Poudre pour aérosol et usage parentéral à 300 mg : Flacon, boîte unitaire.
COMPOSITION
p flacon
Pentamidine (DCI) diiséthionate*
300 mg
(soit en pentamidine : 171 mg/flacon)
*
ou 4,4'-(pentaméthylène-dioxy) dibenzamidine bis (2-hydroxy éthane-sulfonate).
INDICATIONS
Aérosol :
Prévention des infections à Pneumocystis carinii chez l'immunodéprimé, notamment chez les patients infectés par le VIH et à risque de pneumocystose, en cas d'intolérance ou de contre-indication au sulfaméthoxazole-triméthoprime.
D'éventuelles localisations extra-respiratoires de cette infection ne sont pas prévenues par les aérosols.
L'appareil de nébulisation de référence était le Respirgard II. Tout autre appareil ayant les mêmes caractéristiques (cf Posologie/Mode d'administration) peut être utilisé à condition que la granulométrie ait été validée avec une solution de pentamidine.
Voie parentérale IM ou IV :
Traitement des pneumopathies à Pneumocystis carinii en cas d'intolérance ou de contre-indications au sulfaméthoxazole-triméthoprime.
Leishmanioses viscérales et/ou cutanées.
Maladie du sommeil (traitement à la phase lymphaticosanguine).
POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION
Posologie :
Aérosol :
Prophylaxie de la pneumopathie à Pneumocystis carinii : 300 mg une fois par mois. Coût du traitement journalier : 34,48 euro(s).
Voie parentérale IM ou IV :
Pneumopathies à Pneumocystis carinii : 4 mg/kg de poids, de préférence en perfusion lente (supérieure à une heure) tous les jours pendant 14 jours.
Leishmanioses :
viscérale : 3 à 4 mg/kg de poids, un jour sur deux, avec un maximum de 10 injections ; en fonction de la réponse, une seconde cure peut être nécessaire,
cutanée diffuse est-africaine et cutanéo-muqueuses sud-américaines (en particulier à Leishmania braziliensis et guyanensis) : 3 à 4 mg/kg de poids ; 3 ou 4 injections 1 jour sur 2 suffisent habituellement.
Maladie du sommeil à la phase lymphaticosanguine : 4 mg/kg de poids un jour sur deux, avec un maximum de 7 à 10 injections.
Lors d'insuffisance rénale, il est conseillé de réduire les doses unitaires de 30 à 50 %.
Mode d'administration :
Aérosol :
Les études de ce mode d'administration ont été effectuées et validées avec le Respirgard II (appareil pneumatique à usage unique, ne devant pas être réemployé), appareil servant de référence actuellement.
Ses caractéristiques sont les suivantes :
il comporte un embout buccal d'inhalation et un filtre expiratoire,
un diamètre massique moyen de 1,4 µm et une déviation géométrique standard de 1,9 µm à l'embout buccal,
un recyclage des grosses particules dans le réservoir du nébulisateur,
la nécessité d'introduire 6 ml d'eau pour préparations injectables dans le flacon et d'agiter jusqu'à l'obtention d'une solution limpide.
Tout autre nébulisateur produisant des particules de diamètre massique médian compris entre 1 et 2 microns au niveau de l'embout buccal peut être utilisé à condition que ses différentes caractéristiques soient validées avec une solution de diiséthionate de pentamidine. En cas d'emploi d'un appareil réutilisable, il convient de procéder à la stérilisation ou au changement du réservoir et du circuit.
Quel que soit l'appareil utilisé :
La totalité de la pentamidine doit être aérosolisée et inhalée par l'intermédiaire d'une pièce buccale. La nébulisation est arrêtée lorsqu'il n'y a plus d'aérosol émis, soit habituellement après 15 à 30 minutes.
L'expiration doit toujours s'effectuer à travers le circuit expiratoire qui comprend un filtre. En cas de suspension de la séance, il convient d'interrompre le fonctionnement de l'appareil.
Les caractéristiques de fonctionnement de l'appareillage (débit de gaz pour les nébuliseurs pneumatiques, fréquence de vibration du quartz pour les nébuliseurs ultrasoniques) doivent être respectées.
Voie parentérale :
Les injections doivent être effectuées chez le malade couché et à jeun. Avant l'emploi, dissoudre le contenu d'un flacon à l'aide de 10 ml d'eau pour préparations injectables.
