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NIZORAL®

kétoconazole

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé à 200 mg (blanc) : Boîte de 10, sous plaquettes thermoformées (PVC/PEBD/PVDC/Alu).

COMPOSITION

	p cp
Kétoconazole (DCI)	200 mg

Excipients : lactose monohydraté, amidon de maïs, povidone K 90, cellulose microcristalline, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antifongique et des caractéristiques pharmacocinétiques du kétoconazole. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu ce médicament et de sa place dans l'éventail des produits antifongiques actuellement disponibles.
Elles sont limitées aux infections mycosiques à germes sensibles :

infections systémiques ou viscérales ;
infections cutanéomuqueuses lorsque ces infections ne peuvent être traitées localement du fait de l'étendue des lésions ou de la résistance aux traitements antifongiques habituels ;
prévention des affections mycosiques chez les déprimés immunitaires congénitaux ou acquis.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le comprimé doit être absorbé au cours d'un repas.
La posologie moyenne est de 200 mg par jour en une seule prise, au milieu d'un repas, soit 1 comprimé. Elle peut être portée à 400 mg par jour en cas de mycoses profondes graves, soit 2 comprimés.
Coût du traitement journalier : 1,36 à 2,72 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Allergie au kétoconazole et (ou) aux antifongiques du groupe des imidazolés.
Allaitement (cf Grossesse et Allaitement).
Astémizole, terfénadine, mizolastine, cisapride, bépridil, pimozide, triazolam, simvastatine, cérivastatine, atorvastatine, névirapine, tacrolimus : cf Interactions.

Relatives :

Midazolam, toltérodine, lercanidipine, ébastine, halofantrine et alcool : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Femme en âge de procréer :: En cas de nécessité de prescription chez la femme en période d'activité génitale, il est indispensable de s'assurer qu'elle n'est pas enceinte et de la soumettre à une contraception efficace.

Hépatotoxicité :

Il est parfois observé une augmentation modérée (< 2 N) et isolée des transaminases ou des phosphatases alcalines.

Au cours de traitements par le kétoconazole, des atteintes hépatiques, symptomatiques ou non, ont été signalées. Le délai d'apparition est variable (quelques jours à 24 semaines). Le mécanisme de ces hépatites pourrait être de nature immuno-allergique. L'atteinte hépatique est de type parfois cholestatique, le plus souvent cytolytique.

Dans la très grande majorité des cas, les altérations hépatiques ont été modérées et ont disparu en moins de deux mois après arrêt du médicament, lorsque ce dernier a été rapidement interrompu. Cependant, des cas pouvant conduire à une transplantation hépatique ou à un décès ont été observés.

Dans les cas rapportés, les facteurs de gravité ont été :

le retard apporté au diagnostic de l'hépatopathie et à l'arrêt du traitement,
les traitements antérieurs par la griséofulvine ou par des médicaments hépatotoxiques.

Il conviendra donc :

Avant toute institution du traitement :
- De rechercher les antécédents éventuellement aggravants du patient afin de bien peser l'indication.
- De faire procéder à un dosage des transaminases.
- D'informer clairement le patient de la nécessité d'arrêter immédiatement le traitement et de consulter le plus rapidement possible le médecin traitant en cas de survenue de symptômes annonciateurs tels que fièvre, prurit, asthénie importante, douleurs abdominales, nausées, vomissements, urines foncées, selles décolorées, ictère.
  En cas de survenue de ces symptômes, il est indispensable d'interrompre l'administration du kétoconazole et de faire procéder immédiatement à un dosage des transaminases et phosphatases alcalines.
En cours de traitement :
Il est recommandé une surveillance régulière des transaminases et des phosphatases alcalines, notamment lors des traitements de durée supérieure à 1 mois.
Les patients ayant présenté des réactions allergiques ou d'hypersensibilité après l'administration par voie topique de dérivés imidazolés ne devraient pas être traités par le kétoconazole par voie orale.

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Précautions d'emploi :

Le kétoconazole doit être pris pendant les repas pour assurer une meilleure absorption.

Une diminution de la réponse du cortisol au test de l'ACTH a été observée chez des volontaires traités par des doses journalières suprathérapeutiques. En conséquence, un suivi de la fonction surrénalienne est recommandé par prudence chez les patients insuffisants surrénaliens ou présentant une fonction surrénalienne limite et chez les patients soumis à des périodes de stress prolongées (chirurgie majeure, soins intensifs...).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Dompéridone : une étude d'interactions a montré que le kétoconazole augmentait l'AUC de la dompéridone d'un facteur 3. Malgré cette augmentation des concentrations, le profil de tolérance, notamment cardiovasculaire, de la dompéridone n'est pas affecté.

