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RIFADINE® voie orale

rifampicine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Gélule (rouge) : Boîtes de 8 et de 30, sous plaquette thermoformée. Modèle hospitalier : Boîte de 60.
Suspension buvable à 2 % : Flacon de 120 ml + double cuillère-mesure 2,5 ml/5 ml (48 cuillères-mesure de 2,5 ml ou 24 cuillères-mesure de 5 ml).

COMPOSITION

Gélule :	p gélule
Rifampicine (DCI)	300 mg

Excipients : stéarate de magnésium, amidon de maïs. Enveloppe de la gélule : érythrosine, indigotine, dioxyde de titane, gélatine. Calibrage : n° 1.

Suspension buvable :	p c mes
	de 2,5 ml	de 5 ml
Rifampicine (DCI)	50 mg	100 mg

Excipients : agar-agar, saccharose, parahydroxybenzoate de méthyle, parahydroxybenzoate de propyle, sorbate de potassium, saccharine, métabisulfite de sodium, polysorbate 80, diéthanolamine, arôme framboise, eau purifiée.

Teneur en saccharose : 2 g/c mes 5 ml.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de la rifampicine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées à :

Tuberculose sous toutes ses formes :

Traitement en polythérapie :
- tuberculose pulmonaire de 1^r^e atteinte ou de rechute ;
- tuberculoses extrapulmonaires : méningite tuberculeuse, tuberculose urogénitale, ostéoarticulaire, ganglionnaire, des séreuses, digestive, hépato-splénique, cutanée, etc.
Chimioprophylaxie en bi ou monothérapie :
- virages isolés des réactions cutanées tuberculiniques ;
- sujets à réactions tuberculiniques négatives, en contact avec des tuberculeux bacillaires ;
- patients immunodéprimés en présence d'un contact avec des tuberculeux bacillaires ou susceptibles d'un réveil tuberculeux.

Autres infections à mycobactéries sensibles.

Lèpre :: Dans le cadre de la polythérapie.

Brucellose.

Infections graves :: Traitées en milieu hospitalier, à germes Gram + (staphylocoques, entérocoques) ou à germes Gram - sensibles.

Prophylaxie des méningites à méningocoques :

Le but est d'éradiquer le germe (Neisseria meningitidis) du nasopharynx.

La rifampicine n'est pas un traitement de la méningite à méningocoques.

Elle est préconisée en prophylaxie chez deux types de personnes :

le malade après son traitement curatif et avant sa réintégration en collectivité ;
les sujets ayant été exposés aux sécrétions oropharyngées du malade dans les 10 jours précédant son hospitalisation.

La décision de traiter l'ensemble des membres d'une collectivité, en particulier les enfants, doit tenir compte des risques « d'exposition ». Cette prescription doit être rigoureuse afin de limiter les effets secondaires de la rifampicine et la possibilité d'apparition de souche résistante (1 à 10 % dans certaines études après traitement prophylactique).
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Tuberculose :

Principes de traitement :

La notion de traitement correct et bien suivi est, avec la négativation durable des examens bactériologiques, le critère de guérison essentiel.

Quel que soit le contexte, on ne commencera le traitement qu'une fois obtenue la preuve bactériologique de la tuberculose. L'examen bactériologique comprend systématiquement l'examen direct, la mise en culture et l'antibiogramme.

Toutefois, s'il y a urgence ou si les lésions sont typiques et la bacilloscopie négative malgré sa répétition (4 à 6 prélèvements), le traitement peut être institué et sera reconsidéré lorsque l'on disposera des résultats de la culture.

Pour être efficace, ce traitement doit :

associer plusieurs antituberculeux :
- trois ou quatre jusqu'aux résultats de l'antibiogramme pour tenir compte d'une éventuelle résistance primaire (et, de toute façon, pendant au moins 2 mois),
- au moins deux ensuite, pour éviter l'apparition d'une résistance acquise,
utiliser les antituberculeux les plus actifs (bactéricides) à des doses efficaces (mais adaptées pour éviter tout surdosage).

La chimiothérapie de la tuberculose associe habituellement la rifampicine (RMP), l'isoniazide (INH), le pyrazinamide (PZA) avec adjonction éventuelle d'éthambutol (EMB).