Pour la voie intramusculaire, administrer la dose en une seule injection.
Pour la voie intraveineuse, diluer le produit reconstitué dans 50 à 250 ml de solution injectable de glucose à 5 %. Administrer en perfusion lente d'une heure.
CONTRE-INDICATIONS
Hypersensibilité à l'un des composants.
MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Ce médicament est généralement déconseillé :
pendant la grossesse et l'allaitement ;
en association avec les médicaments donnant des torsades de pointes : les antiarythmiques de classe I a (quinidine, hydroquinidine, disopyramide...), les antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide...), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, cyamémazine, sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol...), et autres médicaments tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, spiramycine IV, vincamine IV... : cf Interactions.
En aérosol :
Le diiséthionate de pentamidine inhalé ou nébulisé peut déclencher des bronchospasmes ou de la toux.
L'inhalation d'un bronchodilatateur avant ou pendant la séance d'aérosol permet de traiter et/ou d'éviter ces effets secondaires.
Par voie parentérale :
Surveiller la fonction rénale et la glycémie pendant le traitement.
Surveillance renforcée en cas d'insuffisance hépatique, de troubles tensionnels (hypertension ou hypotension), de troubles du métabolisme glucidique ou de troubles hématologiques préexistants.
En cas d'insuffisance rénale, il est conseillé de réduire de 30 à 50 % les doses unitaires.
INTERACTIONS
Interactions médicamenteuses :Déconseillées :
Médicaments pouvant induire des torsades de pointes : antiarythmiques de classe I a (quinidine, hydroquinidine, disopyramide...) et de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide...), certains neuroleptiques phénothiaziniques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, cyamémazine), benzamides (sulpiride, sultopride, amisulpride, tiapride), butyrophénone (halopéridol, dropéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, spiramycine IV, vincamine IV : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Nécessitant des précautions d'emploi :
Didanosine : risque majoré de survenue de pancréatites par addition d'effets indésirables. Surveillance de l'amylasémie. Ne pas associer si l'amylasémie est à la limite supérieure de la normale.
Foscarnet : risque d'hypocalcémies sévères. Surveillance de la calcémie et supplémentation si nécessaire.
Stavudine, zalcitabine : risque accru de survenue de neuropathies périphériques par addition d'effets indésirables. Surveillance clinique régulière.
Médicaments bradycardisants (antagonistes du calcium bradycardisants : diltiazem, vérapamil ; bêtabloquants, sauf sotalol ; clonidine ; guanfacine, digitaliques ; méfloquine ; anticholinestérasiques : ambénonium, donépézil, galantamine, pirydostigmine, néostigmine, rivastigmine, tacrine...) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
Médicaments hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés ; laxatifs stimulants ; amphotéricine B, voie IV ; glucocorticoïdes, voie générale ; tétracosactide) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant), surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
GROSSESSE et ALLAITEMENT
En raison de résultats d'études chez l'animal suggérant une foetotoxicité, le traitement par le diiséthionate de pentamidine est déconseillé, sauf si son utilisation s'avère indispensable.
EFFETS INDÉSIRABLES
En aérosol :
Des cas de pneumothorax ont été rapportés, l'imputabilité de la pentamidine ne peut être écartée.
Des réactions locales au niveau de l'appareil respiratoire supérieur peuvent apparaître : essentiellement toux et essoufflement.
Des réactions de type allergique, respiration asthmatiforme, bronchospasme et exceptionnellement pneumonie à éosinophiles ont été rapportées.
D'autres effets secondaires peuvent survenir : rash, fièvre, anorexie, goût métallique, fatigue et étourdissement, pancréatite aiguë.
Voie parentérale :
Les injections sont parfois douloureuses (avec réaction locale), et peuvent s'accompagner de pâleur, hypotension, lipothymie, états nauséeux.
Altérations de la fonction rénale : augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie, diminution de la clairance de la créatinine, augmentation de la kaliémie, hématurie, protéinurie.
Troubles du métabolisme : parfois hypoglycémie immédiate suivie d'hyperglycémie secondaire, hypocalcémie, hypomagnésémie.
Des cas de pancréatite aiguë ont été rapportés.
Troubles hématologiques (leucopénie, anémie, thrombocytopénie) et hépatiques (augmentation des transaminases).
