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MODÉCATE®

fluphénazine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IM à 25 mg/ml : Ampoules de 1 ml, boîte de 3.
Solution injectable IM à 125 mg/5 ml : Flacon multidose de 5 ml, boîte unitaire.

COMPOSITION

Solution injectable à 25 mg/ml :	p ampoule
Fluphénazine (DCI) décanoate	25 mg

Excipients : alcool benzylique, huile de sésame.

Solution injectable à 125 mg/5 ml :	p flacon
Fluphénazine (DCI) décanoate	125 mg

Excipients : alcool benzylique, huile de sésame.

INDICATIONS

Traitement au long cours des états psychotiques chroniques (schizophrénies, délires chroniques non schizophréniques : délires paranoïaques, psychoses hallucinatoires chroniques).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Réservé à l'adulte.
Voie injectable intramusculaire profonde (muscle fessier).
Ne pas utiliser par voie intraveineuse.
Posologie :

On considère généralement qu'un malade stabilisé avec la fluphénazine orale doit recevoir toutes les 3 semaines une injection de Modécate à une dose pouvant varier entre la moitié et la totalité de la dose quotidienne qu'il recevait par voie orale.

Si un malade est stabilisé avec l'oenanthate de fluphénazine, il pourra être traité avec Modécate à dose égale, seul l'intervalle entre les injections étant augmenté d'une semaine en moyenne.

La dose minimale efficace sera toujours recherchée.

Les posologies seront adaptées à chaque cas particulier, deux paramètres entrant en ligne de compte : la dose injectée et l'espacement entre deux injections successives. Ces deux paramètres s'influencent l'un l'autre et varient chacun en fonction de la nature de la psychose, de sa gravité et de son stade évolutif.

La posologie est variable, allant de 25 à 150 mg maximum ; l'intervalle entre les injections est en moyenne de 3 à 4 semaines.

Les doses seront réduites chez les personnes âgées.

Mode d'administration :

Comme pour toutes les solutions injectables à excipient huileux, il est recommandé d'utiliser des seringues en verre.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à l'un des composants et notamment à la fluphénazine.
Risque de glaucome par fermeture de l'angle.
Risque de rétention urinaire lié à des troubles urétroprostatiques.
Antécédent d'agranulocytose.
Dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline, quinagolide) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Tout patient doit être informé que l'apparition de fièvre, d'angine ou d'une autre infection impose d'avertir tout de suite le médecin traitant et de contrôler immédiatement l'hémogramme. En cas de modification franche de ce dernier (hyperleucocytose, granulopénie), l'administration de ce traitement sera interrompue.
Syndrome malin des neuroleptiques :
En cas d'hyperthermie inexpliquée, il est impératif de suspendre le traitement, car ce signe peut être l'un des éléments du syndrome malin décrit avec les neuroleptiques (pâleur, hyperthermie, troubles végétatifs, altération de la conscience, rigidité musculaire).
Les signes de dysfonctionnement végétatif, tels que sudation et instabilité artérielle, peuvent précéder l'apparition de l'hyperthermie et constituer, par conséquent, des signes d'appel précoces.
Bien que cet effet des neuroleptiques puisse avoir une origine idiosyncrasique, certains facteurs de risque semblent y prédisposer, tels que la déshydratation ou des atteintes organiques cérébrales.
Allongement de l'intervalle QT :
Les neuroleptiques de la classe des phénothiazines prolongent de façon dose-dépendante l'intervalle QT. Cet effet, connu pour potentialiser le risque de survenue de troubles du rythme ventriculaire graves notamment à type de torsades de pointes, est majoré par l'existence d'une bradycardie, d'une hypokaliémie, d'un QT long congénital ou acquis (association à un médicament augmentant l'intervalle QT) : cf Effets indésirables.
Il convient donc, lorsque la situation clinique le permet, de s'assurer avant toute administration de l'absence de facteurs pouvant favoriser la survenue de ce trouble du rythme :
- bradycardie inférieure à 55 battements par minute,
- hypokaliémie,
- allongement congénital de l'intervalle QT,
- traitement en cours par un médicament susceptible d'entraîner une bradycardie marquée (< 55 battements par minute), une hypokaliémie, un ralentissement de la conduction intracardiaque, un allongement de l'intervalle QT (cf Contre-indications, Interactions).
Hormis les situations d'urgence, il est recommandé d'effectuer un ECG dans le bilan initial des patients devant être traités par un neuroleptique.
Accident vasculaire cérébral :
Dans des études cliniques randomisées versus placebo réalisées chez des patients âgés atteints de démence et traités avec certains antipsychotiques atypiques, il a été observé un risque plus élevé d'accident vasculaire cérébral comparé au placebo. Le mécanisme d'une telle augmentation de risque n'est pas connu. Une élévation du risque avec d'autres antipsychotiques ou chez d'autres populations de patients ne peut être exclue. Ce médicament doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.
Patients âgés déments :
Le risque de mortalité est augmenté chez les patients âgés atteints de psychose associée à une démence et traités par antipsychotiques.
Les analyses de 17 études contrôlées versus placebo (durée moyenne de 10 semaines), réalisées chez des patients prenant majoritairement des antipsychotiques atypiques, ont mis en évidence un risque de mortalité 1,6 à 1,7 fois plus élevé chez les patients traités par ces médicaments comparativement au placebo.
A la fin du traitement d'une durée moyenne de 10 semaines, le risque de mortalité a été de 4,5 % dans le groupe de patients traités comparé à 2,6 % dans le groupe placebo.
Bien que les causes de décès dans les essais cliniques avec les antipsychotiques atypiques aient été variées, la plupart de ces décès semblaient être soit d'origine cardiovasculaire (par exemple insuffisance cardiaque, mort subite), soit d'origine infectieuse (par exemple pneumonie).
Des études épidémiologiques suggèrent que, comme avec les antipsychotiques atypiques, le traitement avec les antipsychotiques classiques peut augmenter la mortalité.
La part respective de l'antipsychotique et des caractéristiques des patients dans l'augmentation de la mortalité dans les études épidémiologiques n'est pas claire.
Thromboembolie veineuse : des cas de thromboembolies veineuses (TEV) ont été rapportés avec les antipsychotiques. Les patients traités par des antipsychotiques présentant souvent des facteurs de risque acquis de TEV, tout facteur de risque potentiel de TEV doit être identifié avant et pendant le traitement par Modécate et des mesures préventives doivent être mises en oeuvre (cf Effets indésirables).
En dehors de situations exceptionnelles, ce médicament ne doit pas être utilisé en cas de maladie de Parkinson.
La survenue d'un iléus paralytique pouvant être révélée par une distension et des douleurs abdominales impose une prise en charge en urgence.
La prise de ce médicament est déconseillée en association avec l'alcool, la lévodopa, le lithium, les antiparkinsoniens dopaminergiques, les antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes, la méthadone, d'autres neuroleptiques et médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (cf Interactions).
Ce médicament contient de l'huile de sésame et peut induire des réactions allergiques sévères.