Posologie du traitement :

adulte : 8 à 12 mg/kg/jour en 1 prise, de préférence à distance des repas ;
enfant à partir de 6 ans (entre 6 et 15 ans) : même posologie que chez l'adulte, en moyenne 10 mg/kg/jour en 1 prise ;
nourrisson (à partir de 1 mois) et enfant jusqu'à 6 ans (25 kg) pour la suspension buvable : 10 à 20 mg/kg/jour, soit ½ à 1 c mes par 5 kg de poids et par jour, en 1 prise ;
nouveau-né (avant 1 mois) : 10 mg/kg/jour de suspension buvable en 1 prise.

Le schéma habituel recommandé pour le traitement de la tuberculose pulmonaire non compliquée, à bacilles sensibles, est une trithérapie initiale : rifampicine, pyrazinamide, isoniazide, pendant 2 mois. Celle-ci peut être remplacée par une quadrithérapie initiale incluant l'éthambutol en cas de rechute, de suspicion de résistance ou d'antécédents de tuberculose.

Ce traitement initial est suivi d'une phase de consolidation de 4 mois associant rifampicine et isoniazide (durée totale du traitement : 6 mois).

Si le malade n'a pas reçu de pyrazinamide à la phase initiale, la phase de consolidation doit être poursuivie 7 mois (durée totale du traitement : 9 mois).

A la phase de consolidation (à partir du 3^e mois), l'association rifampicine + isoniazide peut être prescrite de façon intermittente 2 ou 3 fois par semaine. Ce mode d'administration rentre surtout dans le cadre des traitements supervisés et nécessite l'augmentation de la prise unitaire d'isoniazide.

Coût du traitement journalier : pour 10 mg/kg : 0,02 euro(s)/kg (bte de 8 et de 30 gél) ; 0,03 euro(s)/kg (susp buv).

En chimioprophylaxie :: La posologie est la même qu'en cas de tuberculose avérée. La durée du traitement est habituellement de 6 à 12 mois.

Lèpre :

Pour le traitement de la lèpre, les posologies recommandées par l'OMS sont :

Formes multibacillaires (LL, BL, BB) :

Adulte :: rifampicine : 600 mg une fois par mois, sous surveillance ;; + dapsone : 100 mg par jour, auto-administrée ;; + clofazimine : 300 mg une fois par mois, sous surveillance, et 50 mg par jour, auto-administrée.

Enfant :: rifampicine : 10 mg/kg, 1 fois par mois ;; + dapsone : 1-2 mg/kg/jour ;; + clofazimine : 200 mg 1 fois par mois + 50 mg un jour sur deux.

Durée du traitement : au moins 2 ans.

Formes paucibacillaires (TT, BT) :

Adulte :: rifampicine : 600 mg une fois par mois, sous surveillance ;; + dapsone : 100 mg (1-2 mg/kg) une fois par jour.

Enfant :: rifampicine : 10 mg/kg, 1 fois par mois ;; + dapsone : 1-2 mg/kg/jour.

Durée du traitement : 6 mois.

Brucellose :

En association :

rifampicine : 900 mg/jour, en une prise le matin à jeun ;
doxycycline : 200 mg/jour en une prise, lors du repas du soir.

Pour les brucelloses aiguës, la durée du traitement est de 45 jours.

Coût du traitement journalier : rifampicine : 1,75 euro(s) (3 gél, bte de 30) à 2,24 euro(s) (3 gél, bte de 8) ; 2,64 euro(s) (9 c mes à 5 ml).

Infections graves à germes Gram + ou Gram - :

Après élimination d'une éventuelle tuberculose, la rifampicine sera administrée, toujours en association à un autre antibiotique actif, en fonction des résultats de l'antibiogramme, à la posologie suivante :

adulte : 20 à 30 mg/kg/jour répartis en deux prises, à prendre en dehors des repas ;
nourrisson et enfant (entre 1 mois et 15 ans pour la suspension buvable, ou à partir de 6 ans pour les gélules) : 20 à 30 mg/kg/jour selon la gravité de l'infection, à répartir en deux prises, en dehors des repas ;

Coût du traitement journalier : 0,03 euro(s)/kg (20 mg, bte de 30 gél) à 0,06 euro(s)/kg (30 mg, bte de 8 gél) ; 0,06 à 0,09 euro(s)/kg (susp buv).

nouveau-né avant 1 mois (pour la suspension buvable) : 15 à 20 mg/kg/jour répartis en deux prises, à prendre en dehors des repas.
Coût du traitement journalier : 0,04 à 0,06 euro(s)/kg.