Allongement de l'espace QT de l'ECG, torsades de pointes.
Des augmentations de CPK, voire, rarement, des rhabdomyolyses, ont été rapportées à la suite d'administrations intramusculaires de diiséthionate de pentamidine.
SURDOSAGE
A ce jour, aucun cas de surdosage n'a été rapporté avec Pentacarinat. En cas de surdosage accidentel par voie IV ou IM ou de perfusion trop rapide, il paraît raisonnable de craindre une majoration des effets indésirables, en particulier : hypotension, hypoglycémie, altération de la fonction rénale. Le traitement doit être symptomatique (il n'existe aucun antidote).
PHARMACODYNAMIE
Antileishmaniens et trypanocides (code ATC : P01CX01).
Le diiséthionate de pentamidine est un dérivé organique de synthèse doué de propriétés trypanocides sur Trypanosoma gambiense et rhodesiense. Il est également actif sur les leishmanies et sur le Pneumocystis carinii.
Le mode d'action de la pentamidine n'est pas complètement élucidé. Son action trypanocide semble s'effectuer, soit par inhibition de la synthèse de l'ADN par blocage de la thymidine-synthétase, soit par fixation sur l'ARN de transfert.
PHARMACOCINÉTIQUE
Après administration par voie parentérale de 4 mg/kg de diiséthionate de pentamidine :
Chez le sujet aux fonctions rénales normales :
Les pics de concentration sanguine observés respectivement à la fin de la perfusion et moins d'une heure après injection IM s'élèvent à environ 500 ng/ml après administration IV et 200 ng/ml après administration IM.
La demi-vie d'élimination est plus longue après administration IM (environ 9,4 heures) qu'après perfusion IV (environ 6,2 heures).
Le volume apparent de distribution, à l'état d'équilibre, est 3 fois supérieur après perfusion veineuse (égal environ 2700 l) qu'après administration IM (égal environ 820 l).
Chez l'insuffisant rénal : du fait de la diminution de la clairance corporelle du produit, on observe une accumulation avec augmentation de la demi-vie des Cmin et du volume de distribution.
Après administration par aérosol de 4 mg/kg de diiséthionate de pentamidine :
Les paramètres cinétiques de la pentamidine présentent des différences significatives avec ceux que l'on observe après administration parentérale.
Concentration plasmatique : Le pic de concentration plasmatique, après aérosol, s'observe avant la fin de la première heure et s'élève à 14 ng/ml ± 12, soit approximativement 10 % et 5 % des concentrations observées après administration par voie IM et par voie IV. Après traitement répété tous les jours pendant 21 jours, il n'y a pratiquement pas d'accumulation plasmatique, le pic s'élevant à 20,2 ng/ml ± 21,4 et le Tmax se situant aux alentours du 5e jour.
Concentration dans le liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) : Après administration par aérosol, les concentrations retrouvées dans le LBA sont beaucoup plus importantes que celles que l'on observe après administration parentérale. Elles sont 10 fois supérieures dans le surnageant (23,2 ± 7,35 versus 2,64 ± 0,73) et 80 fois supérieures dans le sédiment (705 ± 242 versus 9,34 ± 1,74). Les données obtenues chez les malades atteints de sida suggèrent que la demi-vie de la pentamidine dans le LBA est supérieure à 10 ou 14 jours et pourrait même atteindre jusqu'à 30 jours et plus.
Aucun des paramètres de la fonction respiratoire n'a tendance à s'aggraver, même après un traitement prophylactique à long terme par les aérosols de pentamidine, quels qu'en soient le rythme et la posologie. La capacité de diffusion pulmonaire mesurée pour la DLCO n'est pas changée.
INCOMPATIBILITÉS
Le pentamidine diiséthionate précipite en présence de solution de chlorure de sodium normale (0,9 %).
CONDITIONS DE CONSERVATION
A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.
Après reconstitution : La solution reconstituée doit être utilisée dans les 24 heures et doit être conservée à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C.
Pour l'administration IV, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.
PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE
LISTE I
AMM
3400933228910 (1989 rév 24.07.2006).
Prix :
34.48 euros (boîte de 1 flacon).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
sanofi-aventis France 1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris Info médic et pharmacovigilance : Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00 Fax : 01 57 62 06 62