Précautions d'emploi :

Il est recommandé de débuter le traitement par Modécate en milieu hospitalier avec des doses faibles et de ne poursuivre le traitement ambulatoire que sous surveillance médicale stricte.
La surveillance du traitement par fluphénazine doit être renforcée :
- Chez les épileptiques en raison de la possibilité d'abaissement du seuil épileptogène. La survenue de crises convulsives impose l'arrêt du traitement.
- Chez le sujet âgé présentant une plus grande sensibilité à l'hypotension orthostatique, à la sédation et aux effets extrapyramidaux, une constipation chronique (risque d'iléus paralytique), ou une éventuelle hypertrophie prostatique.
- Chez les sujets porteurs de certaines affections cardiovasculaires, en raison des effets quinidiniques, tachycardisants et hypotenseurs de cette classe de produits.
- En cas d'insuffisances hépatique et/ou rénale sévères, en raison du risque d'accumulation.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Médicaments abaissant le seuil épileptogène :: L'utilisation conjointe de médicaments proconvulsivants, ou abaissant le seuil épileptogène, devra être soigneusement pesée, en raison de la sévérité du risque encouru (risque accru de convulsions). Ces médicaments sont représentés notamment par la plupart des antidépresseurs (imipraminiques, inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine), les neuroleptiques (phénothiazines et butyrophénones), la chloroquine, la méfloquine, le bupropion, le tramadol.

Médicaments atropiniques :: Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée aiguë de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc.; Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.

Médicaments sédatifs :: Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution), des neuroleptiques, des barbituriques, des benzodiazépines, des anxiolytiques autres que les benzodiazépines (par exemple, le méprobamate), des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs (amitriptyline, doxépine, miansérine, mirtazapine, trimipramine), des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.

Médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes :

Ce trouble du rythme cardiaque grave peut être provoqué par un certain nombre de médicaments, antiarythmiques ou non. L'hypokaliémie (voir médicaments hypokaliémiants) est un facteur favorisant, de même que la bradycardie (voir médicaments bradycardisants) ou un allongement préexistant de l'intervalle QT, congénital ou acquis.

Les médicaments concernés sont notamment des antiarythmiques de classe I a et III, certains neuroleptiques.