Prophylaxie des méningites à méningocoques :

La rifampicine sera donnée pendant 48 heures à la posologie suivante :

adulte : 600 mg toutes les 12 heures ;
Coût du traitement journalier : 2,34 euro(s) (4 gél, bte de 30) à 2,99 euro(s) (4 gél, bte de 8) ;
nourrisson et enfant (entre 1 mois et 15 ans pour la suspension buvable, ou à partir de 6 ans pour les gélules) : 10 mg/kg toutes les 12 heures ;
Coût du traitement journalier : 0,04 euro(s)/kg (bte de 30 gél) à 0,05 euro(s)/kg (bte de 8 gél) ; 0,06 euro(s)/kg (susp buv) ;
nouveau-né (avant 1 mois) : 5 mg/kg de suspension buvable toutes les 12 heures ;
Coût du traitement journalier : 0,03 euro(s)/kg.

Insuffisance hépatique préexistante :: La posologie devra être diminuée (par exemple, pour la tuberculose, 5 mg/kg/jour en 1 prise, sans dépasser 900 mg/jour). On pourra s'aider du dosage de la rifampicinémie.

Insuffisance rénale :

Aux posologies élevées, dans les infections graves à germes Gram + ou Gram -, le degré d'insuffisance rénale peut imposer d'espacer les prises :

insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine comprise entre 60 et 30 ml/min) : vérifier la rifampicinémie au 2^e ou 3^e jour du traitement pour, éventuellement, espacer les prises ;
insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min) : l'espacement des prises est indispensable.
Les jours de dialyse, la posologie à utiliser sera celle préconisée chez le sujet non insuffisant rénal.

Mode d'administration :

La forme gélule est réservée aux adultes et aux enfants à partir de 6 ans.

Pour garantir une absorption optimale, les gélules et la suspension buvable de rifampicine doivent être prises de préférence à jeun, au moins ½ heure avant un repas.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Enfant en dessous de 6 ans, en raison du risque de fausse-route (pour la forme gélule).
Hypersensibilité à la famille des rifamycines.
Porphyries.
Antiprotéases : amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir (cf Interactions).
Delavirdine (cf Interactions).
Hypersensibilité à l'un des composants de ce médicament.

Relatives :

Contraceptifs estroprogestatifs et progestatifs (cf Interactions).
Névirapine (cf Interactions).
Allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

En cours de traitement, l'émergence de mutants résistants, en particulier de staphylocoques, est possible. En conséquence, une telle acquisition de résistance devra être recherchée lors d'un échec thérapeutique, afin, le cas échéant, de modifier l'antibiothérapie.

Précautions d'emploi :

Si on réinstaure un traitement par la rifampicine après un arrêt plus ou moins long, il convient d'administrer une posologie progressive. Chez l'adulte, on commencera par 150 mg par jour, dose que l'on augmente chaque jour de 150 mg jusqu'à ce que l'on atteigne la dose utile. Dans ces cas, on surveillera attentivement la fonction rénale. En cas exceptionnel d'apparition de thrombocytopénie, de purpura, d'anémie hémolytique ou de grande insuffisance rénale, on cessera immédiatement et définitivement la médication.
On évitera la prise discontinue de rifampicine en insistant lors de la prescription sur la nécessité d'une prise quotidienne régulière, excepté pour le traitement de la lèpre (cf Posologie/Mode d'administration).
Après la fin du traitement, le produit éventuellement restant ne doit jamais être réutilisé sans avis médical (risque d'hypersensibilité).
Surveillance régulière des fonctions hépatiques (en particulier en cas d'association avec l'isoniazide) et de l'hémogramme (+ plaquettes), par exemple au 8^e jour, à la fin du 1^e^r mois, puis de façon plus espacée (2 mois).
Rifadine suspension :
Ce médicament contient du saccharose. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose, un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou un déficit en sucrase-isomaltase.
Ce médicament contient 2 g de saccharose par cuillère-mesure de 5 ml (cf Composition) dont il faut tenir compte dans la ration journalière en cas de régime pauvre en sucre ou de diabète.
Peut être nocif pour les dents en cas de prise prolongée (minimum 2 semaines).
La posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance hépatique préexistante, d'insuffisance rénale pour les posologies élevées (cf Posologie/Mode d'administration).

