier de 3 à 6 comprimés de Sinemet 250 mg/25 mg par jour, sans dépasser 8 comprimés par jour. Il ne faut pas augmenter la dose quotidienne si des mouvements anormaux apparaissent (surdosage) ; elle doit même être diminuée légèrement s'ils persistent. Quand ces effets auront disparu ou seront atténués, les doses pourront à nouveau être augmentées si les signes parkinsoniens redeviennent gênants, quitte à suivre une progression plus lente.

Chez les patients présentant des fluctuations d'efficacité de type fin de dose, ou des mouvements anormaux, il est justifié de fractionner les prises de Sinemet au cours de la journée, d'utiliser les différentes formes galéniques ou d'adjoindre un autre antiparkinsonien. Le nombre de prises et leur répartition au cours de la journée doivent être ajustées individuellement pour obtenir un effet optimal.

Coût du traitement journalier : pour 750 mg : 0,81 euro(s) (Sinemet 100) ; 0,84 euro(s) (Sinemet 250).

Observations particulières :

Chez les sujets âgés, le traitement doit être adapté avec attention.
Les patients traités par d'autres antiparkinsoniens peuvent recevoir Sinemet. Dans ce cas, pendant l'installation du traitement par Sinemet et l'apparition de ses effets thérapeutiques, il peut être nécessaire de réduire la posologie des autres médicaments ou de les supprimer progressivement. A l'inverse, l'introduction d'un autre antiparkinsonien (IMAO B, ICOMT, agoniste dopaminergique), en augmentant l'effet du Sinemet, peut amener à baisser la dose de lévodopa.
Quand on veut substituer Sinemet à une association de lévodopa et d'un autre inhibiteur de la décarboxylase, il faut interrompre le traitement au moins 12 heures avant d'administrer Sinemet. Commencer par une posologie de Sinemet qui apporte la même quantité d'association lévodopa-inhibiteur de la décarboxylase.
Après une intervention chirurgicale sous anesthésie générale, le traitement sera repris à la dose antérieure, sauf si le malade a été dans l'impossibilité d'absorber les comprimés pendant plus de 4 ou 5 jours, auquel cas le traitement sera repris en augmentant lentement la posologie jusqu'à la dose antérieurement prescrite.

Mode d'administration :

Le patient doit impérativement avaler les comprimés sans les mâcher ni les écraser.

L'absorption de Sinemet peut être modifiée par la prise des repas. Il est recommandé, autant que possible, de prendre Sinemet à la fin du repas ou, en tous cas, avec un peu de nourriture.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la lévodopa, à la carbidopa ou à l'un des excipients.
Psychoses graves, confusion mentale.
Accidents cardiaques avec angor et troubles du rythme récents.
Glaucome à angle fermé.
En association à la réserpine, aux neuroleptiques antiémétiques, à la tétrabénazine : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Surveillance médicale attentive, y compris l'hospitalisation éventuelle en début de traitement, chez les malades ayant des antécédents ou des manifestations de :

troubles psychiques : risque d'aggravation. En cas de détérioration intellectuelle importante, le traitement par la lévodopa doit être maintenu à la dose minimale efficace ;
affections cardiaques (insuffisance coronaire, troubles du rythme, insuffisance cardiaque) ;
hypotension artérielle orthostatique. L'étiologie doit être recherchée avant l'instauration du traitement (elle est souvent iatrogène). Des mesures simples doivent être conseillées (par exemple : augmentation de l'apport hydrosodique, port de bas de contention). Le traitement médicamenteux est indiqué en cas d'hypotension artérielle orthostatique symptomatique ;
ulcères gastroduodénaux (différer le début du traitement en cas de poussée ulcéreuse en cours).

