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PÉDIAZOLE®

érythromycine, sulfafurazole

FORMES et PRÉSENTATIONS

Granulés pour sirop : Flacons de 66,8 g de granulés correspondant à 100 ml de sirop reconstitué (soit 240 doses-kg) avec mesurette graduée et de 133,6 g de granulés correspondant à 200 ml de sirop reconstitué (soit 480 doses-kg), avec mesurette graduée.

COMPOSITION

	p 5 ml
Érythromycine (DCI) éthylsuccinate exprimé en érythromycine	200 mg
Sulfafurazole^* (DCF) acétylé exprimé en sulfafurazole^*	600 mg

Excipients : citrate de sodium, acide citrique monohydraté, carmellose sodique, complexe colloïdal de silicate d'aluminium et de magnésium (Veegum F), copolymère d'oxydes d'éthylène et de propylène (poloxamer 188), glycyrrhizinate d'ammonium, saccharose. Arômes : fraise, banane, vanille.

Teneur en sodium : 56 mg/5 ml.

Teneur en saccharose : 2,10 g/5 ml.

^* sulfisoxazole

INDICATIONS

Otite moyenne aiguë de l'enfant, à germes sensibles et notamment Haemophilus influenzae sécréteurs de bêtalactamases.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Ne pas administrer chez l'enfant de moins de 2 mois.

Chez l'enfant : 50 mg/kg/jour d'érythromycine et 150 mg/kg/jour de sulfisoxazole en prises fractionnées pendant 10 jours.

Coût du traitement journalier : 0,10 euro(s)/kg (fl 100 ml) ; 0,09 euro(s)/kg (fl 200 ml).
Mode d'administration :

Reconstituer le sirop avec le volume d'eau adéquat. Mettre en place le bouchon adaptateur. L'administration se fait avec une mesurette graduée qui s'introduit dans le bouchon adaptateur.

La dose par prise est indiquée, en fonction du poids de l'enfant, sur le corps de la mesurette graduée en kg.

Elle se lit donc directement sur les graduations de la mesurette graduée. Ainsi, le poids indiqué correspond à la dose pour une prise.

Trois prises par jour sont nécessaires.

Par exemple, la graduation 12 correspond à la dose à administrer par prise pour un enfant de 12 kg, et ce, 3 fois par jour.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité à l'érythromycine ou aux sulfamides.
Bépridil, cisapride, alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs, méthylergométrine, mizolastine, pimozide, sertindole, simvastatine : cf Interactions.
Pendant l'allaitement si le nouveau-né a moins d'un mois.
Déficit en G6PD, y compris chez l'enfant allaité : risque de déclenchement d'hémolyse.

Relatives :

Pendant la grossesse et en période d'allaitement.
Alfuzosine, alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques, buspirone, carbamazépine, ciclosporine, colchicine, disopyramide, ébastine, halofantrine, luméfantrine, tacrolimus, théophylline, toltérodine, triazolam : cf Interactions.

En raison de la présence de sulfamide :

Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne), : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Une diarrhée importante survenant pendant ou après un traitement par érythromycine doit faire évoquer la possibilité d'une colite pseudomembraneuse dont quelques rares cas ont été rapportés avec l'érythromycine comme avec pratiquement tous les antibiotiques.
Des manifestations cutanées ou hématologiques imposent l'arrêt immédiat et définitif du traitement.
En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Précautions d'emploi :

Une surveillance biologique particulière doit être effectuée en cas d'insuffisance hépatique (transaminases), d'antécédents hématologiques (hémogramme, plaquettes, réticulocytes) et d'insuffisance rénale (clairance de la créatinine).
Un contrôle hématologique périodique est nécessaire en cas de traitement prolongé ou itératif.
Il existe un risque d'allergie croisée à type de réactions d'hypersensibilité retardée entre la procaïne et les sulfamides anti-infectieux, qui se traduisent par des dermatoses de contact. Éviter l'utilisation de cet anesthésique en cas d'antécédents allergiques connus avec ces médicaments.
Tenir compte de la teneur en saccharose dans la ration journalière (cf Composition).
Tenir compte de la teneur en sodium (cf Composition).