Examens paracliniques :

La rifampicine peut retarder l'excrétion biliaire des produits de contraste utilisés pour l'examen radiographique de la vésicule biliaire.

Les méthodes microbiologiques servant à déterminer la concentration plasmatique de l'acide folique et de la vitamine B12 ne sont pas utilisables pendant le traitement par la rifampicine.

La rifampicine entre en compétition, à titre temporaire, avec la bilirubine et la BSP. Pour éviter les faux résultats positifs, le test à la BSP devra être réalisé le matin avant l'administration de la rifampicine.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
La plupart des interactions sont liées à l'effet inducteur enzymatique de la rifampicine. Cet effet inducteur s'observe dès la posologie de 600 mg par jour, il se développe en quelques jours, atteint son maximum en 3 semaines environ et se maintient 1 à 4 semaines après l'arrêt de la rifampicine. Contre-indiquées :

Antiprotéases : amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiprotéase par augmentation de son métabolisme hépatique.
Delavirdine : diminution importante des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la delavirdine par augmentation de son métabolisme hépatique.

Déconseillées :

Estroprogestatifs et progestatifs (contraceptifs) : diminution de l'efficacité contraceptive (augmentation du métabolisme hépatique). Utiliser de préférence une autre méthode contraceptive, en particulier de type mécanique.
Névirapine : diminution des concentrations plasmatiques de l'antiviral par augmentation de son métabolisme hépatique.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Antagonistes du calcium (décrit pour vérapamil, diltiazem et nifédipine) : diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Antiarythmiques classe Ia (disopyramide, hydroquinidine, quinidine) : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'antiarythmique (accélération de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique, ECG et éventuellement de la concentration plasmatique de l'antiarythmique. Si besoin, adaptation de la posologie de l'antiarythmique pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt (risque de surdosage en antiarythmique).
Anticoagulants oraux : diminution de l'effet de l'anticoagulant oral (augmentation de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par la rifampicine et 8 jours après son arrêt.
Antifongiques (fluconazole, itraconazole, kétoconazole) : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l'azolé antifongique). La diminution des concentrations plasmatiques du fluconazole est moins marquée que celle des deux autres azolés. Espacer les prises des deux anti-infectieux, surveiller les concentrations plasmatiques de l'azolé antifongique et adapter éventuellement la posologie. Pour l'association rifampicine-kétoconazole : espacer les prises des deux anti-infectieux de 12 heures.
Carbamazépine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la carbamazépine par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique, contrôle des concentrations plasmatiques et adaptation de la posologie de la carbamazépine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Ciclosporine, tacrolimus : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de l'immunodépresseur (augmentation de son métabolisme hépatique). Augmentation de la posologie de l'immunodépresseur sous contrôle des concentrations plasmatiques. Diminution de la posologie à l'arrêt de la rifampicine.
Corticoïdes (gluco, minéralo, voie générale) : risque de diminution de l'efficacité des corticoïdes (augmentation de leur métabolisme) ; les conséquences pourraient être particulièrement importantes lorsque les corticoïdes sont administrés comme traitement substitutif ou en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant l'association et après l'arrêt de la rifampicine.
Digitoxine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la digitoxine (augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique, ECG et éventuellement contrôle de la digitoxinémie. S'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digitoxine pendant l'association et après l'arrêt de la rifampicine ou bien préférer la digoxine moins métabolisée par le foie.
Efavirenz : diminution des concentrations plasmatiques de l'antiviral par augmentation de son métabolisme hépatique.
Estrogènes et progestatifs (non contraceptifs) : diminution de l'efficacité de l'estrogène ou du progestatif (augmentation de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'estrogène ou du progestatif pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Hormones thyroïdiennes (décrit pour la phénytoïne, la rifampicine, la carbamazépine) : risque d'hypothyroïdie clinique chez les patients hypothyroïdiens, par augmentation du métabolisme de la T₃ et de la T₄. Surveillance des concentrations sériques de T₃ et de T₄et adaptation si besoin de la posologie de la lévothyroxine pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Isoniazide : augmentation de l'hépatotoxicité de l'isoniazide (accélération de la formation de métabolites toxiques de l'isoniazide). Surveillance clinique et biologique de cette association classique. En cas d'hépatite, arrêter l'isoniazide.
Méthadone : diminution des concentrations plasmatiques de méthadone avec risque d'apparition d'un syndrome de sevrage par augmentation de son métabolisme hépatique. Augmenter la fréquence des prises de méthadone : 2 à 3 fois par jour au lieu d'une fois par jour.
Montélukast : risque de baisse de l'efficacité du montélukast par augmentation de son métabolisme hépatique par l'inducteur. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antiasthmatique pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Morphine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la morphine et de son métabolite actif. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la morphine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Phénytoïne : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la phénytoïne par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique, dosage des concentrations plasmatiques de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Terbinafine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de terbinafine (augmentation de sa clairance plasmatique). Adaptation de la posologie de la terbinafine pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Théophylline (base et sels) et aminophylline : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité de la théophylline (augmentation de son métabolisme par induction enzymatique). Surveillance clinique et, si besoin, de la théophyllinémie. Adapter, s'il y a lieu, la posologie de la théophylline pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Tolbutamide : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du tolbutamide (augmentation de son métabolisme hépatique). Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique. Adapter éventuellement la posologie du sulfamide hypoglycémiant pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Zidovudine : risque de diminution de l'efficacité de la zidovudine (accélération de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique régulière.
Zolpidem : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité du zolpidem par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique. Utiliser éventuellement un autre hypnotique.

