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ORTHOCLONE OKT3®


muromonab-CD3

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable à 1 mg/ml :  Ampoule de 5 ml, boîte unitaire.


COMPOSITION

 p amp
Muromonab-CD3* (DCI) 
5 mg
Excipients : phosphate monosodique monohydraté, phosphate disodique heptahydraté, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau ppi. * anticorps monoclonal murin dirigé contre l'antigène CD3 des lymphocytes T humains.

INDICATIONS

Orthoclone OKT3 est indiqué dans le traitement du rejet aigu d'allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques résistant aux stéroïdes.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Orthoclone OKT3 ne doit être utilisé que par des médecins ayant l'expérience des médicaments immunosuppresseurs et de la prise en charge des patients ayant subi une transplantation d'organe solide.

La dose recommandée d'Orthoclone OKT3 dans le traitement du rejet aigu résistant aux stéroïdes d'allogreffes rénales, hépatiques et cardiaques est de 5 mg par jour en injection intraveineuse directe (bolus) pendant 10 à 14 jours. Le traitement doit débuter dès que le rejet aigu corticorésistant est diagnostiqué.

Utilisation pédiatrique :
L'expérience chez l'enfant est très limitée, par conséquent aucune adaptation spécifique de la posologie en fonction du poids corporel ne peut être conseillée.

Mode d'administration :

Orthoclone OKT3 doit être administré en injection IV directe en moins d'une minute. Il est réservé uniquement à l'injection par voie intraveineuse. Ne pas administrer avec d'autres solutions médicamenteuses.

Avant l'administration d'Orthoclone OKT3, il convient d'évaluer soigneusement le statut volémique du patient. Il est impératif, en particulier avant les premières doses, qu'il n'y ait aucun signe clinique de surcharge volémique, d'hypertension non contrôlée ou d'insuffisance cardiaque non compensée, avec une radiographie du thorax sans signe d'insuffisance cardiaque ou de surcharge liquidienne, et une prise de poids limitée à <= 3 % par rapport au poids minimal du patient pendant la semaine précédant l'injection (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Avant de traiter par Orthoclone OKT3).

Il est fortement conseillé d'administrer 8 mg/kg de succinate de méthylprednisolone sodique par voie intraveineuse 1 à 4 heures avant la première dose d'Orthoclone OKT3, afin de diminuer l'incidence et la sévérité des réactions consécutives à la première dose ; ces réactions ont été attribuées au syndrome de libération de cytokines sous l'action d'Orthoclone OKT3 (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Syndrome de libération des cytokines). L'administration concomitante de paracétamol et d'antihistaminiques peut également contribuer à réduire certaines réactions précoces (cf Effets indésirables).

Cf Modalités Manipulation/Élimination pour les recommandations concernant la préparation.