Une somnolence et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés lors du traitement par la lévodopa. Un endormissement soudain pendant les activités quotidiennes, dans certains cas sans prodromes, a été très rarement rapporté. Les patients doivent être informés de la possibilité de survenue de ces effets et ils doivent être avertis de se montrer prudents lors de la conduite automobile ou l'utilisation des machines pendant le traitement avec la lévodopa. Les patients ayant présenté une somnolence ou des accès de sommeil d'apparition soudaine ne doivent pas conduire de véhicules ou utiliser des machines. Une réduction des doses ou un arrêt du traitement peut être envisagé.
Administration prudente en cas de glaucome à angle ouvert. Une surveillance régulière de la pression intraoculaire est conseillée, la lévodopa pouvant théoriquement entraîner une augmentation de la pression intraoculaire.
En début de traitement, éviter l'interruption brutale des médicaments antiparkinsoniens anticholinergiques usuels éventuellement reçus par le malade.
Le traitement par Sinemet ne doit pas être interrompu brutalement. Une telle interruption du traitement peut entraîner l'équivalent d'un « syndrome malin des neuroleptiques » (hyperthermie, rigidité musculaire, troubles psychiques, augmentation de la créatinine phosphokinase sérique) qui peut menacer le pronostic vital. Après évaluation, le traitement par Sinemet peut éventuellement être repris.
Des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu), d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés chez des patients atteints de la maladie de Parkinson traités par des agonistes dopaminergiques. Ces cas sont principalement survenus chez des patients traités par des posologies élevées et ont été généralement réversibles après diminution des doses ou arrêt du traitement par des agonistes dopaminergiques (cf Effets indésirables).
Des études épidémiologiques ont montré que les patients atteints de la maladie de Parkinson ont un risque plus élevé (2 à approximativement 6 fois supérieur) de développer un mélanome que le reste de la population. Il n'y a pas de relation de cause à effet claire entre la maladie de Parkinson ou d'autres facteurs, (tels que les médicaments utilisés pour traiter cette maladie) et l'augmentation observée du risque.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Neuroleptiques antiémétiques : antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques. Utiliser un antiémétique dénué d'effets extrapyramidaux.
Réserpine : inhibition des effets de la lévodopa.
Tétrabénazine : antagonisme réciproque entre la lévodopa et la tétrabénazine.

Déconseillées :

Neuroleptiques antipsychotiques (sauf clozapine) : antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques. Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Fer : diminution de l'absorption digestive de la lévodopa. Prendre les sels de fer à distance de la lévodopa (plus de deux heures si possible).
Méthyldopa : augmentation de l'activité de la lévodopa mais également de ses effets indésirables, majoration de l'effet antihypertenseur de la méthyldopa. Surveillance clinique et éventuellement diminution des doses de lévodopa.

A prendre en compte :

IMAO-B sélectif (sélégiline) : augmentation du risque d'hypotension orthostatique.
IMAO non sélectifs : potentialisation des effets pharmacologiques, et notamment tensionnels, par inhibition du métabolisme des catécholamines formées dans le secteur extracérébral.
L'association de la L-dopa avec des inhibiteurs de la dopa-décarboxylase (IDC) rend cette interaction peu probable.
Spiramycine : inhibition de l'absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène.

En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'association lévodopa-carbidopa lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, si cela est possible, différer la mise en route de l'association lévodopa-carbidopa au-delà du 1^er trimestre. En cas d'impossibilité ou de traitement instauré préalablement à la grossesse, une surveillance prénatale soigneuse est nécessaire.

Allaitement :

En raison du passage dans le lait de la lévodopa, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par Sinemet.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines doit être attirée sur la possibilité de manifestations vertigineuses liées à l'utilisation de ce médicament.
Les patients traités par la lévodopa présentant une somnolence et/ou des accès de sommeil d'apparition soudaine doivent être informés qu'ils ne doivent pas conduire de véhicules ni exercer une activité où une altération de leur vigilance pourrait les exposer, eux-mêmes ou d'autres personnes, à un risque d'accident grave ou de décès (par exemple l'utilisation de machines) jusqu'à la disparition de ces effets (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les événements indésirables suivants ont été rapportés au cours d'études cliniques ou après la commercialisation. La fréquence de ces événements est considérée comme inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).
Affections cardiaques :

Troubles du rythme cardiaque.
Palpitations.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Très rares cas d'anémie, de thrombopénie et de leucopénie.

Affections du système nerveux :

Des dyskinésies (ou mouvements anormaux), essentiellement de type choréoathétosique, dès le début du traitement. Les dyskinésies et les dystonies survenant au long cours témoignent d'une variation de la sensibilité des récepteurs dopaminergiques. La résurgence des symptômes, dont l'akinésie de fin de dose, traduit la progression de la maladie.
Une somnolence a été rapportée lors du traitement par la lévodopa. Dans de très rares cas, une somnolence diurne excessive et des accès de sommeil d'apparition soudaine ont été rapportés.
Épisodes bradykinétiques (phénomène on/off), vertiges, troubles de la marche, céphalées, paresthésies, syncope.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Cas isolés de dyspnée.

Affections gastro-intestinales :

Des troubles digestifs, surtout pendant la période d'ajustement posologique : nausées, vomissements, anorexie, sécheresse de la bouche, constipation ou diarrhées.
Coloration noire de la salive.
Hémorragie gastro-intestinale, douleur abdominale, dyspepsie.

Affections du rein et des voies urinaires :

Tardivement peuvent apparaître : rétention ou incontinence urinaire, coloration noire de l'urine.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané :

Très rares cas d'allergie cutanée (rash, prurit, urticaire), coloration noire de la sueur.
Alopécie, purpura rhumatoïde (maladie de Henoch-Schönlein).