Pour l'érythromycine, la spiramycine et la vincamine, seules les formes administrées par voie intraveineuse sont concernées par cette interaction.

L'utilisation d'un médicament torsadogène avec un autre médicament torsadogène est contre-indiquée en règle générale.

Toutefois la méthadone, ainsi que certaines sous-classes, font exception à cette règle :

des antiparasitaires (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) sont seulement déconseillés avec les autres torsadogènes ;
les neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes sont également déconseillés, et non contre-indiqués, avec les autres torsadogènes.

Contre-indiquées : Cf Contre-indications.

Dopaminergiques non antiparkinsoniens (cabergoline, quinagolide) : antagonisme réciproque de l'agoniste dopaminergique et des neuroleptiques.

Déconseillées : Cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Consommation d'alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des neuroleptiques. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.
Lithium : syndrome confusionnel, hypertonie, hyperréflexivité avec parfois augmentation rapide de la lithiémie.
Lévodopa : antagonisme réciproque de la lévodopa et des neuroleptiques. Chez le patient parkinsonien, utiliser les doses minimales efficaces de chacun des deux médicaments.
Antiparkinsoniens dopaminergiques (amantadine, apomorphine, bromocriptine, entacapone, lisuride, pergolide, piribédil, pramipexole, ropinirole, sélégiline) chez le parkinsonien : antagonisme réciproque du dopaminergique et des neuroleptiques. Le dopaminergique peut provoquer ou aggraver les troubles psychotiques. En cas de nécessité d'un traitement par neuroleptiques chez le patient parkinsonien traité par dopaminergiques, ces derniers doivent être diminués progressivement jusqu'à l'arrêt (leur arrêt brutal expose à un risque de syndrome malin des neuroleptiques).
Antiparasitaires susceptibles de donner des torsades de pointes (halofantrine, luméfantrine, pentamidine) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Si l'association ne peut être évitée, contrôle préalable du QT et surveillance ECG monitorée.
Méthadone : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Autres médicaments susceptibles de donner des torsades de pointes (antiarythmiques de classe I a [quinidine, hydroquinidine, disopyramide] et de classe III [amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide], et autres médicaments tels que bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, mizolastine, vincamine IV, moxifloxacine, spiramycine IV : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Autres neuroleptiques susceptibles de donner des torsades de pointes (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, propériciazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sertindole, sulpiride, sultopride, tiapride) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Bêtabloquants dans l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol, nébivolol) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. De plus, effet vasodilatateur et risque d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif). Surveillance clinique et électrocardiographique.
Bradycardisants (notamment antiarythmiques de classe I a, bêtabloquants, certains antiarythmiques de classe III, certains antagonistes du calcium, digitaliques, pilocarpine, anticholinestérasiques) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
Hypokaliémiants (diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, laxatifs stimulants, glucocorticoïdes, tétracosactide et amphotéricine B par voie IV) : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

A prendre en compte :

Antihypertenseurs : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Bêtabloquants (sauf esmolol et sotalol, et bêtabloquants utilisés dans l'insuffisance cardiaque) : effet vasodilatateur et risques d'hypotension, notamment orthostatique (effet additif).
Dérivés nitrés et apparentés : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Le maintien d'un bon équilibre psychique maternel est souhaitable tout au long de la grossesse pour éviter toute décompensation. Si une prise en charge médicamenteuse est nécessaire pour assurer cet équilibre, elle doit être instituée ou poursuivie à dose efficace tout au long de la grossesse.

L'analyse des grossesses exposées n'a révélé aucun effet malformatif particulier de la fluphénazine.

Chez le nouveau-né, les phénothiazines peuvent parfois être responsables, si elles sont poursuivies en fin de grossesse, en particulier à fortes doses :

de signes liés à ses propriétés atropiniques, qui sont majorés en cas d'association aux correcteurs antiparkinsoniens : tachycardie, hyperexcitabilité, distension abdominale, retard à l'émission du méconium ;
de signes extrapyramidaux : hypertonie, trémulations ;
de sédation.

En conséquence, l'utilisation de la fluphénazine est envisageable quel que soit le terme de la grossesse. La surveillance du nouveau-né tiendra compte des effets mentionnés ci-dessus.

Allaitement :

En l'absence de données sur le passage dans le lait maternel, l'allaitement est déconseillé pendant la durée du traitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence liés à ce médicament, surtout en début de traitement.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les caractéristiques pharmacologiques de la molécule sont à l'origine d'effets indésirables d'inégale intensité et liés ou non à la dose (cf Pharmacodynamie).