CONTRE-INDICATIONS

Orthoclone OKT3 est contre-indiqué chez :
  • les patients présentant une hypersensibilité au muromonab-CD3, à tout autre produit d'origine murine ou à l'un des excipients ;
  • les patients présentant des titres d'anticorps anti-OKT3 murin >= 1/1000 ;
  • les patients présentant une insuffisance cardiaque (non compensée) ou une surcharge liquidienne, visible à la radiographie du thorax ou se manifestant par un gain de poids supérieur à 3 % au cours de la semaine précédant l'administration prévue d'Orthoclone OKT3 ;
  • les patients ayant une hypertension non contrôlée ;
  • les patients avec antécédents convulsifs ou prédisposés aux convulsions ;
  • les patientes enceintes ou susceptibles d'être enceintes, ou qui allaitent (cf Grossesse/Allaitement).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Généralités :
Des réactions sévères et occasionnellement létales, systémiques, cardiovasculaires et neurologiques centrales ont été décrites après administration d'Orthoclone OKT3.
Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant les premières 48 heures suivant la première injection d'Orthoclone OKT3.
Les patients traités par Orthoclone OKT3 doivent être pris en charge dans un service doté du personnel et de l'équipement nécessaires pour la réanimation cardiopulmonaire.
Le traitement doit être interrompu si des symptômes évocateurs d'un oedème cérébral sont observés.
Syndrome de libération des cytokines :
Lors de l'administration des toutes premières doses d'Orthoclone OKT3 (en particulier des deux ou trois premières), la plupart des patients ont développé temporairement un syndrome clinique aigu (le syndrome de libération de cytokines) qui a été attribué à la libération de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activés (cf Effets indésirables : Syndrome de libération de cytokines).
Parmi les patients qui risquent de présenter des complications plus graves à la suite d'un syndrome de libération de cytokines figurent les patients atteints des affections suivantes : angor instable ; infarctus du myocarde récent ou cardiopathie ischémique symptomatique ; insuffisance cardiaque de toute étiologie ; oedème pulmonaire de toute étiologie ; toute forme de pneumopathie obstructive chronique ; surcharge vasculaire intraveineuse ou déplétion de toute étiologie (par exemple dialyse excessive, diurèse intensive récente, perte de sang, etc.) ; maladies cérébrovasculaires ; patients avec maladie vasculaire ou symptomatique avancée ou neuropathie ; antécédents convulsifs ; choc septique. Il faut s'efforcer de corriger ou de stabiliser les maladies sous-jacentes avant d'instaurer le traitement.
Il est possible de prévenir ou de minimiser les manifestations du syndrome de libération de cytokines par un prétraitement comportant 8 mg/kg de méthylprednisolone (c'est-à-dire un stéroïde à forte dose), administré 1 à 4 heures avant la première dose d'Orthoclone OKT3, et en respectant scrupuleusement les recommandations concernant la posologie et la durée du traitement. Comme le syndrome de libération de cytokines peut se produire après une interruption de traitement et sa reprise, des précautions analogues doivent être prises dans ce cas.
Si l'une des formes plus graves de syndrome de libération de cytokines se produit, un traitement intensif comportant l'administration d'oxygène, de liquide intraveineux, de corticostéroïdes, d'amines pressives, d'antihistaminiques, une intubation, etc., peut s'avérer nécessaire.
Réactions anaphylactiques et autres réactions d'hypersensibilité :
Des réactions d'hypersensibilité (anaphylactiques) immédiate (habituellement dans les 10 minutes) graves et parfois fatales ont été décrites chez des patients traités par Orthoclone OKT3. Les manifestations d'anaphylaxie peuvent ressembler à celles du syndrome de libération de cytokines (décrit ci-dessus).
Il est parfois impossible de déterminer le mécanisme responsable de ces réactions systémiques. Les réactions attribuées à une hypersensibilité ont été décrites moins fréquemment que celles attribuées à la libération de cytokines. Parmi les autres réactions d'hypersensibilité rapportées figurent : éruption cutanée et prurit légers, urticaire, inefficacité du traitement, maladie sérique, arthrite, néphrite interstitielle allergique, dépôt de complexe immun se traduisant par une glomérulonéphrite, une vasculite, une artérite temporale et une éosinophilie.
Distinction entre syndrome sévère de libération de cytokines et réactions anaphylactiques :
Il peut s'avérer très difficile, voire impossible, d'établir une distinction entre une réaction d'hypersensibilité aiguë (par exemple anaphylaxie, oedème angioneurotique, etc.) et le syndrome de libération de cytokines. Des signes et symptômes potentiellement graves, apparaissant immédiatement (habituellement dans les 10 minutes) après l'administration d'Orthoclone OKT3, sont plus vraisemblablement dus à une hypersensibilité aiguë ; il faut alors arrêter immédiatement le traitement. Si l'on soupçonne la présence d'une hypersensibilité, ne pas reprendre le traitement ni réexposer le patient à Orthoclone OKT3. Les manifestations cliniques débutant environ 30 à 60 minutes (ou plus) après l'administration d'Orthoclone OKT3 sont plus vraisemblablement médiées par les cytokines.
Phénomènes neuropsychiatriques :
Des convulsions, encéphalopathie, oedème cérébral, méningite aseptique et céphalées ont été décrits même après la première dose, lors de traitement par Orthoclone OKT3. Ces phénomènes sont partiellement dus à l'activation des lymphocytes T et à la libération systémique ultérieure de cytokines (cf Effets indésirables : Phénomènes neuropsychiatriques).
Parmi les patients prédisposés aux convulsions figurent les patients présentant l'une des affections suivantes : nécrose tubulaire aiguë/urémie, fièvre, infections, chute brutale du calcium sérique, surcharge liquidienne, hypertension, hypoglycémie, antécédents convulsifs, déséquilibres électrolytiques, patients prenant simultanément un médicament susceptible d'induire par lui-même des convulsions.
Comme certaines convulsions (et certaines autres manifestations graves du système nerveux central) consécutives à l'administration d'Orthoclone OKT3 se sont avérées potentiellement létales, il convient de prendre des précautions vis-à-vis de ces convulsions (par exemple une intubation prête à l'emploi, en cas de besoin).
Une surcharge hydrique rétentionnelle et une hypertension doivent être attentivement recherchées chez tous les patients, en particulier chez les enfants, avant de débuter le traitement par Orthoclone OKT3 (cf ci-dessous : Avant de traiter par Orthoclone OKT3).