A prendre en compte :

Alprénolol, métoprolol, propranolol : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des bêtabloquants (accélération de leur métabolisme hépatique). Pour ces bêtabloquants éliminés essentiellement par biotransformation hépatique.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'expérimentation animale a mis en évidence un effet tératogène, à doses élevées, chez le rat et la souris.

En clinique, l'utilisation de la rifampicine au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier à ce jour. Toutefois, des études complémentaires sont nécessaires pour évaluer les conséquences d'une exposition en cours de grossesse.

En conséquence, l'utilisation de la rifampicine ne doit être envisagée, au cours de la grossesse, qu'en l'absence d'alternative thérapeutique.

En cas d'utilisation pendant les dernières semaines de grossesse, des hémorragies maternelles et néonatales précoces ont été décrites. Un traitement préventif chez la mère et l'enfant à la naissance, par la vitamine K1, est proposé.

Allaitement :

La rifampicine passe dans le lait maternel. Par conséquent, une suspension de l'allaitement doit être envisagée.

EFFETS INDÉSIRABLES

La rifampicine peut entraîner une coloration rouge des sécrétions comme l'urine, les crachats et le liquide lacrymal. Elle peut colorer de façon permanente les lentilles de contact.
Des réactions à la rifampicine apparaissant lors des traitements quotidiens ou intermittents :

Manifestations cutanées :
Occasionnellement : réactions vasomotrices, prurit avec ou sans éruption et urticaires.
Cas isolés : réactions d'hypersensibilité cutanées. Quelques cas isolés de syndrome de Lyell ont été rapportés.
Manifestations gastro-intestinales :
Occasionnellement : anorexie, nausées, douleurs abdominales, météorisme.
Rarement : vomissements, diarrhées. Des cas isolés de colites pseudomembraneuses ont été rapportés.
Manifestations hépatiques :
Rarement : manifestations hépatiques d'hypersensibilité d'apparition précoce (1^er mois). Il peut apparaître une hypertransaminasémie isolée, exceptionnellement associée à des signes cliniques.
Manifestations hématologiques et hémodynamiques :
Rarement : éosinophilie, leucopénie et oedème. Des cas isolés de thrombocytopénie, avec ou sans purpura, peuvent apparaître, habituellement associés aux traitements intermittents. Ceci est réversible si le traitement est suspendu dès l'apparition du purpura. Dans ces cas de purpura, l'administration de rifampicine doit être interrompue, car des hémorragies cérébrales fatales ont été rapportées lorsque l'administration était maintenue.
Manifestations endocriniennes :
Occasionnellement : perturbations du cycle menstruel rapportées chez des patientes recevant des traitements anti-tuberculeux prolongés contenant de la rifampicine.