Contre-indiquées :

Antihistaminiques H1 non sédatifs (astémizole, terfénadine) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes : diminution du métabolisme hépatique de l'antihistaminique par le kétoconazole.
Mizolastine : risque de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Cisapride, bépridil, pimozide : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Névirapine : augmentation des concentrations plasmatiques de névirapine par diminution de son métabolisme hépatique par le kétoconazole, d'une part, et, d'autre part, diminution des concentrations plasmatiques du kétoconazole par augmentation de son métabolisme hépatique par la névirapine.
Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de la benzodiazépine par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration importante de la sédation.
Simvastatine, cérivastatine, atorvastatine (inhibiteurs de l'HMG Co-A reductase), par extrapolation à partir de l'itraconazole : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse, par diminution du métabolisme de l'hypocholestérolémiant. Interrompre le traitement hypocholestérolémiant pendant le traitement par kétoconazole. En cas de traitement durable par azolé, préférer une autre statine.
Tacrolimus : augmentation des concentrations plasmatiques du tacrolimus par inhibition de son métabolisme au niveau intestinal.

Déconseillées :

Alcool : effet antabuse (chaleur, rougeur, vomissements, tachycardie). Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de la benzodiazépine par diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation.
Toltérodine : augmentation des concentrations de toltérodine chez les métaboliseurs lents, avec risque de surdosage.
Lercanidipine : risque majoré d'effets indésirables par diminution du métabolisme hépatique de la dihydropyridine.
Ébastine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire chez les sujets prédisposés (syndrome du QT long, congénital).
Halofantrine : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si cela est possible, interrompre le médicament torsadogène non anti-infectieux. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Ciclosporine : risque d'augmentation des concentrations plasmatiques de l'immunosuppresseur (inhibition de son métabolisme) et de la créatininémie. Contrôle strict de la fonction rénale, dosage des concentrations plasmatiques de l'immunosuppresseur et adaptation éventuelle de la posologie.
Didanosine (comprimés) : diminution de l'absorption digestive du kétoconazole en raison de l'augmentation du pH gastrique (présence d'un antiacide dans le comprimé de didanosine). Prendre le kétoconazole 2 heures avant ou 6 heures après la prise du comprimé de didanosine.
Isoniazide : diminution des concentrations plasmatiques de kétoconazole. Espacer les prises des deux anti-infectieux d'au moins 12 heures. Surveiller les concentrations plasmatiques du kétoconazole et adapter la posologie.
Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des deux anti-infectieux (induction enzymatique par la rifampicine et diminution de l'absorption intestinale par l'azolé antifongique). Espacer les prises des deux anti-infectieux de 12 heures, surveiller la concentration plasmatique de l'azolé antifongique et adapter éventuellement la posologie.
Sels, oxydes et hydroxydes de magnésium, aluminium et calcium (topiques gastro-intestinaux) : diminution de l'absorption digestive du kétoconazole par élévation du pH gastrique. Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance du kétoconazole (plus de 2 heures, si possible).
Sildénafil : augmentation des concentrations plasmatiques de sildénafil, avec risque d'hypotension. Débuter le traitement par sildénafil à la dose de 25 mg par jour.
Busulfan : on a pu observer une augmentation du risque relatif de maladie veino-occlusive du foie chez l'enfant lorsque le kétoconazole est associé à de fortes doses de busulfan.

A prendre en compte :

Antihistaminiques H2 : diminution de l'absorption digestive de l'azolé antifongique par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.
Inhibiteurs de la pompe à protons : diminution de l'absorption digestive de l'azolé antifongique par augmentation du pH intragastrique par l'antisécrétoire.
Zolpidem : majoration légère de la sédation.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Il est préférable par mesure de prudence, de ne pas utiliser Nizoral au cours de la grossesse. En effet, bien que les données cliniques soient rassurantes, elles sont, à ce jour, encore limitées et les données animales ont mis en évidence à doses élevées un effet tératogène (cf Sécurité préclinique).

Allaitement :

Le kétoconazole passe dans le lait maternel. En cas de prise de cisapride chez le nouveau-né ou le nourrisson allaité, l'administration du kétoconazole à la mère est contre-indiquée, par mesure de prudence, en raison du risque potentiel d'interaction chez l'enfant (torsades de pointes).

EFFETS INDÉSIRABLES

Fréquemment rapportés :

Troubles gastro-intestinaux : en particulier nausées, vomissements, douleurs abdominales, diarrhées.

Plus rarement rapportés :

Céphalées, vertiges.
Augmentation isolée des enzymes hépatiques.
Troubles menstruels.
Prurit, rash cutané, urticaire.
Réactions allergiques de type anaphylactique.