Une surveillance étroite des symptômes neuropsychiatriques doit être effectuée durant les premières 48 heures suivant la première injection d'Orthoclone OKT3.
Conséquences de l'immunosuppression :
  • Infections/maladies lymphoprolifératives d'origine virale :
    Il convient de surveiller attentivement les patients afin de détecter les signes et symptômes suggérant la présence d'une infection ou de maladies lymphoprolifératives d'origine virale. Une prophylaxie anti-infectieuse doit être envisagée pour les patients à haut risque. S'il se produit une infection ou une maladie lymphoproliférative d'origine virale, il convient de réaliser des cultures et de pratiquer une biopsie le plus rapidement possible. Un traitement anti-infectieux adéquat doit être rapidement instauré et il faut réduire, si cela est possible, ou arrêter le traitement immunosuppresseur (cf Effets indésirables : Infections).
    Lorsque l'on utilise des associations d'immunosuppresseurs, la dose de chacun des produits, y compris celle d'Orthoclone OKT3, doit être ramenée au niveau le plus faible compatible avec une réponse thérapeutique efficace, et ce, afin de réduire le risque et la sévérité des infections et des transformations malignes.
  • Néoplasies :
    Le risque de néoplasie à long terme chez les patients traités par Orthoclone OKT3 n'a pas été déterminé (cf Effets indésirables : Néoplasies).
Avant de traiter par Orthoclone OKT3 :
  • Bilan liquidien : le statut volémique (liquidien) du patient doit être soigneusement évalué. Il est impératif, en particulier avant les toutes premières doses, qu'il n'y ait aucun signe clinique de surcharge volémique, d'hypertension non contrôlée ou d'insuffisance cardiaque non compensée. La radiographie du thorax ne doit pas présenter de signe d'insuffisance cardiaque ni de surcharge liquidienne, le gain de poids ne doit pas dépasser 3 % par rapport au poids minimal du patient au cours de la semaine précédant l'injection. Avant de retraiter par Orthoclone OKT3, il convient de déterminer le titre d'anticorps anti-OKT3 murin des patients.
  • Fièvre : si la température du patient dépasse 37,8 °C, elle doit être abaissée avec des antipyrétiques avant l'administration de chaque dose d'Orthoclone OKT3. Il convient d'évaluer la possibilité d'une infection.
Immunisation :
Orthoclone OKT3 est une protéine (immunoglobuline) murine qui peut induire la production d'anticorps humains anti-OKT3 murin (c'est-à-dire une immunisation) chez certains patients après exposition (cf Effets indésirables :Apparition d'anticorps humains anti-murin).
En fonction du titre HAMA, Orthoclone OKT3 a été réutilisé pour inhiber les épisodes ultérieurs de rejet chez les patients présentant des titres d'anticorps indétectables, ou un résultat légèrement positif (<= 1/100). Un titre en anticorps plus élevé (> 1/100) exclut la possibilité de retraiter avec succès par Orthoclone OKT3. Si l'on détecte un titre d'anticorps >= 1/1000, il ne faut pas essayer de traiter.
Lors d'une première utilisation, les patients doivent être contrôlés périodiquement pour s'assurer que les taux plasmatiques d'Orthoclone OKT3 sont adéquats (>= 800 ng/ml) ou que l'élimination des lymphocytes T est appropriée (cellules CD3+ < 25 cellules par mm3). Un retraitement doit être envisagé avec prudence ; si une réutilisation d'Orthoclone OKT3 est prévue, il faut instaurer un suivi avant le traitement pour déterminer le titre d'anticorps humains anti-OKT3 murin. Si un retraitement est considéré comme possible, il est recommandé de réaliser un suivi immunologique quotidien (cf Surveillance biologique). Une diminution de l'élimination des lymphocytes T ou de l'aptitude à maintenir des taux d'Orthoclone OKT3 adéquats doit guider l'ajustement de la dose d'Orthoclone OKT3 ou l'arrêt du traitement (cf Pharmacodynamie, Pharmacocinétique).
Thrombose intravasculaire :
Comme avec les autres traitements immunosuppresseurs, des thromboses artérielles, veineuses et capillaires au niveau des allogreffes et d'autres lits vasculaires (par exemple le coeur, les poumons, le cerveau, les intestins, etc.) ont été décrits chez des patients traités par Orthoclone OKT3. La décision d'utiliser Orthoclone OKT3 chez des patients avec antécédents d'accidents thrombotiques ou présentant une maladie vasculaire sous-jacente devrait prendre en considération le risque de thrombose. Il convient d'envisager l'utilisation concomitante d'un traitement antithrombotique prophylactique (par exemple héparine minidosée, etc.).
Surveillance biologique :
Comme pour beaucoup de médicaments, il convient d'évaluer périodiquement les fonctions organiques pendant un traitement par Orthoclone OKT3.
  • Avant et pendant le traitement par Orthoclone OKT3 :
    Les paramètres suivants doivent être suivis :
    • paramètres rénaux : urée sanguine, créatinine sérique, etc. ;
    • paramètres hépatiques : transaminases, phosphatases alcalines, bilirubine ;
    • paramètres hématopoïétiques : nombre de globules blancs et formule leucocytaire, numération plaquettaire, etc. ;
    • radiographie du thorax : une radiographie du thorax devrait être réalisée dans les 24 heures précédant l'instauration d'un traitement par Orthoclone OKT3 afin de s'assurer qu'il n'y a pas de signes d'insuffisance cardiaque ni de surcharge liquidienne.
  • Pour une première utilisation d'Orthoclone OKT3 :
    Les tests immunologiques suivants doivent être monitorés pendant le traitement par Orthoclone OKT3 :
    • taux plasmatiques d'Orthoclone OKT3 (déterminés par méthode Elisa) ;
      les taux-cibles d'Orthoclone OKT3 doivent être supérieurs ou égaux à 800 ng/ml ;
      ou
    • phénotypage quantitatif de la surface des lymphocytes T (CD3, CD4, CD8) ;
      objectif : lymphocytes T CD3+ < 25 cellules/mm3.
  • Avant un retraitement par Orthoclone OKT3 :
    Il est fortement conseillé de déterminer les titres d'anticorps humains anti-OKT3 murin :
    • titres d'anticorps humains anti-OKT3 murin (déterminés par méthode Elisa) : la possibilité d'une réutilisation avec succès peut être exclue si le titre est > 1/100 ; un titre >= 1/1000 constitue une contre-indication à l'emploi du produit.
Un retraitement requiert un suivi quotidien des taux plasmatiques d'OKT3 ou de l'élimination des cellules T CD3+.
Utilisation pédiatrique :