Examens paracliniques :

L'érythromycine, comme d'autres antibiotiques, peut interférer dans les dosages urinaires des catécholamines par fluorescence. Cette interférence peut s'observer principalement avec les techniques non chromatographiques et, dans une moindre mesure, après séparation chromatographique.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : En raison de la présence d'érythromycine :
Contre-indiquées :

Alcaloïdes de l'ergot de seigle vasoconstricteurs : risque de vasoconstriction coronaire ou des extrémités (ergotisme), ou de poussées hypertensives.
Bépridil : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notament de torsades de pointes.
Cisapride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointe.
Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (sauf sultopride) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Methylergométrine : risque de vasoconstriction et/ou poussées hypertensives.
Mizolastine : risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Pimozide : risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Sertindole : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Simvastatine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant).

Déconseillées :

Alcaloïdes de l'ergot de seigle dopaminergiques : augmentation des concentrations plasmatiques du dopaminergique avec accroissement possible de son activité ou apparition de signes de surdosage.
Alfuzosine : risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'alfuzosine et de ses effets indésirables.
Buspirone : augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration importante de la sédation.
Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine, avec signes de surdosage, par inhibition de son métabolisme hépatique.
Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence ; une surveillance clinique, avec contrôle des concentrations plasmatiques de carbamazépine, est alors souhaitable en milieu spécialisé.
Ciclosporine : augmentation des concentrations de ciclosporine et de la créatininémie (inhibition du métabolisme hépatique de la ciclosporine par le macrolide).
Colchicine : augmentation des effets indésirables de la colchicine aux conséquences potentiellement fatales.
Disopyramide : risque de majoration des effets indésirables du disopyramide : hypoglycémies sévères, allongement de l'intervalle QT et troubles du rythme ventriculaire graves, notamment à type de torsades de pointe.
Ébastine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long congénital).
Halofantrine : risque majoré de troubles de ryhtme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le macrolide. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Luméfantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le torsdogène associé. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Tacrolimus : augmentation des concentrations sanguines de tacrolimus et de la créatininémie, par inhibition du métabolisme hépatique du tacrolimus par l'érythromycine.
Théophylline (et par extrapolation aminophylline) : surdosage en théophylline par diminution de son élimination hépatique, plus particulièrement dangereux chez l'enfant. Il est possible d'utiliser d'autres macrolides (sauf spiramycine) dont l'interférence au plan clinique est actuellement considérée comme minime ou nulle. Cependant, en cas de légionellose, l'érythromycine reste l'antibiotique de référence : une surveillance clinique avec contrôle des concentrations plasmatiques de théophylline est alors souhaitable en milieu spécialisé.
Toltérodine : augmentation des concentrations de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
Triazolam : quelques cas de majoration des effets indésirables du triazolam (troubles du comportement) ont été rapportés.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anticoagulants oraux : augmentation de l'effet anticoagulant oral et du risque hémorragique. Contrôle plus fréquent de l'INR. Si nécessaire, adaptation de la posologie de l'anticoagulant oral pendant le traitement par le macrolide et après son arrêt.
Alfentanil : augmentation de l'effet dépresseur respratoire de l'analgésique opiacé par diminution de son métabolisme hépatique. Adapter la posologie de l'alfentanil en cas de traitement par l'érythromycine.
Atorvastatine : risque majoré d'effets indésirables (concentration-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolemiant. Utiliser des doses plus faibles d'hypocholestérolémaint. Si l'objectif thérapeutique n'est pas atteint, utiliser une autre statine non concernée par ce type d'interaction.
Darifénacine : augmenation des concentrations de darifénacine, avec risque de majoration de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de darifénacine.
Digoxine : élévation de la digoxinémie par augmentation de l'absorption de la digoxine. Surveillance clinique et éventuellement de la digoxinémie pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.
Inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5 (sauf vardénafil) : augmentation des concentrations plasmatiques de l'inhibiteur de la PDE5, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par l'inhibiteur de la PDE5 à la dose minimale en cas d'association avec l'un de ces médicaments.
Inhibiteurs des tyrosines kinases : risque de majoration des effets indésirables de l'inhibiteur de tyrosine kinase par diminution de son métabolisme. Surveillance clinique.
Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam par diminution de son métabolisme hépatique, avec majoration de la sédation, notamment chez l'enfant. Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par l'érythromycine.
Pravastatine : avec l'érythromycine utilisée par voie orale : augmentation de la concentration plasmatique de la pravasatine par l'érythromycine. Surveillance clinique et biologique pendant le traitement par l'antibiotique.
Solifénacine : augmentation des concentrations de solifénacine, avec risque de surdosage. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de solifénacine.
Vardénafil : augmentation importante des concentrations plasmatiques de vardénafil, avec risque d'hypotension sévère.
Vérapamil : bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculoventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine. Surveillance clinique et ECG ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

A prendre en compte :

Dexaméthasone : augmentation des concentrations plasmatiques de la dexaméthasone par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.
Rimonabant : augmentation des concentrations de rimonabant, avec risque de majoration de ses effets indésirables.
Venlafaxine : augmentation des concentrations de venlafaxine avec risque de surdosage.
Zolpidem : légère augmentation des effets sédatifs du zolpidem.
Zopiclone : légère augmentation des effets sédatifs de la zopiclone.