Des réactions apparaissant habituellement lors de traitements intermittents ou lors de la prise de la médication après interruption momentanée, plus probablement d'origine immuno-allergique, ont été décrites :

syndrome grippal (« flu-syndrom ») consistant en épisodes fébriles, frissons, maux de tête, vertiges et douleurs osseuses apparaissant le plus fréquemment entre le 3^e et le 6^e mois de traitement. La fréquence du syndrome varie mais elle peut s'observer chez 50 % des patients recevant des traitements 1 fois par semaine à des posologies de 25 mg/kg ou plus ;
troubles respiratoires et asthmatiformes ;
baisse de la pression artérielle et choc ;
anémie hémolytique aiguë ;
insuffisance rénale aiguë habituellement due à une nécrose tubulaire aiguë réversible. Une nécrose corticale a également été rapportée.

Suspension buvable : en raison de la présence de métabisulfite de sodium, risque de réactions allergiques, y compris réactions anaphylactiques et bronchospasmes.

SURDOSAGE

Les manifestations suivantes ont été décrites lors de tentatives d'intoxication : sueurs, vomissements, coloration rouge des téguments et des urines en rapport avec la couleur de la rifampicine et l'hyperbilirubinémie, foie palpable, élévation modérée des phosphatases alcalines et des transaminases.
Aucune perturbation cardiovasculaire, rénale, hématologique ou de l'équilibre électrolytique n'a été signalée. Après un traitement symptomatique, retour à la normale vers le 3^e jour.
Conduite à tenir : en dehors des mesures habituelles en vue de l'élimination rapide du ou des produits ingérés, instituer un traitement symptomatique.

PHARMACODYNAMIE

Antibiotiques antibactériens de la famille des rifamycines. Antituberculeux. Antilépreux (J : anti-infectieux).

La rifampicine est un antibiotique de la famille des rifamycines dont le mode d'action est la formation d'un complexe stable avec la RNA polymérase des bactéries.

Antituberculeux majeur, la rifampicine :

procure, à la posologie indiquée, des concentrations sériques bactéricides sur Mycobacterium tuberculosis, quelles que soient les variations individuelles et les modalités de prise ;
exerce son effet bactéricide, à la fois sur les bacilles en phase de multiplication active et sur les bacilles quiescents (bacilles extracellulaires à multiplication lente et bacilles intracellulaires) ;
est régulièrement active sur Mycobacterium leprae et Mycobacterium bovis et les mycobactéries atypiques du groupe I (Mycobacterium kansasii...) et fréquemment active sur les autres bactéries atypiques.

Sur le plan de la résistance du bacille tuberculeux :

rareté des résistances primaires (de l'ordre de 0,25 % en France),
absence de résistance croisée avec les autres antituberculeux,
moindre risque de résistance acquise (faible taux de mutants résistants) en association.

Antilépreux majeur.

Activité antibactérienne : son activité et en particulier son effet bactéricide est le même, que les germes soient en position extra ou intracellulaire.