Des données très limitées d'études cliniques sont disponibles en ce qui concerne l'utilisation chez l'enfant (cf Posologie/Mode d'administration).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les traitements concomitants (azathioprine, corticostéroïdes, ciclosporine) peuvent avoir contribué aux effets neuropsychiatriques, infectieux, néphrotoxiques, thrombotiques et/ou néoplasiques signalés chez les patients traités par Orthoclone OKT3. En outre, l'utilisation d'indométacine par quelques patients qui recevaient simultanément un traitement par Orthoclone OKT3 peut avoir contribué au développement de certains phénomènes encéphalopathiques et d'autres phénomènes centraux (cf Effets indésirables).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Orthoclone OKT3 est contre-indiqué chez les femmes enceintes ou susceptibles d'être enceintes, ainsi que chez les mères qui allaitent.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude concernant la capacité à conduire ou à utiliser des machines n'a été réalisée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables très fréquents (> 1/10) rapportés avec Orthoclone OKT3, dans les études cliniques portant sur 393 patients, ont été fièvre/frissons, diarrhée, nausée/vomissements, céphalées, hypotension/hypertension, tachycardie, dyspnée, éruption, tremblements et oedème.
Les effets indésirables suivants ont été rapportés avec Orthoclone OKT3 dans les études cliniques portant sur 393 patients, et dans quelques cas ils ont été considérés comme ayant un lien de causalité au moins possible avec le traitement.
Effets fréquents : >= 1/100 à < 1/10 ; effets peu fréquents : >= 1/1000 à < 1/100.
Investigations :
  • Peu fréquent : aspartate aminotransférase augmentée, alanine aminotransférase augmentée.
Affections cardiaques :
  • Fréquent : arythmie, bradycardie.
  • Peu fréquent : arrêt cardiaque, insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
  • Fréquent : leucopénie, anémie, thrombopénie, leucocytose.
  • Peu fréquent : trouble de la coagulation, lymphopénie, lymphadénopathie.
Affections du système nerveux :
  • Fréquent : convulsion, somnolence, étourdissement, léthargie.
  • Peu fréquent : coma, encéphalopathie, épilepsie, hypotonie.
Affections oculaires :
  • Peu fréquent : photophobie, conjonctivite.
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
  • Peu fréquent : hypoacousie, bourdonnement d'oreille.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
  • Fréquent : hypoxie, oedème pulmonaire, sifflement, congestion pulmonaire, hyperventilation, bruit thoracique anormal.
  • Peu fréquent : apnée, pneumopathie infectieuse.
Affections gastro-intestinales :
  • Fréquent : douleur gastro-intestinale, douleur abdominale.
  • Peu fréquent : hémorragie gastro-intestinale.
Affections du rein et des voies urinaires :
  • Fréquent : affection rénale.
  • Peu fréquent : anurie, oligurie.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Fréquent : éruption érythémateuse, prurit, vasodilatation, hyperhidrose.
Affections musculosquelettiques et systémiques :
  • Fréquent : arthralgie.
  • Peu fréquent : myalgie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Fréquent : anorexie.
Infections :
  • Fréquent : méningite.
  • Peu fréquent : pneumonie.
Affections vasculaires :
  • Fréquent : occlusion vasculaire.
  • Peu fréquent : choc, thromboses, fluctuation de la pression artérielle.
Manifestations générales ou liées au site d'administration :
  • Fréquent : douleur thoracique, asthénie, fatigue, malaise, douleur du tronc.
Affections hépatobiliaires :
  • Peu fréquent : hépatite.
Affections psychiatriques :
  • Fréquent : confusion postopératoire, nervosité, dépression.
  • Peu fréquent : trouble psychotique, hallucination, paranoïa, altération de l'humeur.
Syndrome de libération des cytokines :
Lors de l'administration des toutes premières doses d'Orthoclone OKT3 (en particulier des deux ou trois premières), la plupart des patients ont développé temporairement un syndrome clinique aigu (le syndrome de libération de cytokines) qui a été attribué à la libération de cytokines par les lymphocytes ou les monocytes activés.
Ce syndrome clinique a le plus souvent été léger, limité dans le temps, de type grippal ; cependant, moins fréquemment, il a été décrit une réaction sévère, potentiellement létale, ressemblant à un choc, pouvant comporter des symptômes graves au niveau du système cardiovasculaire et du système nerveux central.
Classiquement, ce syndrome débute environ 30 à 60 minutes après l'administration d'une dose d'Orthoclone OKT3 (mais il peut se produire plus tard) et peut persister plusieurs heures. La fréquence et la sévérité de cet ensemble de symptômes sont habituellement maximales avec la première dose. Avec chacune des doses ultérieures d'Orthoclone OKT3, la fréquence et la sévérité du syndrome de libération de cytokines ont tendance toutes deux à s'atténuer.
Le fait d'augmenter une dose ou de reprendre le traitement après une interruption peut se traduire par la réapparition du syndrome de libération de cytokines.
Parmi les manifestations cliniques courantes du syndrome de libération de cytokines figurent les symptômes suivants : fièvre élevée (souvent avec des pointes jusqu'à 41,7 °C), frissons, céphalées, tremblements, nausées/vomissements, diarrhée, douleur abdominale, malaise, douleur musculaire et articulaire, faiblesse généralisée. Les effets secondaires moins fréquents comprennent notamment des réactions dermatologiques mineures (par exemple éruption cutanée, prurit, etc.) ainsi que divers effets secondaires cardiorespiratoires et neuropsychiatriques souvent graves, occasionnellement fatals (cf Phénomènes neuropsychiatriques).
Les problèmes cardiorespiratoires peuvent être à type de : dyspnée/essoufflement, bronchospasme/sifflements, tachypnée, arrêt/insuffisance/détresse respiratoires, collapsus cardiovasculaire, arrêt cardiaque, angine de poitrine/infarctus myocardique, douleur/oppression thoracique, tachycardie, hypertension, irritabilité hémodynamique, hypotension y compris choc profond, insuffisance cardiaque, oedème pulmonaire (cardiogénique et non cardiogénique), syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, hypoxémie, apnée et arythmies.
Un oedème pulmonaire grave s'est produit chez des patients présentant une surcharge volémique (liquidienne) et chez des patients qui semblaient normovolémiques. La pathogenèse de l'oedème pulmonaire peut impliquer tous ou certains des facteurs suivants : surcharge volémique ; augmentation de la perméabilité vasculaire pulmonaire et/ou diminution de la compliance/contractilité ventriculaire gauche (par exemple dysfonctionnement ventriculaire gauche). Cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Syndrome de libération des cytokines ; Réactions anaphylactiques et autres réactions d'hypersensibilité ; Distinction entre syndrome sévère de libération de cytokines et réactions anaphylactiques, et Avant de traiter par Orthoclone OKT3.
