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RODOGYL

spiramycine, métronidazole

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé (blanc) : Étui de 20, sous plaquette thermoformée.

COMPOSITION

	p cp
Spiramycine (DCI)	750 000 UI
Métronidazole (DCI)	125 mg

Excipients : Noyau : amidon de maïs, povidone K 30, croscarmellose sodique, silice colloïdale anhydre, sorbitol, stéarate de magnésium, cellulose microcristalline. Pelliculage : hypromellose, dioxyde de titane, macrogol 6000.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractéristiques pharmacocinétiques de ce médicament.
Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.

Traitement curatif :

Les indications sont limitées aux infections stomatologiques aiguës, chroniques ou récidivantes :

abcès dentaires, phlegmons, cellulites périmaxillaires, péricoronarites,
gingivites, stomatites,
parodontites,
parotidites, sous-maxillites.

Traitement préventif :: Traitement préventif des complications infectieuses locales postopératoires en chirurgie odontostomatologique.; L'efficacité dans la prévention de l'endocardite infectieuse n'a pas été démontrée.; Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Traitement curatif :

Adulte :: 4 à 6 comprimés par jour en 2 ou 3 prises, au cours des repas (soit : 3 à 4,5 M UI de spiramycine et 500 à 750 mg de métronidazole). Dans les cas sévères, la posologie peut être portée à 8 comprimés par jour.; Coût du traitement journalier : 1,70 à 2,55 euro(s).

Enfant :

6 à 10 ans : 2 comprimés par jour (soit 1,5 M UI de spiramycine et 250 mg de métronidazole).
Coût du traitement journalier : 0,85 euro(s).
10 à 15 ans : 3 comprimés par jour (soit 2,25 M UI de spiramycine et 375 mg de métronidazole).
Coût du traitement journalier : 1,28 euro(s).

Traitement préventif des complications infectieuses locales postopératoires en chirurgie odontostomatologique :

Adulte :: 4 à 6 comprimés par jour en 2 ou 3 prises, au cours des repas.

Enfant :

6 à 10 ans : 2 comprimés par jour (soit 1,5 M UI de spiramycine et 250 mg de métronidazole).
Coût du traitement journalier : 0,85 euro(s).
10 à 15 ans : 3 comprimés par jour (soit 2,25 M UI de spiramycine et 375 mg de métronidazole).
Coût du traitement journalier : 1,28 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité aux imidazolés, à la spiramycine et/ou à l'un des excipients.
Enfant de moins de 6 ans, en raison de la forme pharmaceutique.

Relatives :

Disulfirame, alcool et médicaments contenant de l'alcool : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

La survenue, en début de traitement, d'un érythème généralisé fébrile associé à des pustules, doit faire suspecter une pustulose exanthématique aiguë généralisée (cf Effets indésirables) ; elle impose l'arrêt du traitement et contre-indique toute nouvelle administration de spiramycine seule ou associée.
Éviter les boissons alcoolisées : effet antabuse (cf Interactions).
Interrompre le traitement en cas d'ataxie, de vertiges, de confusion mentale.
En raison de la présence de métronidazole, tenir compte du risque d'aggravation de l'état neurologique chez les malades atteints d'affections neurologiques centrales et périphériques sévères, chroniques ou évolutives.
Ce médicament contient du sorbitol. Son utilisation est déconseillée chez les patients présentant une intolérance au fructose (maladie héréditaire rare).

Précautions d'emploi :

De très rares cas d'anémie hémolytique ayant été rapportés chez les patients ayant un déficit en glucose-6-phosphate-déshydrogénase, l'utilisation de la spiramycine dans cette population de patients n'est pas recommandée.

En cas d'antécédents de troubles hématologiques, de traitement à forte dose et/ou de traitement prolongé, il est recommandé de pratiquer régulièrement des examens sanguins, particulièrement contrôle de la formule leucocytaire.

En cas de leucopénie, l'opportunité de la poursuite du traitement dépend de la gravité de l'infection.