Très rarement rapportés :

Thrombocytopénie, leuconeutropénie.
Alopécie.
Impuissance, diminution de la libido, gynécomastie et oligospermie, surtout lors des traitements à doses élevées.
A la dose thérapeutique de 200 mg par jour, une diminution transitoire des taux plasmatiques de testostérone peut apparaître. Les taux de testostérone se normalisent dans les 24 heures suivant l'administration. Au cours de traitements prolongés, à 200 mg par jour, les taux de testostérone ne sont pas significativement modifiés.
Augmentation de la pression intracrânienne, réversible à l'arrêt du traitement (en particulier oedème papillaire, bombement de la fontanelle chez l'enfant).
Troubles hépatobiliaires : augmentation des transaminases, hépatites aiguës, avec nécrose à la biopsie, associées ou non à un ictère, et/ou insuffisance hépatique pouvant conduire à une transplantation hépatique ou à un décès (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Aucun cas d'absorption massive accidentelle n'a été signalé ; néanmoins, dans le cas d'une telle éventualité, un traitement sera institué (lavage gastrique si le malade est vu suffisamment tôt, sinon diurèse osmotique sous surveillance hospitalière dans tous les cas).
Il n'y a pas d'antidote connu au kétoconazole.

PHARMACODYNAMIE

Antimycosique à usage systémique (code ATC : J02AB02 ; J : anti-infectieux généraux à usage systémique).

Le kétoconazole est un antifongique du groupe des imidazolés.

Son spectre d'activité est le suivant :

Espèces habituellement sensibles :

candida, torulopsis, cryptococcus, pityrosporum ;
blastomyces, histoplasma, coccidioïdes, paracoccidioïdes ;
geotrichum, Drechslera longirostrata ;
épidermophyton ;
agents de mycoses sous-cutanées : Petriellidium boydii, hendersonula, madurella ; Basidiobolus ranarum ; Fonsecaea pedrosoi.

Espèces inconstamment sensibles :

aspergillus (fumigatus, flavus) ;
trichophyton, microsporum ;
actinomadura, streptomyces ;
Exophialia jeanselmei.

Lorsque, pour une espèce donnée, la notion d'une sensibilité constante des souches n'a pas été établie, seule une étude in vitro de la souche en cause permet de confirmer si elle est sensible, résistante ou intermédiaire.

Par ailleurs, le kétoconazole possède une activité synergique avec l'amphotéricine B sur Aspergillus flavus et Drechslera longirostrata.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Elle est augmentée en cas d'administration au cours des repas (du fait de la lipophilie de la molécule).; Elle est diminuée en cas de prise, dans les deux heures précédant l'administration de kétoconazole, d'antiacides ou de produits de nature à modifier la sécrétion ou la vidange gastrique (cimétidine, anticholinergiques) du fait de l'augmentation du pH gastrique.

Distribution :

La concentration maximale sérique est atteinte en 1 à 2 heures après la prise d'une dose de 200 mg par voie orale. Les valeurs de cette concentration maximale montrent une grande variabilité intra et interindividuelle pour une même forme pharmaceutique : elles sont comprises entre 0,9 et 10 µg/ml pour les comprimés, et entre 0,3 et 10 µg/ml pour la suspension, après administration unique de 200 mg.
Après administration répétée, lors d'un traitement chronique à la dose de 200 mg par jour, les taux plasmatiques moyens sont compris entre 3 et 4 µg/ml.
La demi-vie d'élimination est de 8 heures environ.
Liaison aux protéines plasmatiques : 84 %.
Localisation au niveau des érythrocytes : 15 %.

Biotransformation :

Le kétoconazole est métabolisé :

soit par oxydation du noyau imidazole et dégradation des composés oxydés,
soit par O-déalkylation oxydative,
soit par dégradation oxydative du cycle pipérazine.

Excrétion :: L'élimination se fait par les fèces et l'urine ; en quatre jours, 57 % environ de la radioactivité est retrouvée dans les fèces et 13 % environ dans les urines.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Dans les études long terme rat et chien, la dose sans effet est de 10 mg/kg/jour. Chez le chien, des effets hépatotoxiques ont été notamment observés.

Dans des études de reproduction, chez le rat, à des doses très élevées, toxiques pour la mère (80 mg/kg/jour et plus), le kétoconazole diminue la fertilité de la femelle et provoque une embryotoxicité et une tératogénicité chez le nouveau-né (oligodactylie et syndactylie). A une dose de 40 mg/kg chez le rat et le lapin, le kétoconazole est dépourvu d'embryotoxicité, de tératogénicité et d'effets tératogènes chez la souris à des doses allant jusqu'à 160 mg/kg. Le kétoconazole n'est pas carcinogène ni génotoxique.

Des études électrophysiologiques ont montré que le kétoconazole inhibe rapidement l'activité des canaux potassiques cardiaques, prolonge la durée d'action potentielle et peut prolonger l'intervalle QT.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température inférieure à 30 °C et à l'abri de l'humidité.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400932562435 (1982, RCP rév 11.02.2010).


Prix :	13.61 euros (10 comprimés).
Remb Séc soc à 15 %. Collect.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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