Le spectre antibactérien naturel de la rifampicine est le suivant :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

Staphylococcus spp : S <= 0,5 mg/l et R > 16 mg/l.
Autres bactéries : S <= 4 mg/l et R > 16 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : Bacillus anthracis, Listeria monocytogenes, Rhodococcus equi, Staphylococcus aureus méti-S, staphylococcus méti-R^* (2-30 %), staphylococcus à coagulase négative (0-25 %), streptocoques A, B, C, G, Streptococcus pneumoniae, Streptocoques viridans ou non groupables.
Aérobies à Gram - : Branhamella catarrhalis, brucella, Haemophilus influenzae, Haemophilus ducreyi, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, pasteurella.
Anaérobies : bacteroides, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, fusobacterium, peptostreptococcus, Propionibacterium acnes.
Autres : Chlamydia trachomatis, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetii, legionella, Mycobacterium africanum (?), Mycobacterium bovis (?), Mycobacterium bovis BCG, Mycobacterium kansasii, Mycobacterium tuberculosis.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram + : entérocoques.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram - : entérobactéries, pseudomonas.
Autres : mycobactéries atypiques (sauf Mycobacterium kansasii).

^* La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.
Type de résistance :

il n'a jamais été signalé à ce jour de résistance plasmidique transférable, ni d'enzyme inactivante ;
la résistance est de type chromosomique en un seul échelon ;
l'apparition de mutants résistants sous monothérapie rend obligatoire l'association à un autre antibiotique actif (une monothérapie ne pourrait être envisagée qu'en cas d'administration de très courte durée, n'excédant pas 2 jours, comme dans le cas de la prophylaxie de la méningite à méningocoque).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: La résorption digestive est rapide et pratiquement totale.; La prise simultanée d'aliments réduit l'absorption de la rifampicine. Des concentrations plasmatiques maximales d'environ 10 µg/ml sont atteintes en 2-3 heures après l'administration d'une dose unique de 600 mg de rifampicine à jeun.

Distribution :: Le volume de distribution apparent est de 0,8 l/kg chez l'adulte et de 1,1 l/kg chez l'enfant. La liaison aux protéines sériques est d'environ 80 %.; La pénétration intracellulaire est bonne, jusque dans les macrophages incluant les BK.; La diffusion tissulaire est excellente dans le poumon, le foie et le rein ; bonne dans les autres tissus mais faible dans le LCR et seulement en cas de méningite. Important passage placentaire.

Biotransformation :: La rifampicine est métabolisée principalement en désacétyl-rifampicine qui a la même activité antibactérienne.; La rifampicine a un effet inducteur sur son propre métabolisme.

Élimination :: La demi-vie d'élimination plasmatique dépend de la dose ; elle est d'environ 2,5 heures après une dose unique de 300 mg, de 3-4 heures après 600 mg et d'environ 5 heures après 900 mg.; Après administration quotidienne répétée pendant quelques jours, la biodisponibilité de la rifampicine diminue et sa demi-vie s'abaisse à 1-2 heures après des doses répétées de 600 mg. Par son effet d'induction enzymatique au niveau du foie, la rifampicine accélère son propre métabolisme ; il en résulte que sa clairance systémique augmente après administration itérative. La majeure partie du médicament est éliminée par voie biliaire, 80 % de la quantité excrétée étant constitués par un métabolite, la désacétyl-rifampicine.; La rifampicine est également retrouvée dans les urines. Entre 150 mg et 900 mg, 4-18 % de la dose sont excrétés dans les urines de façon dose-dépendante et sous forme inchangée.; L'élimination dans le lait est d'environ de 2 µg/ml après une prise de 600 mg et, dans la salive, en moyenne de 0,5 µg/ml après une prise de 600 mg.; Caractéristiques selon les patients :; Chez les patients âgés, les concentrations plasmatiques sont semblables à celles des sujets jeunes. Lors d'atteinte fonctionnelle rénale, la demi-vie d'élimination n'augmente qu'à des doses dépassant 600 mg/jour. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cours de dialyse.; Quand la fonction hépatique est altérée, les concentrations plasmatiques s'élèvent et la demi-vie d'élimination augmente. En présence d'un dysfonctionnement hépatique grave, il faudra éventuellement réajuster la posologie.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400930915172 (1968/91 rév 28.10.2002) 8 gél.
	3400930915004 (1968/91 rév 28.10.2002) 30 gél.
	3400955366560 (1968/91 rév 28.10.2002) 60 gél.
	3400931186762 (1971/91 rév 28.10.2002) susp buv.


Prix :	5.96 euros (8 gélules).
	17.49 euros (30 gélules).
	7.04 euros (flacon 120 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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