En cas de traitement prolongé, surveiller l'apparition de signes évocateurs d'effet indésirable à type de neuropathies centrale ou périphérique (paresthésies, ataxie, vertige, crises convulsives).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Liée à la spiramycine :
A prendre en compte :

Lévodopa, associée à la carbidopa : inhibition de l'absorption de la carbidopa avec diminution des concentrations plasmatiques de la lévodopa. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de la lévodopa.

Liées au métronidazole :
Déconseillées :

Disulfirame : bouffées délirantes, état confusionnel.
Alcool : effet antabuse (chaleur, rougeurs, vomissements, tachycardie). Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet de l'anticoagulant oral et du risque hémorragique (diminution de son métabolisme hépatique). Contrôle plus fréquent du taux de prothrombine et surveillance de l'INR. Adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par ce médicament et 8 jours après son arrêt.

A prendre en compte :

Fluoro-uracile : augmentation de la toxicité du fluoro-uracile par diminution de sa clairance.

Examens paracliniques :

Le métronidazole peut immobiliser les tréponèmes et donc faussement positiver un test de Nelson.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

L'utilisation de ce médicament peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin quel qu'en soit le terme.

Métronidazole :: En clinique, l'analyse d'un nombre élevé de grossesses exposées n'a apparemment révélé aucun effet malformatif ou foetotoxique particulier du métronidazole. Toutefois, seules des études épidémiologiques permettraient de vérifier l'absence de risque. Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène du métronidazole.

Spiramycine :: L'utilisation de la spiramycine peut être envisagée au cours de la grossesse si besoin. En effet, l'utilisation large de la spiramycine au cours de la grossesse n'a pas révélé, à ce jour, d'effet malformatif ou foetotoxique de cette molécule.

Allaitement :

Le métronidazole et la spiramycine passant dans le lait maternel, éviter l'administration de ce médicament pendant l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Il convient d'avertir les patients du risque potentiel de vertiges, de confusion, d'hallucinations ou de convulsions et de leur recommander de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines en cas de survenue de ce type de troubles.

EFFETS INDÉSIRABLES

Liés à la spiramycine :

Système gastro-intestinal :: Gastralgies, nausées, vomissements, diarrhée et très rares cas de colites pseudo-membraneuses.

Peau et annexes :

éruptions, urticaire, prurit ;
très rarement oedème de Quincke, chocs anaphylactiques ;
très rares cas de pustulose exanthématique aiguë généralisée (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Système nerveux central et périphérique :: Paresthésies occasionnelles et transitoires.

Manifestations hépatiques :: Très rares cas d'anomalies des tests hépatiques.

Lignée sanguine :: De très rares cas d'anémie hémolytique ont été rapportés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Liés au métronidazole :

Système gastro-intestinal :

troubles digestifs bénins (douleurs épigastriques, nausées, vomissements, diarrhée) ;
glossite avec sensation de sécheresse de la bouche, stomatite, goût métallique, anorexie ;
exceptionnellement, cas de pancréatites réversibles à l'arrêt du traitement.

Peau et annexes :

bouffées congestives, prurit, éruption cutanée parfois fébrile ;
urticaire, oedème de Quincke, exceptionnellement choc anaphylactique.

Système nerveux central et périphérique :

céphalées ;
neuropathies sensitives périphériques ;
convulsions, vertiges, ataxie.

Troubles psychiatriques :: confusion, hallucinations.

Lignée sanguine :: Très rares cas de neutropénie, d'agranulocytose, et de thrombopénie.

Manifestations hépatiques :: Très rares cas d'anomalies réversibles des fonctions hépatiques et d'hépatites cholestatiques.

Divers :: Apparition d'une coloration brun rougeâtre des urines due à la présence de pigments hydrosolubles provenant du métabolisme du produit.

SURDOSAGE

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour la spiramycine ni le métronidazole.
En cas de surdosage, le traitement est symptomatique.