Pendant le 1er ou les 3 premiers jours de traitement par Orthoclone OKT3, quelques patients ont présenté une diminution aiguë et transitoire de leur filtration glomérulaire et une réduction de débit urinaire, se traduisant par une augmentation du taux de créatinine sérique. La libération massive de cytokines semble entraîner une insuffisance rénale fonctionnelle réversible et/ou un retard de fonctionnement de l'allogreffe rénale.
De même, on a signalé des augmentations transitoires des transaminases hépatiques après administration des toutes premières doses d'Orthoclone OKT3.
Phénomènes neuropsychiatriques :
Des convulsions, encéphalopathie, oedème cérébral, méningite aseptique et céphalées ont été décrits même après la première dose, lors de traitements par Orthoclone OKT3. Ces phénomènes sont partiellement dus à l'activation des lymphocytes T et à la libération systémique ultérieure de cytokines.
Une céphalée s'observe fréquemment après l'une des toutes premières doses et peut se produire lors de l'un des syndromes neurologiques suivants ou isolément.
Des convulsions, parfois accompagnées d'une perte de conscience, d'un arrêt cardiorespiratoire ou du décès du patient, se sont produites indépendamment ou dans le cadre de l'un des syndromes neurologiques décrits ci-dessous.
Les signes et symptômes du syndrome de méningite aseptique décrit lors de l'utilisation d'Orthoclone OKT3 comprennent : fièvre, céphalées, méningisme (raideur de nuque) et photophobie.
Environ un tiers des patients chez lesquels on diagnostique une méningite aseptique présentent simultanément des signes et symptômes d'encéphalopathie. Chez la plupart des patients, le syndrome de méningite aseptique a évolué de manière bénigne et les patients ont récupéré sans séquelles permanentes pendant le traitement ou après la fin ou l'arrêt du traitement.
Les manifestations d'encéphalopathie peuvent être les suivantes : altération des fonctions cognitives, confusion, déficit sensitif, altération de l'état mental, désorientation, hallucinations auditives/visuelles, psychose (délire, paranoïa), modifications de l'humeur (par exemple manie, agitation, combativité, etc.), hypotonie diffuse, hyperréflexie, myoclonies, tremblement, astérixis, mouvements involontaires, crises motrices importantes, léthargie/stupeur/coma, faiblesse diffuse. Certains patients chez lesquels une encéphalopathie a été diagnostiquée ont également présenté des symptômes de méningisme ou des céphalées.
Un oedème cérébral (et d'autres signes d'augmentation de la perméabilité vasculaire, notamment une obstruction du nez et des oreilles, etc.) a été observé chez des patients traités par Orthoclone OKT3 ; cet oedème cérébral peut accompagner certaines autres manifestations neurologiques.
Les signes et symptômes d'encéphalopathie, de méningite, de convulsions et d'oedème cérébral, avec ou sans céphalées, se sont typiquement avérés réversibles. Chez la plupart des patients, les céphalées, la méningite aseptique, les convulsions et les formes moins sévères d'encéphalopathie ont disparu malgré la poursuite du traitement. Quelques cas d'oedèmes cérébraux fatals avec ou sans hernie ont été rapportés.
Des séquelles irréversibles associées à des phénomènes centraux (par exemple cécité, surdité, paralysie) ont été signalés dans de rares cas.
Infections :
Orthoclone OKT3 est habituellement ajouté à des schémas thérapeutiques immunosuppressifs, augmentant ainsi le degré d'immunosuppression. Cette augmentation de l'immunosuppression globale peut modifier le spectre des infections observées et augmenter le risque, la sévérité et la gravité potentielle (morbidité) des complications infectieuses.
Pendant le premier mois qui suit une transplantation, les patients risquent surtout de développer les infections suivantes :
  • les infections présentes avant la transplantation, qui sont peut-être exacerbées par l'immunosuppression consécutive à la transplantation,
  • les infections transmises par l'organe du donneur,
  • les infections postopératoires habituelles, à savoir les infections urinaires, celles liées à la perfusion intraveineuse, les infections des plaies ou les infections pulmonaires dues à des germes pathogènes.
Environ un à six mois après la transplantation, les patients risquent de présenter des infections virales, principalement du groupe herpès, qui induisent de graves maladies systémiques et qui augmentent également l'état d'immunosuppression. Des infections cliniquement significatives (par exemple pneumonie, septicémie, etc.) peuvent se produire avec tous les micro-organismes. Des infections liées à la diminution de fonction des lymphocytes T accompagnent tous les schémas immunosuppresseurs utilisés pour traiter le rejet des greffes. Des cures multiples ou intensives de n'importe quelle préparation d'anticorps anti-lymphocytes T, y compris Orthoclone OKT3, qui induisent une altération profonde de l'immunité cellulaire, augmentent davantage le risque d'infection virale, en particulier par les virus herpétiques (HSV, CMV, EBV) et d'infection fongique.
On a signalé des réactivations (1 à 4 mois après la transplantation) de l'EBV et du CMV, avec les syndromes suivants : fièvre d'origine inconnue, pneumonie, virémie, hépatite, dysfonctionnement hépatique/rénal, gastrite ou ulcères gastro-intestinaux, pancréatite, choriorétinite, leucopénie et thrombocytopénie. Lorsque l'administration d'un anticorps antilymphocytaire, y compris Orthoclone OKT3, est suivie d'un schéma thérapeutique immunosuppresseur comportant de la ciclosporine, le risque de réactiver le CMV est augmenté et l'aptitude à limiter sa prolifération est diminuée, ce qui se traduit par une maladie symptomatique et disséminée. L'infection par EBV, qu'il s'agisse d'une infection primaire ou d'une réactivation, peut jouer un rôle important dans le développement de néoplasies post-transplantation.
Néoplasies :
