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NÉTROMICINE®

nétilmicine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Nétromicine Pédiatrique :
Solution injectable à 25 mg/1 ml : Ampoule de 1 ml, boîte unitaire.
Solution injectable à 50 mg/2 ml : Ampoule de 2 ml, boîte unitaire. Nétromicine :
Solution injectable à 100 mg/1 ml : Ampoule de 1 ml, boîte unitaire. Modèle hospitalier : Boîte de 25 ampoules.
Solution injectable à 150 mg/1,5 ml : Ampoule de 1,5 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p ml	p ampoule
Nétilmicine (DCI) sulfate exprimé en nétilmicine	25 mg	25 mg
ou	25 mg	50 mg
ou	100 mg	100 mg
ou	100 mg	150 mg

Excipients : chlorure de sodium (uniquement dans la solution injectable à 25 et 50 mg), hydroxyde de sodium à 10 %, eau ppi. Conservateurs : sulfite de sodium (E 221), alcool benzylique.

Teneur en sodium : 2,03 mg/ml (sol inj à 25 et 50 mg) ; 0,53 mg/ml (sol inj à 100 mg) ; 0,71 mg/ml (sol inj à 150 mg).

Teneur en alcool benzylique : 10 mg/ml.

Teneur en sulfite de sodium exprimé en anhydride sulfureux : 1 mg/amp de 1 ml ; 1,5 mg/amp de 1,5 ml ; 2 mg/amp de 2 ml.

INDICATIONS

Elles procèdent de l'activité antibactérienne et des caractères pharmacocinétiques de la nétilmicine. Elles tiennent compte à la fois des études cliniques auxquelles a donné lieu le médicament et de sa place dans l'éventail des produits antibactériens actuellement disponibles.
Elles sont limitées :

Aux infections à bacilles Gram - définis comme sensibles, notamment dans leurs manifestations rénales et urologiques.
L'association de la nétilmicine avec un autre antibiotique pourra être justifiée dans certaines infections à germes sensibles en se basant sur les données bactériologiques, en particulier dans leurs manifestations :
- rénales, urologiques et génitales,
- septicémiques et endocarditiques,
- méningées (en y adjoignant un traitement local),
- respiratoires,
- cutanées (staphylococcie cutanée maligne de la face),
- articulaires.
A la prophylaxie des infections postopératoires pour les résections transurétrales de prostate.

Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie est la même, que l'antibiotique soit administré par voie intramusculaire ou en perfusion veineuse.

Chez le sujet à fonction rénale normale :

Adulte :

Traitement curatif :
4 à 6 mg/kg/jour en 2 ou 3 injections IM.
D'une façon générale, les posologies les plus basses seront utilisées dans le traitement des infections urinaires non compliquées et les posologies les plus élevées dans le traitement des infections systémiques.
Les posologies seront également adaptées à la sévérité de l'infection, à l'état et à l'âge du patient.
Dans les infections particulièrement sévères, on peut utiliser jusqu'à 7,5 mg/kg/j, à raison de 3 injections IM par 24 heures. La posologie sera ramenée à 6 mg/kg/j ou moins dès qu'une amélioration sera obtenue, habituellement au bout de 48 heures.
Traitement prophylactique :
Prophylaxie des infections postopératoires en chirurgie : l'antibioprophylaxie doit être de courte durée, le plus souvent limitée à la période peropératoire, 24 heures parfois, mais jamais plus de 48 heures.
200 mg administrés en dose unique : 30 minutes avant le début de l'intervention pour la voie IV en perfusion de 30 minutes, 1 heure avant le début de l'intervention pour la voie IM.

Enfant :: 6 à 7,5 mg/kg/jour, soit 2 à 2,5 mg/kg toutes les 8 heures, en injections IM.

Nourrisson :: 6 à 7,5 mg/kg/jour, soit 2 à 2,5 mg/kg toutes les 8 heures, en injections IM, sous contrôle des taux sériques de l'antibiotique.