En raison de la présence de sulfamide :
Déconseillées :

Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) : augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne jusqu'à des valeurs toxiques (inhibition de son métabolisme). Utiliser de préférence une autre classe d'anti-infectieux, sinon surveillance clinique étroite, dosage des concentrations de phénytoïne et adaptation éventuelle de sa posologie pendant le traitement par le sulfamide anti-infectieux et après son arrêt.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Méthotrexate : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate. Dosage des concentrations de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

A prendre en compte :

Prilocaïne : risque d'addition des effets méthémoglobinisants, en particulier chez le nouveau-né.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

En raison de la présence de sulfamide et d'érythromycine : de nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène de la plupart des sulfamides.

En clinique :: Les sulfamides passent le placenta.; Il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de cette association lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.; Des cas d'ictère nucléaire ont été rapportés avec les sulfamides à demi-vie longue, du fait de l'immaturité des systèmes détoxifiant la bilirubine chez le nouveau-né.; Par ailleurs, chez des nouveau-nés exposés in utero et présentant un déficit en G6PD, des hémolyses ont été rapportées.; En conséquence, l'utilisation de cette association est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument systématique pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée. Dans le cas d'un traitement en fin de grossesse, une surveillance néonatale de quelques jours s'impose.

Allaitement :

Ce médicament passe dans le lait maternel.

L'allaitement est contre-indiqué dans le cas où la mère ou l'enfant présente un déficit en G6PD, afin de prévenir la survenue d'hémolyses.

Avec les sulfamides à demi-vie longue, des ictères nucléaires ont été rapportés chez le nouveau-né.

En conséquence, l'allaitement est contre-indiqué lorsque le nouveau-né a moins d'un mois. Au-delà de cet âge, l'allaitement est déconseillé en cas de traitement par un sulfamide.

EFFETS INDÉSIRABLES

Ce médicament est une association fixe d'un macrolide, l'érythromycine, et d'un sulfamide, le sulfisoxazole, dont les effets indésirables peuvent être plus imputables à un composant qu'à l'autre.

Manifestations digestives : nausées, vomissements, gastralgies, anorexie, diarrhée, douleurs abdominales, pancréatite, stomatite. D'exceptionnels cas de colites pseudomembraneuses ont été rapportés.
Manifestations hépatiques : de rares cas d'atteinte hépatique avec élévation des phosphatases alcalines et/ou des transaminases ont été rapportés, avec parfois des manifestations cliniques (ictère, fièvre) éventuellement associées à des douleurs abdominales aiguës. L'apparition de signes cliniques impose l'arrêt immédiat du traitement.
Manifestations cutanées et allergiques : éruptions cutanées généralisées, érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, syndrome de Lyell, érythème pigmenté fixe, photosensibilisation, urticaire, prurit, oedème de Quincke, réactions anaphylactiques.
Manifestations hématologiques : anémie, anémie hémolytique, neutropénie, agranulocytose, pancytopénie, thrombopénie, purpura, hypothrombinémie, méthémoglobinémie.
Manifestations neurologiques : céphalées, neuropathie périphérique, dépression, convulsions, ataxie, hallucinations, vertiges, insomnie.
Autres manifestations : hyperthermie, syndrome néphrotique, syndrome lupique.
Des cas isolés d'acouphènes ont été rapportés.
Des cas isolés d'hypoacousie réversible ont été rapportés, essentiellement chez les patients atteints d'une insuffisance rénale et chez les patients traités par de forte dose d'érythromycine.
Des cas de néphrite interstitielle ont été rapportés.

SURDOSAGE

Aucune intoxication aiguë à la suite d'une dose massive n'a été décrite.

PHARMACODYNAMIE

Antibiotiques antibactériens, association de sulfamide et d'érythromycine.

Antibiotique antibactérien de la famille des macrolides.

Spectre d'activité antibactérienne :

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % ; valeurs extrêmes) est indiquée entre parenthèses.