Du fait de la dépression de l'immunité cellulaire induite par les médicaments immunosuppresseurs, les patients qui ont subi une transplantation d'organes présentent davantage de risques de développer des tumeurs, en particulier des maladies lymphoprolifératives et des cancers cutanés. Chez les patients immunodéprimés, la cytotoxicité des lymphocytes T est altérée, avec comme conséquence possible la transformation et la prolifération des lymphocytes B infectés par l'EBV. Il est vraisemblable que les lymphocytes B transformés déclenchent le processus oncogène qui aboutit finalement au développement de la plupart des maladies lymphoprolifératives post-transplantation (cf : Conséquences de l'immunosuppression).
Chez les patients traités par Orthoclone OKT3, les maladies lymphoprolifératives post-transplantation vont de la lymphadénopathie ou d'une hyperplasie bénigne polyclonale des lymphocytes B à des lymphomes monoclonaux malins et souvent fatals des lymphocytes B. Dans les études de pharmacovigilance, environ un tiers des lymphoproliférations signalées étaient bénignes et deux tiers malignes. Ces lymphomes incluaient notamment des lymphomes à cellules B, des lymphomes à grandes cellules, des lymphomes polyclonaux, des lymphomes non hodgkiniens, des lymphomes lymphocytaires, des lymphomes à cellules T, des lymphomes de Burkitt ; la majorité d'entre eux n'ont pas été classés histologiquement.
Lorsque des lymphomes malins ont été décrits, ils ont semblé se développer rapidement après la transplantation, la majorité apparaissant dans les quatre premiers mois qui suivirent le traitement.
Bon nombre de ces lymphomes ont progressé rapidement, certains lymphomes fulminants affectant l'organe transplanté ; ils étaient largement disséminés au moment du diagnostic et s'avérèrent fatals.
Les carcinomes cutanés comportaient des carcinomes basocellulaires, des carcinomes spinocellulaires, des sarcomes de Kaposi, des mélanomes et des kérato-acanthomes.
D'autres tumeurs peu fréquentes ont été décrites : myélome multiple, leucémie, cancer du sein, adénocarcinomes, cholangiocarcinomes et récidives d'hépatome et de cancer du rein préexistants.
Le risque relatif de développer une maladie lymphoproliférative après une transplantation est plus important chez les patients traités selon les schémas posologiques immunosuppresseurs les plus agressifs. Le risque est associé à l'importance de l'immunosuppression quels que soient les médicaments immunosuppresseurs utilisés.
Apparition d'anticorps humains anti-murins :
Orthoclone OKT3 contient du muromonab CD3, un anticorps monoclonal murin dirigé contre les antigènes CD3 des cellules T humaines.
Le traitement par Orthoclone OKT3 peut induire une réponse immunitaire avec apparition d'anticorps spécifiques de la région constante de muromonab CD3 ou du site de reconnaissance de l'antigène (anticorps anti-idiotypiques). Une réduction de l'efficacité du traitement a pu être observée lors de l'apparition d'anticorps anti-idiotypiques. Ces derniers peuvent bloquer l'interaction de muromonab CD3 avec sa cible (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Immunisation).
Dans les premières études cliniques qui aient utilisé de faibles doses de prednisone et d'azathioprine pendant le traitement par Orthoclone OKT3, des anticorps anti-Orthoclone OKT3 ont été observés avec une incidence de 21 % pour les IgM, de 86 % pour les IgG et de 29 % pour les IgE. Le délai moyen d'apparition des anticorps IgG a été de 20 jours ± 2 (moyenne ± DS). Des anticorps IgG précoces sont apparus vers la fin de la seconde semaine de traitement chez 3 % des patients.
Réactions d'hypersensibilité :
Les effets secondaires résultant de la formation d'anticorps anti-Orthoclone OKT3 ont été constitués de syndromes médiés par le complexe antigène-anticorps (complexe immun) et de réactions médiées par les IgE. Les réactions d'hypersensibilité signalées allaient d'une éruption ou d'un prurit léger à des réactions anaphylactiques ou des chocs sévères, potentiellement létaux, ou à un oedème angioneurotique (impliquant un gonflement des lèvres, des paupières, un spasme laryngé et une obstruction des voies aériennes avec hypoxie) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Réactions anaphylactiques et réactions d'hypersensibilité ; Immunisation.
D'autres réactions d'hypersensibilité ont également été signalées : inefficacité du traitement, maladie sérique, arthrite, néphrite interstitielle allergique, dépôt de complexe immun se traduisant par une glomérulonéphrite, vasculite et artérite temporale, et éosinophilie.
Autres effets indésirables :
Les autres effets indésirables rapportés depuis la commercialisation, sans juger d'un lien de causalité, sont :
  • Affections cardiaques : bradycardie, dysfonction ventriculaire.
  • Affections hématologiques et du système lymphatique : pancytopénie, anémie aplasique, neutropénie, lymphopénie, leucocytose, troubles de la coagulation y compris coagulation intravasculaire disséminée, anémie hémolytique micro-angiopathique.
  • Affections du système nerveux : état de mal épileptique, encéphalite, inflammation du cerveau, étourdissement, aphasie, tétra/paraplégie ou paraparésie, obnubilation, accident cérébro-vasculaire, hémiparésie/plégie, accident vasculaire transitoire, hémorragie intracrânienne, oedème/engagement cérébral, paralysie du nerf moteur oculaire externe (VIe paire).
  • Affections oculaires : vision floue, oedème papillaire, diplopie et conjonctivite.
  • Affections de l'oreille et du labyrinthe : bourdonnement d'oreille, vertige.
  • Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales : hyperventilation, bruits thoraciques anormaux, pneumopathie infectieuse (bactérienne, virale, P. carinii, etc.).
  • Affections gastro-intestinales : infarctus intestinal, hémorragie gastro-intestinale.
  • Affections du rein et des voies urinaires : anurie/oligurie, hyperazotémie, insuffisance rénale habituellement transitoire et réversible et occasionnellement associée au syndrome de libération de cytokines notamment exfoliation des lymphocytes endommagés et des cellules du tube collecteur, et cylindres cellulaires.
  • Affections de la peau et du tissu sous-cutané : syndrome de Stevens-Johnson, érythème, rougeur congestive, hyperhidrose.
  • Affections musculosquelettiques et systémiques : arthralgie, myalgie et raideur.
  • Troubles du métabolisme et de la nutrition : anorexie.
  • Infections et infestations : infections du SNC, otite moyenne.
  • Tumeurs bénignes, malignes ou non spécifiées : tumeurs malignes du SNC.
  • Affections vasculaires : rougeur congestive, instabilité hémodynamique.
  • Manifestations générales ou liées au site d'administration : fatigue.
  • Affections hépatobiliaire : hépatosplénomégalie ou hépatite, habituellement secondaire à une infection virale ou un lymphome.