Depuis la mise à disposition des aminosides, il a été montré qu'il était possible, par la même posologie quotidienne, de réduire le nombre d'administrations. Classiquement le nombre d'injections était de 3 par jour, notamment pour les posologies maximales, parfois de 2 par jour. L'expérience acquise indique qu'en général le nombre d'injections est de 2, voire une seule par jour :

La dose quotidienne peut être administrée en une seule injection quotidienne (IM ou perfusion courte) : chez les patients de moins de 65 ans, chez les patients à fonction rénale normale, lorsque le traitement n'excède pas 10 jours, en l'absence de neutropénie, à l'exclusion des infections à germes Gram +, pour des infections à germes Gram - (à l'exclusion des pseudomonas et des serratia). Dans ces circonstances, une efficacité au moins identique et une tolérance parfois meilleure ont été démontrées avec une injection quotidienne par rapport aux modalités classiques (toutes les 8 heures).
Dans les autres cas, l'administration biquotidienne de la dose usuelle est le plus souvent recommandée, en dehors de l'insuffisance rénale qui implique le maintien des mesures habituelles.

Les dosages plasmatiques sont utiles lorsque le traitement doit dépasser 7 à 10 jours ; une concentration résiduelle inférieure à 2 µg/ml indique que le rythme d'administration choisi est adapté aux capacités d'épuration du patient.

Chez l'insuffisant rénal :

Il est indispensable de procéder à un ajustement de la posologie, de surveiller, de façon régulière, les fonctions rénale, cochléaire et vestibulaire et de pratiquer, dans toute la mesure du possible, des dosages sériques de contrôle.

Les valeurs de la créatinine sérique ou de la clairance de la créatinine endogène sont les meilleurs tests pour apprécier l'état de la fonction rénale et procéder à une adaptation de la posologie de la nétilmicine :

Ajustement de la posologie en fonction des valeurs de la créatinine sérique :

Il est possible :

soit de conserver une dose unitaire de 2 mg/kg et d'espacer le rythme des injections. L'intervalle (en heures) entre deux doses unitaires est obtenu en multipliant par 0,8 la valeur de la créatinine sérique (en mg/l) ;
soit de conserver un intervalle de 8 heures entre les injections en réduisant la dose unitaire administrée. Dans ce cas, après une dose de charge de 2 mg/kg, on injecte toutes les 8 heures une dose réduite obtenue en divisant la dose de charge par le dixième de la valeur de la créatinine sérique (en mg/l).

Ajustement de la posologie en fonction de la clairance de la créatinine endogène :: On procède à une injection initiale de 2 mg/kg. Les doses suivantes à réinjecter toutes les 8 heures sont calculées selon la formule :; 2 mg/kg × [ valeur de la clairance de la créatinine du patient ] / [ valeur normale de la clairance de la créatinine (100) ]

Dans l'hémodialyse périodique :: Injection unique de 2 mg/kg, par voie IV lente, à la fin de chaque séance de dialyse.

Mode d'administration :

La voie d'administration habituelle de la nétilmicine est la voie IM. On peut également utiliser la voie IV.

Chez l'adulte, la dose unitaire de la nétilmicine doit être diluée dans 50 à 200 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %.

Chez le nourrisson et l'enfant, le volume de solution sera adapté aux besoins de réhydratation des patients.

La durée de la perfusion doit être comprise entre une demi-heure et deux heures.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Allergie aux antibiotiques de la famille des aminosides.
Myasthénie.
Chez les prématurés et nouveau-nés à terme en raison de la présence d'alcool benzylique. En effet, l'alcool benzylique peut entraîner une acidose métabolique, une détresse vitale : gasping syndrom avec détérioration de l'état neurologique et défaillance cardiorespiratoire. Le métabolite, l'acide benzoïque, peut déplacer la bilirubine. Ces accidents peuvent être mortels. Les doses-seuil à risque paraissent se situer à 90 mg/kg/jour.
Administration simultanée avec d'autres aminosides (cf Interactions).

Relatives :

Pendant la grossesse (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).
En association avec les polymyxines par voie parentérale (cf Interactions).
En association avec la toxine botulique (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Chez les sujets porteurs d'anomalie vestibulaire et cochléaire, la nétilmicine ne peut être utilisée que lorsque le bénéfice attendu peut être considéré comme supérieur au risque.
La néphrotoxicité et l'ototoxicité de la nétilmicine imposent les précautions d'emploi suivantes :
- En cas d'insuffisance rénale, n'utiliser la nétilmicine qu'en cas de stricte nécessité et adapter la posologie en fonction de la clairance de la créatinine. Une surveillance médicale portant sur les fonctions rénale et auditive est nécessaire. Les taux sériques de l'antibiotique seront contrôlés, dans toute la mesure du possible, afin d'éviter de dépasser le seuil toxique pour l'appareil cochléovestibulaire ainsi qu'une accumulation sérique et tissulaire qui pourrait aggraver l'insuffisance rénale et/ou entraîner une atteinte ototoxique.
- Compte tenu de la pharmacocinétique du produit et du mécanisme de l'ototoxicité et de la néphrotoxicité, éviter les traitements itératifs et/ou prolongés, particulièrement chez les sujets âgés.
- Éviter d'associer la nétilmicine aux diurétiques très actifs et en général, à tout produit ototoxique et néphrotoxique.
Ce médicament contient du sulfite de sodium (cf Composition) et peut provoquer des réactions allergiques sévères et un bronchospasme.
Ce médicament contient 10 mg d'alcool benzylique par ml de solution injectable. Il peut provoquer des réactions toxiques et des réactions allergiques chez les nourrissons et les enfants jusqu'à 3 ans.
Tenir compte de la teneur en sodium chez les personnes suivant un régime hyposodé strict (cf Composition).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Contre-indiquées :

