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MUPHORAN®


fotémustine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solution pour usage parentéral à diluer (perfusion) :  Boîte de 1 flacon de poudre et 1 ampoule de solvant.


COMPOSITION

Poudre :p flacon
Fotémustine (DCI) 
208 mg

Solvant : éthanol à 80 % v/v (soit éthanol à 95 % v/v et eau ppi).

La solution reconstituée représente un volume de 4,16 ml, soit 200 mg de fotémustine dans 4 ml de solution.

Teneur en éthanol : 1,3 g/100 mg de fotémustine.


INDICATIONS

  • Mélanome malin disséminé (y compris dans les localisations cérébrales).
  • Tumeurs cérébrales malignes primitives.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Préparer la solution extemporanément.
Dissoudre le contenu du flacon de fotémustine avec l'ampoule de 4 ml de soluté alcoolique stérile puis, après calcul de la dose à injecter, diluer la solution dans du soluté glucosé isotonique à 5 % pour l'administration en perfusion intraveineuse.
La solution ainsi préparée doit être utilisée à l'abri de la lumière : par voie intraveineuse en perfusion d'une durée de 1 heure.
En monochimiothérapie :
Le traitement comprend :
  • un traitement d'attaque : 3 administrations consécutives à 1 semaine d'intervalle, suivies d'un repos thérapeutique de 4 à 5 semaines ;
  • un traitement d'entretien : une administration toutes les 3 semaines.
La posologie habituelle est de 100 mg/m2.
En polychimiothérapie :
La 3e administration du traitement d'attaque est supprimée. La dose reste de 100 mg/m2.
Association avec la dacarbazine :
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte) ont été observés lorsque la fotémustine a été associée simultanément, le même jour, à des doses élevées de dacarbazine.
L'administration simultanée doit être évitée (cf Interactions).
L'association doit être faite selon le schéma recommandé suivant :
Traitement d'attaque :
  • fotémustine 100 mg/m2/jour aux jours 1 et 8,
  • dacarbazine 250 mg/m2/jour aux jours 15, 16, 17 et 18.
5 semaines de repos thérapeutique, puis :
Traitement d'entretien, toutes les 3 semaines :
  • fotémustine 100 mg/m2/jour au jour 1,
  • dacarbazine 250 mg/m2/jour aux jours 2, 3, 4 et 5.
Coût du traitement journalier : 568,48 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

  • Grossesse, allaitement.
  • En association avec le vaccin antiamarile (fièvre jaune) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :

Éviter tout contact cutané, muqueux et toute absorption de la solution reconstituée. Le port d'un masque et de gants de protection est conseillé lors de la préparation de la solution. En cas de projection, laver abondamment à l'eau.

Le matériel contaminé doit être éliminé dans des conditions de sécurité.

Enfant : aucune étude n'a été effectuée chez l'enfant.

Ce médicament est déconseillé avec les vaccins vivants atténués, la phénytoïne et la fosphénytoïne : cf Interactions.

Précautions d'emploi :
  • Il est conseillé de ne pas administrer le produit aux personnes ayant reçu une chimiothérapie depuis moins de 4 semaines (ou 6 semaines en cas de traitement antérieur par nitroso-urée).
  • L'administration de Muphoran ne peut être envisagée que lorsque le nombre de plaquettes et (ou) de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2000/mm3.
    Les numérations formules sanguines seront effectuées avant chaque nouvelle administration et les doses ajustées en fonction du statut hématologique. Le schéma suivant pourra servir de guide :
    Plaquettes (/mm3)Granulocytes (/mm3)% de la dose à administrer
    N > 100 000N > 2000100
    N <= 100 000  N > 80 0002000 >= N > 150075
    1500 >= N > 100050
    N <= 80 000N <= 1000Report du traitement
  • Un délai de 8 semaines entre le début du traitement d'attaque et le début du traitement d'entretien est recommandé. Entre deux cycles d'entretien, un délai de 3 semaines est préconisé.
  • Le traitement d'entretien ne peut être envisagé que lorsque le nombre de plaquettes et (ou) de granulocytes est acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2000/mm3.
  • Il est conseillé de pratiquer un contrôle des paramètres biologiques hépatiques au cours ou au décours du traitement d'attaque.
  • Ce médicament contient 80 % de volume d'éthanol (alcool), c'est-à-dire 1,3 g d'alcool pour 100 mg de fotémustine, ce qui équivaut à 32 ml de bière et à 13,3 ml de vin. Cette quantité peut être dangereuse chez les patients atteints d'alcoolisme. Elle doit également être prise en considération chez les patients à haut risque, tels que ceux atteints de troubles hépatiques ou d'épilepsie.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.