Dès les faibles doses :

Troubles neuropsychiques :

Syndrome extrapyramidal :
- akinétique avec ou sans hypertonie, et cédant partiellement aux antiparkinsoniens anticholinergiques ;
- hyperkinéto-hypertonique, excito-moteur ;
- akathisie.
Dyskinésies précoces (torticolis spasmodiques, crises oculogyres, trismus...).
Dyskinésies tardives, survenant lors de cures prolongées. Ces dyskinésies tardives surviennent parfois à l'arrêt du neuroleptique et disparaissent lors de sa réintroduction ou à l'augmentation de la posologie.
Les antiparkinsoniens anticholinergiques sont sans action ou peuvent provoquer une aggravation.
Sédation ou somnolence, plus marquée en début de traitement.
Indifférence, réactions anxieuses, variation de l'état thymique.

Troubles endocriniens et métaboliques :

Hyperprolactinémie : aménorrhée, galactorrhée, gynécomastie, impuissance, frigidité.
Prise de poids.
Dysrégulation thermique.
Hyperglycémie, altération de la tolérance au glucose.

A doses plus élevées :

Troubles neurovégétatifs :

Hypotension orthostatique.
Effets anticholinergiques à type de sécheresse de bouche, constipation, voire iléus paralytique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), troubles de l'accommodation, risque de rétention urinaire.

Rarement et dose-dépendant :

Trouble cardiaque :: Allongement de l'intervalle QT.

Plus rarement et non dose-dépendants :

Troubles cutanés :

Réactions cutanées allergiques.
Photosensibilisation.

Troubles hématologiques :

Agranulocytose exceptionnelle : des contrôles réguliers de la formule sanguine sont recommandés.
Leucopénie.

Troubles ophtalmologiques :

Dépôts brunâtres dans le segment antérieur de l'oeil, dus à l'accumulation du produit, en général sans retentissement sur la vision.

Autres troubles observés :

Positivité des anticorps antinucléaires sans lupus érythémateux clinique.
Possibilité d'ictère cholestatique.
Syndrome malin des neuroleptiques (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Par ailleurs, des cas isolés de mort subite d'origine cardiaque ainsi que des cas de mort subite inexpliqués ont été rapportés chez des patients traités par des neuroleptiques antipsychotiques à structure phénothiazinique, butyrophénone ou benzamide (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Des cas de thromboembolies veineuses, y compris des cas d'embolies pulmonaires ainsi que de thromboses veineuses profondes, ont été rapportés avec les antipsychotiques - fréquence inconnue (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

Syndrome parkinsonien gravissime, coma.
Traitement symptomatique, réanimation sous étroite surveillance respiratoire et cardiaque continue (risque d'allongement de l'intervalle QT) qui sera poursuivie jusqu'au rétablissement du patient en tenant compte de la longue demi-vie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

PHARMACODYNAMIE

Antipsychotique neuroleptique, phénothiazine de structure pipérazinique (N : système nerveux).

Les neuroleptiques possèdent des propriétés antidopaminergiques auxquelles sont imputés :

l'effet antipsychotique recherché en thérapeutique,
les effets secondaires (syndrome extrapyramidal, dyskinésies, hyperprolactinémie).

Dans le cas de la fluphénazine, ces propriétés antidopaminergiques sont importantes : l'activité antipsychotique et les effets extrapyramidaux sont marqués.

La molécule possède également des propriétés antihistaminiques (à l'origine d'une sédation), adrénolytiques et anticholinergiques très modérées.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après injection intramusculaire, le décanoate de fluphénazine, molécule très lipophile, est stocké dans les cellules graisseuses (compartiment réservoir).
Sa diffusion vers le compartiment central (plasma), compte tenu de sa lipophilie, est lente.
Son hydrolyse par les estérases plasmatiques provoque ainsi une libération progressive de la fluphénazine permettant une action prolongée.
La concentration maximale de fluphénazine bioformée est atteinte environ 48 heures après l'injection intramusculaire.
Il existe une variabilité interindividuelle importante dans les valeurs des concentrations plasmatiques.
La fluphénazine est fortement liée aux protéines plasmatiques.
Son métabolisme est hépatique avec formation d'un métabolite actif.
La demi-vie d'élimination est de l'ordre de 7 à 10 jours.
L'élimination se fait à parts égales dans les urines et les fèces.

INCOMPATIBILITÉS

Solution injectable à 125 mg/5 ml en flacon :: En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Conserver à l'abri de la lumière.

Après ouverture : Le produit doit être utilisé immédiatement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400931214601 (1971/92, RCP rév 02.12.2009) 1 ml.
	3400931214540 (1971/92, RCP rév 02.12.2009) 5 ml.


Prix :	6.53 euros (3 ampoules de 1 ml).
	9.57 euros (1 flacon de 5 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

Marque déposée ER SQUIBB & SON.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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