SURDOSAGE

Les symptômes de surdosage enregistrés avec Orthoclone OKT3 comportent notamment les éléments suivants : hyperthermie, frissons sévères, myalgies, vomissements, diarrhée, oedème, insuffisance rénale/oligurie, oedème pulmonaire et bradycardie. Une incidence élevée (5 %) d'anémie hémolytique micro angiopathique/ syndrome hémolytique et urémique chez des patients recevant 10 mg par jour d'Orthoclone OKT3 a été rapportée. En cas de surdosage aigu par Orthoclone OKT3, le patient doit faire l'objet d'une surveillance attentive et doit recevoir un traitement symptomatique et de soutien.

PHARMACODYNAMIE

Classification pharmacothérapeutique : agent immunosuppresseur (code ATC : L04AA02).

Orthoclone OKT3 (muromonab-CD3) est un anticorps monoclonal murin dirigé contre l'antigène (CD3) des lymphocytes T humains. Cet anticorps est une immunoglobuline IgG2a biochimiquement purifiée possédant une chaîne lourde d'environ 50 000 daltons et une chaîne légère d'environ 25 000 daltons. Compte tenu du fait qu'il s'agit d'une préparation d'anticorps monoclonal, Orthoclone OKT3 est une préparation d'anticorps homogène, reproductible, présentant une activité constante et mesurable vis-à-vis des lymphocytes T humains.

Orthoclone OKT3 inhibe le rejet des greffes, très vraisemblablement en bloquant la fonction de tous les lymphocytes T qui jouent un rôle important dans le rejet aigu. Orthoclone OKT3 réagit avec une molécule dont il bloque la fonction ; cette molécule (CD3) de 20 000 daltons est présente dans la membrane des lymphocytes T humains, elle a été associée in vitro au récepteur de l'antigène des lymphocytes T et elle est indispensable à la transduction du signal. La liaison d'Orthoclone OKT3 aux lymphocytes T entraîne une activation précoce des lymphocytes T, qui conduira à la libération de cytokines, puis, ultérieurement, par un blocage des fonctions de ces lymphocytes T.

Après la fin d'un traitement par Orthoclone OKT3, la fonction des lymphocytes T revient habituellement à la normale dans un délai d'une semaine.

In vivo, Orthoclone OKT3 réagit avec la plupart des lymphocytes T du sang périphérique et des lymphocytes T des tissus de l'organisme, mais on n'a pas observé que le produit réagissait avec d'autres éléments hématopoïétiques ou d'autres tissus.

