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NAVELBINE® solution injectable

vinorelbine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable pour perfusion IV (limpide, incolore à légèrement jaune) à 10 mg/1 ml :  Flacons de 1 ml, boîtes de 1 et de 10.
Solution injectable pour perfusion IV (limpide, incolore à légèrement jaune) à 50 mg/5 ml :  Flacons de 5 ml, boîtes de 1 et de 10.


COMPOSITION

Solution injectable à 10 mg/1 ml :p flacon
Vinorelbine (DCI) 
10 mg
(sous forme de ditartrate : 13,85 mg/1 ml)
Solution injectable à 50 mg/5 ml :p flacon
Vinorelbine (DCI) 
50 mg
(sous forme de ditartrate : 69,25 mg/5 ml)
Excipient (commun) : eau ppi.

pH compris entre 3,3 et 3,8.


INDICATIONS

  • Cancer du poumon non à petites cellules.
  • Cancer du sein métastatique.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie intraveineuse stricte.
En monothérapie :
La dose habituelle est de 25 à 30 mg/m2 administrée à fréquence hebdomadaire.
En polychimiothérapie :
La dose et la fréquence sont fonction du protocole.
La dose injectée doit être diluée dans un soluté physiologique (125 ml par exemple) et perfusée sur une courte période (6 à 10 minutes). L'administration devra être suivie d'un rinçage abondant de la veine par le soluté physiologique.
En cas d'insuffisance hépatique :
Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
Insuffisance rénale :
Cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
La tolérance et l'efficacité de Navelbine n'ont pas été étudiées chez l'enfant.
Attention : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la voie d'abord avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation, peut survenir une cellulite, voire une nécrose. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum de produit extravasé ; la quantité restante doit être administrée par une autre veine. L'application de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite.
En cas de contact accidentel avec l'oeil, faire immédiatement un lavage abondant de l'oeil.
Modalités de manipulation :
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.
L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 No 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :
  • Hypersensibilité connue à la vinorelbine ou à d'autres vinca-alcaloïdes.
  • Taux de neutrophiles inférieur à 1500/mm3 ou infection sévère actuelle ou récente (dans les 2 semaines).
  • Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Grossesse et Allaitement).
  • Grossesse et allaitement.
  • En association au vaccin anti-amarile (fièvre jaune).
Relatives :
  • En association aux vaccins vivants atténués, à la phénytoïne et à l'itraconazole.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :

Navelbine doit être administrée par voie intraveineuse stricte.

Précautions d'emploi :
  • La conduite du traitement doit être effectuée sous contrôle hématologique rigoureux avant toute nouvelle injection (détermination du taux d'hémoglobine, du nombre de leucocytes, neutrophiles et plaquettes).
  • La toxicité limitante est la neutropénie. Cet effet non cumulatif voit son nadir entre le 7e et le 14e jours suivant l'administration et est rapidement réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement.
  • Si le taux de neutrophiles est inférieur à 1500/mm3 et/ou si le nombre de plaquettes inférieur à 75 000/mm3, l'administration doit être retardée jusqu'à normalisation de ces paramètres.
  • En cas de signes ou symptômes évocateurs d'une infection, il faut procéder sans tarder à des examens.
  • Dans une étude de phase I, la pharmacocinétique de Navelbine n'a pas été modifiée chez 6 patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée recevant une dose maximale de 25 mg/m2 et chez 8 patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère recevant une dose maximale de 20 mg/m2. Néanmoins par mesure de précaution, en cas d'insuffisance hépatique sévère, réduire la posologie et surveiller étroitement les paramètres hématologiques (cf Pharmacocinétique).
  • Étant donné que la vinorelbine n'est éliminée qu'en faible partie par voie rénale, une réduction de la dose de Navelbine ne se justifie pas sur le plan pharmacocinétique chez les patients atteints d'insuffisance rénale.
  • Une prudence accrue est recommandée chez tous les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique (cf Effets indésirables).
  • Éviter toute contamination accidentelle de l'oeil : risque d'irritation sévère, voire d'ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression (cf Posologie et Mode d'administration).
  • Navelbine ne doit pas être administrée en même temps qu'une radiothérapie dont les champs incluent le foie.
  • Femmes en âge de procréer : Il importe de vérifier par un test de grossesse, l'absence de grossesse avant l'administration de vinorelbine (cf Grossesse et Allaitement).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.