Contre-indiquées : (Cf Contre-indications.)
  • Vaccin antiamarile (fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées : (Cf Mises en garde/Précautions d'emploi.)
  • Phénytoïne (et, par extrapolation, fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
  • Vaccins vivants atténués, sauf antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

A prendre en compte :
  • Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

Interactions spécifiques à la fotémustine :
Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Dacarbazine : avec la dacarbazine à doses élevées, risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte). Ne pas utiliser simultanément, mais respecter un délai d'une semaine entre la dernière administration de fotémustine et le premier jour de la cure de dacarbazine (cf Posologie/Mode d'administration).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Muphoran est contre-indiqué durant la grossesse et l'allaitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au cours des essais cliniques, les principaux effets indésirables ont été d'ordre hématologique, pouvant toucher les 3 lignées. Cette toxicité est retardée et caractérisée par une anémie (14 %) ainsi que par une thrombopénie (40,3 %) et par une leucopénie (46,3 %) dont le nadir survient respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après la première administration au cours du traitement d'attaque. Des pancytopénies peuvent survenir.
Les effets indésirables rapportés sont listés ci-dessous par classe de système d'organe et par fréquence : très fréquent (> 1/10) ; fréquent (> 1/100, < 1/10) ; peu fréquent (> 1/1000, < 1/100) ; rare (> 1/10 000, < 1/1000) ; très rare (< 1/10 000) ; inconnu (ne peut être estimé d'après les données disponibles).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
  • Très fréquent : Thrombocytopénie, leucopénie (grade 3-4), anémie (grade 3-4).
Affections du système nerveux  :
  • Peu fréquent : Troubles neurologiques transitoires et sans séquelle (troubles de la conscience, paresthésies, agueusie).
Affections gastro-intestinales :
  • Très fréquent : Nausées et vomissements modérés dans les 2 heures qui suivent l'injection.
  • Fréquent : Diarrhées, douleurs abdominales.
Affections du rein et des voies urinaires :
  • Peu fréquent : Élévation transitoire de l'urée.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Peu fréquent : Prurit.
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Fréquent : Épisode fébrile, veinite au point d'injection.
Affections hépatobiliaires  :
  • Très fréquent : Élévations modérées, transitoires et réversibles des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine.
De rares cas de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte) ont été observés en association avec la dacarbazine (cf Interactions).
Les agents antinéoplasiques, et particulièrement les agents alkylants, ont été associés à un risque potentiel de syndrome myélodysplasique et de leucémie myéloïde aiguë. A doses cumulées élevées, de rares cas ont été rapportés avec Muphoran, en association ou non avec d'autres chimiothérapies, avec ou sans radiothérapie.

SURDOSAGE

Surveillance hématologique accrue.
Il n'y a pas d'antidote connu.

PHARMACODYNAMIE

La fotémustine est un agent anticancéreux cytostatique de la famille des nitroso-urées, à effet alkylant et carbamylant, à spectre d'activité antitumorale expérimentale large.

Sa formule chimique comporte un bio-isostère de l'alanine (acide amino-1-éthylphosphonique) qui facilite la pénétration cellulaire et le franchissement de la barrière hémato-encéphalique.


PHARMACOCINÉTIQUE

Chez l'homme, après perfusion intraveineuse, la cinétique d'élimination plasmatique est mono- ou bi-exponentielle avec une demi-vie terminale courte.

La molécule est pratiquement totalement métabolisée.

La fixation aux protéines plasmatiques est faible (25 à 30 %).

La fotémustine franchit la barrière hématoméningée.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
2 ans à l'abri de la lumière.

A conserver au réfrigérateur entre + 2 °C et + 8 °C.

Après reconstitution :
La solution reconstituée doit être utilisée immédiatement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie ou aux médecins compétents en cancérologie.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM3400933187026 (1989, RCP rév 20.01.2010).
  
Prix :568.48 euros (1 flacon + 1 ampoule).
Remb Séc soc à 100 %.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 9137580 (flacon) : 501.56 euros.
Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS. Collect.


SERVIER MEDICAL
Info médic :
35, rue de Verdun. 92284 Suresnes cdx
Tél : 01 55 72 60 00
Site web :  http://www.servier.fr
Les Laboratoires Servier
22, rue Garnier. 92578 Neuilly-sur-Seine cdx

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