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Mouvements involontaires.
Crampes musculaires, dystonie musculaire.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Anorexie.

Affections vasculaires :

Hypotension artérielle orthostatique.
Hypertension artérielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fluctuation d'effets.
Fatigue, douleur thoracique, syndrome malin analogue à celui des neuroleptiques.

Affections psychiatriques :

Des cas de jeu pathologique (compulsion au jeu), d'hypersexualité et d'augmentation de la libido ont été rapportés depuis la mise sur le marché (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Des troubles psychiques dès le début du traitement notamment chez les sujets présentant des antécédents de tels troubles : manifestations paranoïdes, confusion, hallucinations, délire, anxiété, troubles du sommeil (insomnies, somnolence et cauchemars).
Anomalies du rêve, insomnie, délire.
Dépression avec ou sans tendance suicidaire, agitation, désorientation.

Il est possible de limiter considérablement les troubles survenant en début de traitement en commençant progressivement.

SURDOSAGE

Les accidents de surdosage connus à la lévodopa sont extrêmement rares. Il semble toutefois que l'on puisse dresser le tableau clinique suivant :

disparition totale des signes parkinsoniens,
hypertension artérielle initiale, suivie rapidement d'une hypotension d'une durée de quelques heures et prolongée par une hypotension orthostatique,
tachycardie sinusale,
confusion mentale,
insomnie,
anorexie,
nausées, vomissements.

Les effets de ce surdosage durent environ une semaine. Les traitements en ont été symptomatiques.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Antiparkinsonien dopaminergique (code ATC : N04BA03).

Le déficit en dopamine dans les noyaux gris centraux est la principale anomalie biochimique de la maladie de Parkinson. La lévodopa apportée par voie digestive, puis sanguine, passe dans le tissu cérébral et, par sa transformation en dopamine, vient pallier ce déficit. Le traitement à visée substitutive est efficace sur l'akinésie ainsi que sur la rigidité. Le tremblement est moins favorablement influencé et d'une façon plus tardive.

La carbidopa, inhibiteur de la décarboxylase périphérique, permet une réduction de la quantité de lévodopa ingérée pour un effet thérapeutique équivalent ou supérieur. La décarboxylation périphérique étant inhibée, cette efficacité est obtenue de façon plus rapide et s'accompagne d'une diminution des effets secondaires périphériques (nausées, hypotension orthostatique).

PHARMACOCINÉTIQUE

La lévodopa est un acide aminé, précurseur physiologique de la dopamine.
Rapidement absorbée au niveau du tube digestif, la lévodopa est transformée principalement en dopamine sous l'intervention de la dopadécarboxylase périphérique. L'acidité gastrique, la prise simultanée d'aliments, les repas riches en protéines ou en certains acides aminés retardent la résorption du produit et diminuent son pic plasmatique.
Seule une faible quantité intacte de lévodopa ingérée franchit la barrière hématoencéphalique pour être transformée en dopamine sous l'action de la dopadécarboxylase cérébrale.
La demi-vie varie de 1 à 3 heures.
80 % de la dose de lévodopa sont excrétés par le rein en 24 heures sous forme de métabolites de la dopamine. Ceux-ci peuvent colorer les urines en brun-noir sans signification pathologique.
Après absorption, la carbidopa présente un pic plasmatique en une heure et demie à 5 heures chez le parkinsonien.
La carbidopa est rapidement métabolisée en au moins deux métabolites.
La présence de carbidopa modifie le métabolisme de la lévodopa en empêchant sa décarboxylation périphérique en dopamine permettant ainsi le passage d'une plus grande quantité de dopa dans le compartiment cérébral.
Aux doses thérapeutiques, la carbidopa ne traverse pas la barrière hématoméningée.
Après administration orale indépendante, la demi-vie de la carbidopa est d'environ 3 heures et celle de la lévodopa de 45 minutes. Lorsque la carbidopa et la lévodopa sont administrées conjointement, la demi-vie de la lévodopa est prolongée jusqu'à environ 3 heures.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400932008056 (1976/89, RCP rév 15.12.2009) 100 mg/10 mg.
	3400931724636 (1974/89, RCP rév 15.12.2009) 250 mg/25 mg.


Prix :	10.78 euros (100 cp à 100 mg/10 mg).
	13.96 euros (50 cp à 250 mg/25 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Responsable de la mise sur le marché :

Laboratoires MERCK SHARP & DOHME-CHIBRET
3, av Hoche. 75114 Paris cdx 08
Tél : 01 47 54 87 00
Info médic : Tél : 01 47 54 88 00
Site web : http://www.msd-france.com

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