Troubles liés à la spiramycine :: Il n'y a pas de dose toxique connue pour la spiramycine.; Les signes attendus à forte dose sont digestifs : nausées, vomissements, diarrhée.; Des cas d'allongement de l'intervalle QT régressifs à l'arrêt du traitement ont été observés chez des nouveau-nés traités à de fortes doses de spiramycine et après administration intraveineuse de spiramycine chez les sujets à risque d'allongement de l'intervalle QT. En cas de surdosage en spiramycine, un ECG est donc recommandé pour mesure de l'intervalle QT, ce d'autant qu'il existe d'autres facteurs de risque associé (hypokaliémie, allongement congénital de l'intervalle QTc, association aux médicaments prolongeant l'intervalle QT et/ou donnant des torsades de pointes).

Troubles liés au métronidazole :: Des cas d'administration d'une dose unique jusqu'à 12 g ont été rapportés lors de tentatives de suicide et de surdosage accidentel. Les symptômes se sont limités à des vomissements, ataxie et légère désorientation.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : association d'antibactériens ( ATC : J01RA).

Ce médicament est une association de spiramycine, antibiotique de la famille des macrolides, et de métronidazole, antibiotique de la famille des nitro-5-imidazolés, réservée à la pathologie infectieuse buccodentaire.

Spectre d'activité antimicrobienne :

Spiramycine :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S <= 1 mg/l et R > 4 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : Bacillus cereus, Corynebacterium diphteriae, entérocoques (50 - 70 %), Rhodococcus equi, staphylococcus méti-S, staphylococcus méti-R^* (70 - 80 %), streptococcus B, streptococcus non groupable (30 - 40 %), Streptococcus pneumoniae (35 - 70 %), Streptococcus pyogenes (16 - 31 %).
Aérobies à Gram - : Bordetella pertussis, Branhamella catarrhalis, campylobacter, legionella, moraxella.
Anaérobies : actinomyces, bacteroides (30 - 60 %), eubacterium, mobiluncus, peptostreptococcus (30 - 40 %), porphyromonas, prevotella, Propionibacterium acnes.
Autres : Borrelia burgdorferi, chlamydia, coxiella, leptospires, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum.

^* la fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram - : Neisseria gonorrhoeae.
Anaérobies : Clostridium perfringens.
Autres : Ureaplasma urealyticum.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : Corynebacterium jeikeium, Nocardia asteroides.
Aérobies à Gram - : acinetobacter, entérobactéries, haemophilus, pseudomonas.
Anaérobies : fusobacterium.
Autres : Mycoplasma hominis.

La spiramycine possède une activité in vitro et in vivo sur Toxoplasma gondii.

Métronidazole :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes :

S <= 4 mg/l et R > 4 mg/l.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram - : Helicobacter pylori (30 %).
Anaérobies : Bacteroides fragilis, bifidobacterium (60 - 70 %), bilophila, clostridium, Clostridium difficile, Clostridium perfringens, eubacterium (20 - 30 %), fusobacterium, peptostreptococcus, porphyromonas, prevotella, veillonella.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : actinomyces.
Anaérobies : mobiluncus, Propionibacterium acnes.

Activité antiparasitaire :

Entamoeba histolytica, Giardia intestinalis, Trichomonas vaginalis.

Synergie : la moyenne des CMI des deux produits isolés et associés montre qu'il existe une synergie pour inhiber certaines souches bactériennes sensibles.

Sur Bacteroides fragilis, il suffit donc d'environ 16 fois moins de spiramycine et 4 fois moins de métronidazole.

CMI en µg/ml
Souches bactéroïdes	mélaninogénique	B. fragilis
Métronidazole seul	0,25	0,5
Métronidazole + spiramycine 0,125 µg/ml	0,062	0,125
Spiramycine seule	2	32
Spiramycine + métronidazole 0,125 µg/ml	0,125	2

PHARMACOCINÉTIQUE

Spiramycine :

Absorption :: l'absorption de la spiramycine est rapide, mais incomplète. Elle n'est pas modifiée par la prise d'aliments.