Aminosides : en cas d'administration simultanée, risque accru de néphrotoxicité et d'ototoxicité.

Déconseillées :

Polymyxines (voie parentérale) : addition des effets néphrotoxiques. Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte avec une justification bactériologique indiscutable.
Toxine botulique : risque d'augmentation des effets de la toxine botulique avec les aminosides (par extrapolation à partir des effets observés au cours du botulisme). Utiliser un autre antibiotique.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Céfalotine : l'augmentation de la néphrotoxicité des aminosides par la céfalotine est discutée. Surveillance de la fonction rénale.
Curarisants : potentialisation des curares lorsque l'antibiotique est administré par voie parentérale et/ou péritonéale avant, pendant ou après l'agent curarisant. Surveiller le degré de curarisation en fin d'anesthésie.
Diurétiques de l'anse (bumétanide, furosémide, pirétanide) : augmentation des risques néphrotoxiques et ototoxiques des aminosides (insuffisance rénale fonctionnelle liée à la déshydratation entraînée par le diurétique). Association possible, sous surveillance de l'état d'hydratation, des fonctions rénale et cochléovestibulaire et éventuellement des concentrations plasmatiques de l'aminoside.

A prendre en compte :

Aminosides : en cas d'administration successive, risque d'ototoxicité cumulative (voie locale ou voie générale).
Amphotéricine B : risque accru de néphrotoxicité.
Ciclosporine, tacrolimus, sirolimus : augmentation de la créatininémie plus importante que sous immunosuppresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).
Organoplatines (carboplatine à doses élevées, cisplatine, oxaliplatine par extrapolation). Addition des effets néphrotoxiques et ototoxiques, notamment en cas d'insuffisance rénale préalable.

Problèmes particuliers du déséquilibre de l'INR :

De nombreux cas d'augmentation de l'activité des anticoagulants oraux ont été rapportés chez des patients recevant des antibiotiques. Le contexte infectieux ou inflammatoire marqué, l'âge et l'état général du patient apparaissent comme des facteurs de risque. Dans ces circonstances, il apparaît difficile de faire la part entre la pathologie infectieuse et son traitement dans la survenue du déséquilibre de l'INR. Cependant, certaines classes d'antibiotiques sont davantage impliquées : il s'agit notamment des fluoroquinolones, des macrolides, des cyclines, du cotrimoxazole et de certaines céphalosporines.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la grossesse en raison d'un risque potentiel d'ototoxicité et de néphrotoxicité foetales. Son utilisation sera strictement limitée aux pathologies infectieuses graves.

En effet, en clinique quelques cas d'atteinte cochléovestibulaire néonatale ont été décrits avec les aminosides, notamment la streptomycine et la kanamycine, et les études animales ont mis en évidence une atteinte cochléaire et rénale.

Dans le cas d'une exposition à ce médicament en cours de grossesse, une évaluation de la fonction auditive (auto-émissions) et rénale du nouveau-né est recommandée.

Allaitement :

Le passage des aminosides dans le lait maternel est documenté, cependant les concentrations retrouvées dans le lait sont faibles voire négligeables. Le risque majeur consisterait en une modification de la flore intestinale de l'enfant. En conséquence, l'allaitement est possible en cas de traitement bref (quelques jours) par ce médicament et si la fonction rénale maternelle est normale.