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : staphylococcus méti-S, staphylococcus méti-R^* (70 - 80 %), Streptococcus pneumoniae (35 - 70 %), Streptococcus pyogenes (16 - 31 %).
Aérobies à Gram - : Branhamella catarrhalis, haemophilus.
Anaérobies : peptostreptococcus.

Les souches de Streptococcus pneumoniae de sensibilité anormale à la pénicilline sont généralement résistantes à l'association érythromycine-sulfisoxazole.

^* La fréquence de résistance à la méticilline est environ de 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

PHARMACOCINÉTIQUE

Éthylsuccinate d'érythromycine :

Absorption :

Administrée par voie orale, l'érythromycine est absorbée dans la portion supérieure de l'intestin grêle. Le taux du médicament biodisponible est de 60 %.

Distribution :

Sa demi-vie plasmatique est voisine de 2 heures.
L'administration orale de 500 mg équivalant en érythromycine base procure une concentration sérique maximale à 1 h de 2,5 µg/ml.
La liaison aux protéines plasmatiques alpha-1 GPA est de l'ordre de 65 %.
L'érythromycine diffuse bien dans tous les tissus de l'organisme, notamment au niveau des poumons, des amygdales, des glandes salivaires et de l'oreille moyenne :
- oreille moyenne : aux posologies préconisées (50 mg/kg d'éthylsuccinate d'érythromycine), la concentration d'érythromycine est de 1,1 à 1,2 mg/l et est voisine des taux sériques.
  Cette concentration, atteinte à la 24^e heure, se maintient pendant les 10 jours de traitement.
  La demi-vie est de 12 heures ;
- poumons : à la dose de 1,50 g par jour, au deuxième jour du traitement, les concentrations sont de 4,71 µg/ml dans le tissu pulmonaire et de 2,81 µg/ml dans les sécrétions bronchiques ;
- amygdales : 1 à 4 µg/ml à la 5^e heure ;
- concentration intracellulaire élevée.
L'érythromycine diffuse peu dans le liquide céphalorachidien, bien que son passage soit accru en cas d'inflammation méningée.
L'érythromycine traverse la barrière placentaire.
Le passage dans le lait de l'érythromycine est faible.
Les macrolides pénètrent et s'accumulent dans les phagocytes (polynucléaires neutrophiles, monocytes, macrophages péritonéaux et alvéolaires). Les concentrations intraphagocytaires sont élevées chez l'homme. Ces propriétés expliquent l'activité de l'érythromycine sur les bactéries intracellulaires.

Excrétion :

L'érythromycine se concentre dans le foie et s'élimine principalement par la bile (30 % de la quantité administrée) à des concentrations supérieures à celles des taux sériques et, à un moindre degré, par les urines (pourcentage éliminé dans les 24 heures : 5 %, avec des taux urinaires moyens de 10 à 30 µg/ml).
Après excrétion, l'érythromycine est retrouvée sous sa forme active sans métabolite connu chez l'homme.

Acétylsulfisoxazole :

Absorption :

L'acétylsulfisoxazole est désacétylé par hydrolyse enzymatique dans le tractus gastro-intestinal où il est rapidement absorbé sous forme de sulfisoxazole.

Distribution :

La demi-vie plasmatique du sulfisoxazole est de 6 heures environ.
Le sulfisoxazole est lié pour 90 % aux protéines plasmatiques.
Le pic sérique est de 105 µg/ml.
Les taux de sulfisoxazole dans l'oreille moyenne sont de 20 mg/l, et ils sont atteints en 3 à 4 heures.

Biotransformation :

Dans le sang, on retrouve le sulfisoxazole sous forme libre, et sous forme métabolisée par N-acétylation et oxydation.

Excrétion :

L'élimination du sulfisoxazole est essentiellement urinaire (80 % de la dose administrée en 24 heures), sous forme métabolisée et sous forme inchangée.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Avant reconstitution :: A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Après reconstitution :: A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas utiliser au-delà de 10 jours.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933021672 (1988 rév 18.11.2008) fl 100 ml.
	3400933687236 (1993 rév 18.11.2008) fl 200 ml.


Prix :	8.24 euros (flacon 100 ml).
	15.19 euros (flacon 200 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

CSP
76, avenue du Midi. BP 77. 63802 Cournon cdx
Tél : 04 73 69 28 28. Fax : 04 73 69 89 40
Pharmacovigilance : Tél : 01 47 04 80 46

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