Distribution :: Après administration per os de 6 M Ul, la concentration sérique maximale est de 3,3 µg/ml.; La demi-vie plasmatique est voisine de 8 heures.; La spiramycine ne pénètre pas dans le LCR. Elle passe dans le lait maternel.; La liaison aux protéines plasmatiques est faible (10 %).; Il existe une excellente diffusion salivaire et tissulaire (poumons : 20-60 µg/g, amygdales : 20-80 µg/g, sinus infectés : 75-110 µg/g, os : 5-100 µg/g).; Dix jours après l'arrêt du traitement, il reste 5 à 7 µg/g de principe actif dans la rate, le foie, les reins.; Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires).; Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme.; Ces propriétés expliquent l'activité des macrolides sur les bactéries intracellulaires.

Biotransformation :: La spiramycine est métabolisée dans le foie, avec formation de métabolites inconnus chimiquement mais actifs.

Excrétion :

urine : 10 % de la dose ingérée ;
élimination biliaire très importante : concentrations 15 à 40 fois supérieures aux concentrations sériques ;
la spiramycine est présente en quantité non négligeable dans les fèces.

Métronidazole :

Absorption :: Après administration orale, le métronidazole est rapidement absorbé, 80 % au moins en une heure. Les pics sériques obtenus après administration orale sont similaires à ceux obtenus après administration intraveineuse de doses équivalentes.; La biodisponibilité par voie orale est de 100 %. Elle n'est pas significativement modifiée par l'ingestion simultanée de nourriture.

Distribution :: Environ 1 heure après la prise unique de 500 mg, la concentration sérique maximale atteinte est, en moyenne, de 10 µg/ml. Après 3 heures, la concentration sérique moyenne est de 13,5 µg/ml.; La demi-vie plasmatique est de 8 à 10 heures.; La liaison aux protéines sanguines est faible : inférieure à 20 %.; Le volume apparent de distribution est important aux environs de 40 l (soit 0,65 l/kg).; La diffusion est rapide et importante, avec des concentrations proches des taux sériques, dans : les poumons, les reins, le foie, la peau, la bile, le LCR, la salive, le liquide séminal, les sécrétions vaginales.; Le métronidazole traverse la barrière placentaire et passe dans le lait maternel.

Biotransformation :

Le métabolisme est essentiellement hépatique. Par oxydation, deux composés principaux sont formés :

le métabolite « alcool », métabolite principal, ayant une activité bactéricide sur les bactéries anaérobies d'environ 30 % de celle du métronidazole, et une demi-vie d'élimination d'environ 11 heures ;
le métabolite « acide », en faible quantité, et ayant une activité bactéricide d'environ 5 % de celle du métronidazole.

Excrétion :: Forte concentration hépatique et biliaire. Faible concentration colique. Faible élimination fécale. Excrétion surtout urinaire puisque le métronidazole et les métabolites oxydés, excrétés dans les urines représentent environ 35 à 65 % de la dose administrée.

Diffusion dans la sphère buccodentaire :

Les deux constituants de ce médicament se concentrent dans la salive, le tissu gingival et l'os alvéolaire.

Les concentrations en spiramycine et métronidazole ont été mesurées chez l'homme dans le sérum et ces différents milieux 2 heures après administration de 2 comprimés de Rodogyl ; les résultats obtenus, exprimés en µg/ml ou µg/g, sont les suivants :

Concentrations	sérum	salive	gencive	os alvéolaire
Spiramycine	0,68 ± 0,22	1,54 ± 0,41	26,63 ± 9,65	113,9 ± 41,16
Métronidazole	35,03 ± 12,35	15,32 ± 3,16	7,43 ± 6,34	5,73 ± 2,72

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400930747728 (1970 rév 13.04.2005).


Prix :	8.51 euros (20 comprimés).
Remb Séc soc à 65 %.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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