En cas de survenue de troubles digestifs chez le nourrisson (candidose intestinale, diarrhée), il est nécessaire d'interrompre l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Comme ce traitement est susceptible d'entraîner des troubles de l'équilibre, il convient d'avertir de ce risque potentiel les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Néphrotoxicité : ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'insuffisance rénale ont été rapportés. Ils étaient, la plupart du temps, en rapport avec une posologie trop élevée ou des traitements prolongés, des altérations rénales antérieures, des troubles de l'hémodynamique ou des associations à des produits réputés néphrotoxiques.
Ototoxicité : ce médicament appartient à la famille des aminosides pour laquelle des cas d'atteinte cochléovestibulaire ont été signalés. Ils étaient favorisés par une posologie trop élevée, une longue durée du traitement, une insuffisance rénale préexistante ou par des associations à des produits ototoxiques.
Allergie :
Des réactions allergiques ont été décrites :
- réactions allergiques mineures (rash, urticaire) ;
- réactions anaphylactiques et bronchospasme en raison de la présence de sulfite ;
- réactions de type anaphylactoïde chez le nourrisson et l'enfant jusqu'à 3 ans en raison de la présence d'alcool benzylique.

SURDOSAGE

En cas de surdosage ou d'atteinte toxique, une hémodialyse ou une dialyse péritonéale peut être pratiquée pour procéder à une épuration sérique accélérée de l'antibiotique. Les techniques d'épuration extrarénale sont particulièrement indiquées chez les sujets atteints d'insuffisance rénale.

PHARMACODYNAMIE

Antibactériens à usage systémique (code ATC : J01GB07 ; J : anti-infectieux).

La nétilmicine est un antibiotique de la famille des aminosides.

Spectre d'activité antibactérienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire et ces dernières, des résistantes : S <= 4 mg/l et R > 8 mg/l.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces. Il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Ces données ne peuvent apporter qu'une orientation sur les probabilités de la sensibilité d'une souche bactérienne à cet antibiotique.

Lorsque la variabilité de la prévalence de la résistance en France est connue pour une espèce bactérienne, elle est indiquée en pourcentage, selon la fréquence de résistance acquise en France (> 10 % valeurs extrêmes).

Espèces sensibles :

Aérobies à Gram + : corynebacterium, Listeria monocytogenes, Nocardia asteroides, staphylococcus méti-S, staphylococcus méti-R^* (40 - 60 %).
Aérobies à Gram - : acinetobacter, essentiellement Acinetobacter baumannii (50 - 70 %), Branhamella catarrhalis, campylobacter, Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes (40 - 70 %), Enterobacter cloacae (0 - 15 %), Escherichia coli, Haemophilus influenzae, klebsiella (0 - 20 %), Morganella morganii, Proteus mirabilis (0 - 15 %), Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa (5 - 40 %), salmonella, serratia (5 - 40 %), shigella, yersinia.

Espèces modérément sensibles (in vitro de sensibilité intermédiaire) :

Aérobies à Gram - : pasteurella.

Espèces résistantes :

Aérobies à Gram + : entérocoques^**, streptococcus.
Aérobies à Gram - : Alcaligenes denitrificans, burkholderia, flavobacterium sp, Providencia stuartii, Stenotrophomonas maltophilia.
Anaérobies : bactéries anaérobies strictes.
Autres : chlamydia, mycoplasmes, rickettsies.

^* La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ 30 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et se rencontre surtout en milieu hospitalier.

^** Dans certaines indications, la nétilmicine peut être utilisée en association, en particulier avec les bêtalactamines (septicémies, endocardites) à l'exception des infections à Enterococcus faecium. Toutefois, la synergie est abolie lorsque les espèces impliquées (streptocoques, entérocoques) présentent une résistance acquise de haut niveau à la nétilmicine (5-20 % des souches).

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Aux posologies habituelles, la nétilmicine, administrée per os, ne franchit pratiquement pas la barrière intestinale.; Le traitement des infections systémiques et urinaires nécessite une utilisation parentérale de l'antibiotique (voie intramusculaire ou perfusion intraveineuse).