Contre-indiquées :
  • Vaccin anti-amarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées :
  • Vaccins vivants atténués (sauf la fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
  • Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.

A prendre en compte :
  • Ciclosporine : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
  • Tacrolimus : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Spécifiques aux vinca-alcaloïdes :
Déconseillées :
  • Itraconazole : majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique.

A prendre en compte :
  • Mitomycine C : risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Contre-indiqué (cf Contre-indications).
Les femmes en âge de procréer sous Navelbine doivent éviter toute grossesse et informer immédiatement le médecin si elles venaient à être enceinte.

EFFETS INDÉSIRABLES

Système hématopoïétique :
  • Neutropénie : c'est la toxicité limitante (grade 3 : 24,3 % et grade 4 : 27,8 % en monothérapie), elle est réversible dans les 5 à 7 jours qui suivent l'arrêt du traitement et est non cumulative. Le nadir survient généralement entre le 7e et le 14e jour après l'administration de Navelbine.
  • Anémie : (grade 3-4 : 7,4 % en monothérapie) et thrombopénie (grade 3-4 : 2,5 % en monothérapie) ont été observées mais ont été rarement sévères.
Système nerveux :
  • Périphérique : les troubles neurologiques (grade 3-4 : 2,7 %) sont généralement limités à l'abolition des réflexes ostéotendineux. Les paresthésies sévères avec troubles de la sensibilité et/ou moteurs sont peu fréquentes. Après un traitement prolongé, des cas de faiblesse des membres inférieurs ont été rapportés. Ces effets sont généralement réversibles à l'arrêt du traitement.
  • Végétatif : des troubles neuromoteurs ont été observés. La manifestation principale est la parésie intestinale entraînant une constipation (grade 3-4 : 2,7 % en monothérapie et grade 3-4 : 4,1 % lorsque Navelbine est administrée en association) évoluant rarement jusqu'à l'iléus paralytique.
    L'incidence de ces effets peut être augmentée lorsque Navelbine est associée à d'autres chimiothérapies.
Système gastro-intestinal :
  • Nausées, vomissements : l'incidence de ces effets est relativement faible mais elle peut être augmentée lorsque Navelbine est associée à d'autres produits de chimiothérapie (grade 3-4 : 2,2 % en monothérapie).
  • Des stomatites et des diarrhées généralement légères et modérées peuvent survenir.
  • Une constipation évoluant rarement jusqu'à l'iléus paralytique.
  • De rares cas de pancréatites ont été rapportés.
Un traitement prophylactique tels que les setrons par voie orale ou le métoclopramide peut réduire la fréquence de survenue des vomissements.
Appareil respiratoire :
  • Comme les autres vinca-alcaloïdes, Navelbine est susceptible d'entraîner des états dyspnéiques et un bronchospasme. Ces réactions débutent dans les minutes qui suivent l'injection, mais elles peuvent survenir plusieurs heures après.
  • De rares cas de pneumopathies interstitielles ont été rapportées, en particulier chez des patients traités avec Navelbine en association avec la mitomycine C.
Appareil cardiovasculaire :
Quelques rares cas d'ischémie myocardique (infarctus du myocarde, angor et/ou modifications transitoires de l'électrocardiogramme) ont été rapportés.
Peau :
  • Alopécie généralement d'intensité légère chez 21 % des patients (grade > 2 : 4,1 % en monothérapie) pouvant apparaître progressivement lors d'un traitement prolongé.
  • Dans de rares cas, des réactions cutanées généralisées.
Foie :
Des élévations transitoires des paramètres hépatiques sans symptôme clinique ont été rapportées.
Réactions locales :
Comme les autres vinca-alcaloïdes, Navelbine possède un pouvoir vésicant modéré. Les réactions observées au point d'injection peuvent être des érythèmes, des sensations de brûlures, une décoloration de la veine, des phlébites localisées. Dans de rares cas, des nécroses locales ont été observées. Ces effets peuvent être limités par un bon positionnement de l'aiguille ou du cathéter dans la veine (cf Posologie et Mode d'administration).
Autres effets indésirables :
Ont été observées :
  • fatigue, fièvre ;
  • arthralgies incluant les douleurs de la mâchoire ;
  • myalgies et douleurs de localisation variée (douleurs de la poitrine, douleurs au site tumoral) ;
  • hyponatrémies sévères rares.