Chez tous les patients évalués, une diminution rapide et simultanée du nombre de lymphocytes T circulants CD2+, CD3+, CD4+ et CD8+, a été observée, diminution qui intervenait dans les minutes suivant l'administration d'Orthoclone OKT3. Cette diminution du nombre de lymphocytes T CD3+ résulte de l'interaction spécifique entre Orthoclone OKT3 et l'antigène CD3 présent à la surface de tous les lymphocytes T. L'activation des cellules T entraîne la libération de nombreuses cytokines et lymphokines, qui sont vraisemblablement responsables de nombreuses manifestations cliniques aiguës observées après administration d'Orthoclone OKT3.

Alors que l'on ne détecte pas de cellules CD3+, une augmentation du nombre de cellules circulantes CD4+ et CD8+ a été enregistrée entre le 2e et le 7e jour. La présence de ces cellules CD4+ et CD8+ n'influence pas l'inhibition du rejet. Après la fin du traitement par Orthoclone OKT3, les cellules CD3+ réapparaissent rapidement et atteignent les niveaux préthérapeutiques en l'espace d'une semaine. Cependant, chez certains patients, une augmentation du nombre de cellules CD3+ a été observée avant la fin du traitement par Orthoclone OKT3. Cette réapparition des cellules CD3+ a été attribuée au développement d'anticorps neutralisants anti-Orthoclone OKT3, anticorps qui, à leur tour, empêchent Orthoclone OKT3 de se lier à l'antigène CD3 des lymphocytes T.

Dans les premières études cliniques qui ont utilisé de faibles doses de prednisone et d'azathioprine pendant le traitement par Orthoclone OKT3, des anticorps anti-Orthoclone OKT3 ont été observés avec une incidence de 21 % pour les IgM, de 86 % pour les IgG et de 29 % pour les IgE. Le délai moyen d'apparition des anticorps IgG a été de 20 jours ± 2 (moyenne ± DS). Les anticorps IgG précoces sont apparus vers la fin de la seconde semaine de traitement chez 3 % des patients.

L'expérience clinique a montré que la dose, la durée d'administration et le type de médicament immunosuppresseur utilisé en association avec Orthoclone OKT3 peuvent influencer à la fois l'incidence et l'importance de la production d'anticorps par l'hôte. En outre, les médicaments immunosuppresseurs utilisés en même temps que Orthoclone OKT3 (c'est-à-dire les stéroïdes, l'azathioprine, la prednisone ou la ciclosporine) ont modifié l'évolution au cours du temps du développement des anticorps anti-OKT3 murin et la spécificité des anticorps formés (c'est-à-dire idiotypiques, isotypiques, allotypiques). Cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Apparition d'anticorps humains anti-murins.

Après administration d'Orthoclone OKT3 in vivo, la présence de leucocytes a été observée dans le liquide cérébrospinal et le liquide péritonéal. Le mécanisme de cet effet n'est pas encore totalement élucidé, mais il pourrait être lié à la libération de cytokines qui modifient la perméabilité membranaire.


PHARMACOCINÉTIQUE

Les taux sériques d'Orthoclone OKT3 peuvent être mesurés au moyen d'une méthode de titrage immuno-enzymatique utilisant un antigène adsorbé (Elisa).

Lors des premiers essais cliniques, au cours desquels ont été administrés 5 mg par jour pendant 14 jours, les taux sériques moyens du médicament ont augmenté pendant les 3 premiers jours et ont été en moyenne de 900 ng/ml du 3e au 14e jour. L'expérience clinique acquise ultérieurement a démontré que les taux sériques circulants >= 800 ng/ml d'Orthoclone OKT3 bloquent la fonction des lymphocytes T cytotoxiques in vitro et in vivo. Chez les patients re-traités par Orthoclone OKT3 (avec et sans anticorps anti-OKT3 murin), les taux sériques d'Orthoclone OKT3 ont augmenté plus lentement que lors de l'utilisation initiale et n'ont pas dépassé 800 ng/ml jusqu'au 7e jour de retraitement. Les patients re-traités par Orthoclone OKT3 ont également tendance à éliminer plus lentement les cellules CD3+ de la circulation périphérique.


SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Aucune étude de reproductibilité sur l'animal n'a été réalisée avec Orthoclone OKT3.


INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'étude de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Il est déconseillé d'ajouter d'autres médicaments ou substances ou de les injecter simultanément par la même voie intraveineuse. Si la même tubulure intraveineuse est utilisée pour administrer successivement plusieurs médicaments différents, la tubulure doit être rincée au moyen de solution physiologique avant et après l'injection d'Orthoclone OKT3.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
9 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2° et + 8 °C).

Ne pas congeler. Ne pas agiter.

Il n'y a pas d'agent bactériostatique dans ce produit ; l'observation d'une technique d'asepsie est conseillée. Une fois l'ampoule ouverte, utiliser immédiatement et éliminer la partie non utilisée de la solution.


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Orthoclone OKT3 est une solution protéique stérile, limpide, incolore, tamponnée ayant un pH de 7,0 ± 0,5. Orthoclone OKT3 étant une solution protéique, il peut se former quelques fines particules translucides qui n'ont pas montré un effet sur l'activité du produit.

Avant administration, les produits injectables doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence la présence de particules étrangères, ou un changement de coloration.

Préparer Orthoclone OKT3 pour l'injection en prélevant la solution dans une seringue à travers un filtre de 0,2 ou 0,22 micromètre (µm) liant faiblement les protéines (si possible). Jeter le filtre et fixer une nouvelle aiguille pour l'injection intraveineuse en bolus.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament réservé à l'usage hospitalier.
AMM3400956124466 (1986 rév 19.02.2010).
Collect.


JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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