Distribution :

Concentrations sériques et demi-vies :
- Chez l'adulte présentant une fonction rénale normale :
  L'administration par voie IM entraîne habituellement un pic sérique au bout de 30 à 60 minutes. Des taux mesurables de nétilmicine persistent pendant 8 à 12 heures.
  Après une dose de 2 mg/kg par voie IM, le pic sérique est d'environ 7 µg/ml et, après une dose de 3 mg/kg, d'environ 10 µg/ml.
  L'administration en perfusion veineuse d'une heure donne des pics et concentrations similaires. Si la perfusion est plus courte, on obtient des pics légèrement plus élevés.
  L'administration de nétilmicine par voie IM ou IV au rythme d'une injection de 2 mg/kg toutes les 8 heures ou de 3 mg/kg toutes les 12 heures n'entraîne pas d'accumulation dans le sérum chez les sujets présentant une fonction rénale normale.
  La demi-vie sérique chez le sujet normal est d'environ 2 heures 30 minutes.
- Chez le nourrisson et l'enfant : Pour une dose unitaire identique de nétilmicine, le pic sérique est moins élevé que chez l'adulte, mais la décroissance des taux sériques est aussi rapide. La demi-vie plasmatique de l'antibiotique est très proche de celle de l'adulte (2-3 heures). Il est possible de procéder à des réinjections de nétilmicine toutes les 8 heures, sans qu'il en résulte d'accumulation sérique.
- Chez le sujet insuffisant rénal : La demi-vie sérique est d'autant plus longue que la clairance de la créatinine endogène est plus basse, c'est-à-dire que chez les insuffisants rénaux, les taux sériques de nétilmicine sont généralement plus élevés et de plus longue durée, d'où la nécessité d'adapter les doses injectées au degré de l'insuffisance rénale. La nétilmicine ne diffuse que dans l'espace extracellulaire, ce qui explique que le pic sérique de l'antibiotique puisse être moins élevé chez les sujets présentant une rétention liquidienne.
Diffusion humorale et tissulaire :
Après administration par voie parentérale, la nétilmicine est retrouvée dans le sérum, les tissus, les sécrétions bronchiques, le péricarde, la plèvre, le péritoine et le liquide synovial.
Les concentrations dans le cortex rénal peuvent être notablement plus élevées que les concentrations sériques.
Les taux de l'antibiotique dans la bile sont bas, reflétant une excrétion biliaire peu importante.
La nétilmicine diffuse au niveau du péritoine et du placenta.
Elle ne franchit que faiblement la barrière hémoméningée et le traitement des méningites nécessite une administration intrathécale de l'antibiotique, associée à une administration par voie générale.
Liaison aux protéines plasmatiques :
La liaison de la nétilmicine aux protéines plasmatiques est négligeable dans des conditions physiologiques normales.

Biotransformation :: La nétilmicine ne subit pas de transformation métabolique.

Excrétion :

La nétilmicine est principalement excrétée par filtration glomérulaire sous forme active.

Chez le sujet adulte présentant une fonction rénale normale : après les injections initiales de nétilmicine, 70 % et plus des doses administrées sont retrouvées dans les urines de 24 heures. Après quelques jours de traitement, la quantité de nétilmicine excrétée dans l'urine est voisine de la quantité administrée.
La clairance rénale de la nétilmicine est d'environ 65 ml/min et la clairance totale de 90 ml/min. Il existe une corrélation entre les constantes d'élimination de la nétilmicine et la clairance de la créatinine endogène.
L'excrétion par la voie biliaire est faible : de l'ordre de 1 à 2 %.
Le probénécide ne modifie pas l'excrétion rénale de l'antibiotique.
Chez le nourrisson et l'enfant : le pourcentage de l'antibiotique retrouvé dans l'urine est un peu moins élevé au cours des premiers jours de traitement.

INCOMPATIBILITÉS

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Posologie et Mode d'administration.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

Pas de précautions particulières de conservation.

Après ouverture :: Le produit doit être utilisé immédiatement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400932452743 (1981, RCP rév 03.09.2010) 25 mg/amp.
	3400932452682 (1981, RCP rév 17.09.2004) 50 mg/amp.
	3400932452514 (1981, RCP rév 17.09.2004) 100 mg/amp.
	3400955285335 (1981, RCP rév 17.09.2004) 100 mg/25 amp.
	3400932452453 (1981, RCP rév 17.09.2004) 150 mg/amp.


Prix :	1.68 euros (1 ampoule de solution injectable à 25 mg).
	2.37 euros (1 ampoule de solution injectable à 50 mg).
	3.79 euros (1 ampoule de solution injectable à 100 mg).
	4.94 euros (1 ampoule de solution injectable à 150 mg).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Modèle hospitalier : Collect.

SCHERING-PLOUGH
34, av Léonard-de-Vinci. 92400 Courbevoie
Standard : Tél : 01 80 46 40 00
Info médic : Tél : 01 80 46 40 40
Pharmacovigilance : Tél : 01 80 46 46 46

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