SURDOSAGE

La conséquence majeure d'un surdosage est l'apparition d'une granulopénie sévère avec son risque de surinfection pouvant mettre en cause le pronostic vital.
Conduite à tenir en cas de surdosage chez l'homme :
Les mesures générales de soutien associées à une transfusion sanguine, l'administration de facteurs de croissance ou d'antibiotiques doivent être instaurées à la libre appréciation du médecin, il n'existe aucun antidote connu en cas de surdosage en Navelbine.

PHARMACODYNAMIE

L01CA04 : vinca-alcaloïdes et analogues (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antinéoplasique cytostatique de la famille des vinca-alcaloïdes.

La cible moléculaire de l'activité de Navelbine est l'équilibre dynamique tubuline/microtubule.

Navelbine inhibe la polymérisation de la tubuline. Elle agit préférentiellement sur les microtubules mitotiques, et n'affecte les microtubules axonaux qu'à forte concentration. Son pouvoir spiralisant de la tubuline est inférieur à celui de la vincristine.

Navelbine bloque la mitose en phase G2 + M et provoque la mort cellulaire en interphase ou à la mitose suivante.


PHARMACOCINÉTIQUE

Après injection intraveineuse en bolus ou en perfusion, les concentrations sanguines de la vinorelbine décroissent de façon tri-exponentielle avec une phase terminale d'élimination lente.

Les paramètres pharmacocinétiques moyen de la vinorelbine sont évalués dans le sang total. La demi-vie d'élimination est d'environ 38 h. La clairance totale est élevée (0,72 l/h/kg [extrêmes : 0,32-1,26 l/h/kg]) et proche du débit sanguin hépatique. Le volume de distribution à l'état d'équilibre est grand(21,2 l/kg [extrêmes : 7,5-39,7 l/kg]) caractérisant une large distribution tissulaire. En particulier, la pénétration de la vinorelbine dans les tissus pulmonaires semble importante, comme en témoigne le rapport moyen des concentrations tissu/plasma, détecté par biopsie chirurgicale pulmonaire, qui est supérieur à 300. La vinorelbine n'a pas été détectée au niveau du système nerveux central.

L'exposition sanguine augmente proportionnellement à la dose. La linéarité de la pharmacocinétique de la vinorelbine a été démontrée jusqu'au niveau de dose 45 mg/m2.

Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est faible (13,5 %). La vinorelbine est fortement liée aux cellules sanguines, en particulier aux plaquettes (78 %).

La vinorelbine est métabolisée essentiellement par l'isoforme CYP 3A4 des cytochromes P450. Tous les métabolites ont été identifiés et aucun n'est actif, à l'exception de la 4-O-déacétyl-vinorelbine, qui est le principal métabolite détecté dans le sang.

Le métabolisme de la vinorelbine ne fait intervenir ni glucuroconjugaison ni sulfoconjugaison.

L'excrétion biliaire est la voie d'élimination prédominante, sous forme de vinorelbine et de métabolites. La vinorelbine inchangée est le composé majoritaire.

L'élimination rénale est faible (< 20 % de la dose) et se fait essentiellement sous forme inchangée.

Bien que l'impact des dysfonctions rénales sur l'élimination de la vinorelbine n'ait pas été évalué, il n'y a pas lieu de réduire la posologie chez les patients insuffisants rénaux car l'élimination rénale de vinorelbine est faible.

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de la vinorelbine a tout d'abord été étudié chez des patients atteints de métastases hépatiques consécutives à un cancer du sein. L'étude concluait qu'une modification de la clairance était observée uniquement lorsque le taux d'envahissement hépatique était supérieur à 75 %. Par ailleurs, une étude de phase I a été menée chez des patients à fonction hépatique altérée : 6 patients en insuffisance modérée (bilirubinémie <= 2 fois la LSN et taux de transaminases <= 5 fois la LSN), traités à la dose maximale de 25 mg/m2, et 8 patients en insuffisance sévère (bilirubinémie > 2 fois la LSN et/ou taux de transaminases > 5 fois la LSN), traités à la dose maximale de 20 mg/m2. La clairance totale chez ces patients était similaire à celle de patients à fonction hépatique normale et démontrait que la pharmacocinétique de la vinorelbine n'est pas modifiée en cas d'insuffisance hépatique, quel qu'en soit le degré. Une forte corrélation a été établie entre l'exposition sanguine à la vinorelbine et la leucopénie ainsi que la neutropénie.


SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Potentiel mutagène et carcinogène :
L'administration de Navelbine par voie intraveineuse induit la formation de cellules aneuploïdes et des polyploïdes chez le hamster chinois.
Les études de carcinogénicité effectuées par voie intraveineuse une fois toutes les 2 semaines pendant 18 mois chez la souris aux doses de 0,08, 0,25 et 0,80 mg/kg et pendant 24 mois chez le rat aux doses de 0,04, 0,13 et 0,40 mg/kg se sont révélées négatives.
Études de la reproduction :
Les études réalisées chez le rat ont montré que l'administration de Navelbine induit une embryofoetolétalité et des effets tératogènes. La dose sans effet toxique est de 0,26 mg/kg tous les 3 jours.
Après administration péri ou postnatale chez le rat à une dose de 1,0 mg/kg tous les 3 jours par voie IV, un retard de gain pondéral a été observé dans la descendance jusqu'à la 7e semaine de vie.
Pharmacologie de sécurité :
Les études de pharmacologie de sécurité mises en oeuvre chez le chien et le singe n'ont pas révélé d'effet sur le système cardiovasculaire.

INCOMPATIBILITÉS

Navelbine ne doit pas être dilué dans des solutions alcalines (risque de précipitation).

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités manipulation/élimination.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation avant ouverture :
3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C), dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Après dilution de Navelbine dans une solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou dans une solution injectable de glucose à 5 %, la stabilité physicochimique de la solution diluée a été démontrée durant 8 jours à température ambiante (20 °C ± 5 °C) ou au réfrigérateur (+ 2 °C à + 8 °C) à l'abri de la lumière, dans un flacon de verre neutre, ou une poche en PVC ou en acétate de vinyle.

Toutefois, d'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et les conditions de conservation après dilution et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C, sauf en cas de dilution réalisée en conditions d'asepsie dûment contrôlées et validées.


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La préparation et l'administration de Navelbine doivent être effectuées par des personnes expérimentées. Lunettes de protections, gants jetables, masque chirurgical jetable et blouse jetable doivent être portés. Les éventuels déversements accidentels ou fuites de produit doivent être épongés.

En cas de contact du produit avec l'oeil, faire immédiatement un lavage abondant et prolongé à l'aide d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondant à l'eau puis au savon doux suivi d'un rinçage abondant et prolongé.

Une fois préparé, toute surface exposée au produit doit être correctement nettoyée et les mains et visages lavés.

Il n'y a pas d'interaction contenu/contenant entre Navelbine et le flacon de verre neutre, la poche PVC, la poche en acétate de vinyle ou le kit de perfusion avec tube en PVC.

Il est recommandé de perfuser Navelbine sur une courte durée de 6 à 10 minutes après dilution dans 20 à 50 ml d'une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou dans une solution injectable de glucose à 5 %. Après administration, la veine doit être correctement rincée à l'aide d'au moins 250 ml de solution isotonique.

Navelbine doit être administré strictement par voie intraveineuse : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation de passage du produit en dehors de la veine (tissu sous cutané) dans le tissu environnant durant l'administration, une importante irritation locale peut survenir. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre voie veineuse. L'application de chaleur modérée facilite la diffusion du produit et semble réduire le risque de cellulite. En cas d'extravasation, afin de réduire le risque de phlébite, des glucocorticoïdes par IV peuvent être immédiatement administrés. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques.

Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration.

Tout produit inutilisé ou tout déchet doit être éliminé en conformité avec la réglementation en vigueur.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM3400933190385 (1989, RCP rév 04.03.2010) 1 fl 10 mg/1 ml.
3400933190446 (1989, RCP rév 04.03.2010) 10 fl 10 mg/1 ml
3400933184414 (1989, RCP rév 04.03.2010) 1 fl 50 mg/5 ml.
3400933184582 (1989, RCP rév 04.03.2010) 10 fl 50 mg/5 ml.
Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 9137172 (flacon à 10 mg/1 ml) : 22.00 euros.
UCD 9137189 (flacon à 50 mg/5 ml) : 103.00 euros.
Inscrit sur la liste des rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.


PIERRE FABRE MÉDICAMENT
Laboratoires PIERRE FABRE ONCOLOGIE
45, place Abel-Gance. 92100 Boulogne
Info médic :
La Chartreuse. 81106 Castres cdx
Tél : 08 00 32 12 73
Pharmacovigilance :
Tél : 01 49 10 96 18 (ligne directe)

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