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clidinium bromure, chlordiazépoxide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé enrobé (vert) :  Étui de 30.


COMPOSITION

 p cp
Clidinium bromure (DCI) 
2,5 mg
Chlordiazépoxide (DCI) 
5 mg
Excipients : Noyau : lactose, amidon de maïs, cellulose microcristalline, talc, stéarate de magnésium. Enrobage : saccharose, gomme arabique, oxyde de fer jaune, indigotine, paraffine solide, paraffine liquide, amidon de riz, talc.

INDICATIONS

Traitement symptomatique des manifestations anxieuses sévères et/ou invalidantes s'accompagnant de troubles fonctionnels digestifs à composante spasmodique.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

L'utilisation de ce produit n'est pas recommandée chez l'enfant, en l'absence d'études.
Dose :
Dans tous les cas, le traitement sera initié à la dose efficace la plus faible et la dose maximale ne sera pas dépassée.
La posologie habituelle chez l'adulte est de 1 comprimé, 2 à 4 fois par jour.
Les comprimés sont à avaler avec un peu d'eau.
La prise peut avoir lieu aux repas, au coucher, ou au moment des douleurs.
Enfant, sujet âgé, insuffisant rénal ou hépatique : il est recommandé de diminuer la posologie, de moitié par exemple.
Durée :
Le traitement doit être aussi bref que possible. L'indication sera réévaluée régulièrement surtout en l'absence de symptômes. La durée globale du traitement ne devrait pas excéder 8 à 12 semaines pour la majorité des patients, y compris la période de réduction de la posologie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Dans certains cas, il pourra être nécessaire de prolonger le traitement au-delà des périodes préconisées. Ceci suppose des évaluations précises et répétées de l'état du patient.

CONTRE-INDICATIONS

  • Sujet âgé de plus de 65 ans polypathologique.
  • Sujet âgé de plus de 75 ans.
Liées au bromure de clidinium :
  • Risque de glaucome par fermeture de l'angle.
  • Risque de rétention urinaire lié aux troubles urétroprostatiques.
  • Allaitement (cf Grossesse/Allaitement).
Liées au chlordiazépoxide :
  • Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des autres constituants.
  • Insuffisance respiratoire sévère.
  • Syndrome d'apnée du sommeil.
  • Insuffisance hépatique sévère, aiguë ou chronique (risque de survenue d'une encéphalopathie).
  • Myasthénie.
  • Enfant de moins de 6 ans.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :

Ce médicament contient à la fois une benzodiazépine et un antispasmodique atropinique. L'association de ces deux substances additionne les effets indésirables de chacune et multiplie les risques en cas d'association avec d'autres médicaments notamment sédatifs et/ou atropiniques (cf Interactions).

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en lactase.

En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Tolérance pharmacologique :
L'effet anxiolytique des benzodiazépines et apparentés peut diminuer progressivement malgré l'utilisation de la même dose en cas d'administration durant plusieurs semaines.
Dépendance :
Tout traitement par les benzodiazépines et apparentés, et plus particulièrement en cas d'utilisation prolongée, peut entraîner un état de pharmacodépendance physique et psychique.
Divers facteurs semblent favoriser la survenue de la dépendance : durée du traitement, dose, antécédents d'autres dépendances médicamenteuses ou non, y compris alcoolique.
Une pharmacodépendance peut survenir à doses thérapeutiques et/ou chez des patients sans facteur de risque individualisé.
Cet état peut entraîner à l'arrêt du traitement un phénomène de sevrage.
Certains symptômes sont fréquents et d'apparence banale : insomnie, céphalées, anxiété importante, myalgies, tension musculaire, irritabilité.
D'autres symptômes sont plus rares : agitation voire épisode confusionnel, paresthésies des extrémités, hyperréactivité à la lumière, au bruit, et au contact physique, dépersonnalisation, déréalisation, phénomènes hallucinatoires, convulsions.
Les symptômes du sevrage peuvent se manifester dans les jours qui suivent l'arrêt du traitement. Pour les benzodiazépines à durée d'action brève, et surtout si elles sont données à doses élevées, les symptômes peuvent même se manifester dans l'intervalle qui sépare deux prises.
L'association de plusieurs benzodiazépines risque, quelle qu'en soit l'indication anxiolytique ou hypnotique, d'accroître le risque de pharmacodépendance.
Des cas d'abus ont également été rapportés.
Phénomène de rebond :
Ce syndrome transitoire peut se manifester sous la forme d'une exacerbation de l'anxiété qui avait motivé le traitement par les benzodiazépines et apparentés.
Amnésie et altération des fonctions psychomotrices :
Une amnésie antérograde ainsi que des altérations des fonctions psychomotrices sont susceptibles d'apparaître dans les heures qui suivent la prise.
Troubles du comportement :
Chez certains sujets, les benzodiazépines et produits apparentés peuvent entraîner un syndrome associant à des degrés divers une altération de l'état de conscience et des troubles du comportement et de la mémoire.
Peuvent être observés :
  • aggravation de l'insomnie, cauchemars, agitation, nervosité ;
  • idées délirantes, hallucinations, état confuso-onirique, symptômes de type psychotique ;
  • désinhibition avec impulsivité ;
  • euphorie, irritabilité ;
  • amnésie antérograde ;
  • suggestibilité.
Ce syndrome peut s'accompagner de troubles potentiellement dangereux pour le patient ou pour autrui, à type de :
  • comportement inhabituel pour le patient ;
  • comportement auto ou hétéro-agressif, notamment si l'entourage tente d'entraver l'activité du patient ;
  • conduites automatiques avec amnésie postévénementielle.
Ces manifestations imposent l'arrêt du traitement.
Risque d'accumulation :
Les benzodiazépines et apparentés (comme tous les médicaments) persistent dans l'organisme pour une période de l'ordre de 5 demi-vies (cf Pharmacocinétique).
Chez des personnes âgées ou souffrant d'insuffisance rénale ou hépatique, la demi-vie peut s'allonger considérablement. Lors de prises répétées, le médicament ou ses métabolites atteignent le plateau d'équilibre beaucoup plus tard et à un niveau beaucoup plus élevé. Ce n'est qu'après l'obtention d'un plateau d'équilibre qu'il est possible d'évaluer à la fois l'efficacité et la sécurité du médicament.
Une adaptation posologique peut être nécessaire (cf Posologie/Mode d'administration).
Sujet âgé :
Les benzodiazépines et produits apparentés doivent être utilisés avec prudence chez le sujet âgé, en raison du risque de sédation et/ou d'effet myorelaxant qui peuvent favoriser les chutes, avec des conséquences souvent graves dans cette population.
Précautions d'emploi :
Liées au bromure de clidinium :
Utiliser avec prudence en cas de :
  • hypertrophie prostatique,
  • insuffisance rénale ou hépatique,
  • insuffisance coronarienne, troubles du rythme, hyperthyroïdie,
  • bronchite chronique en raison de l'accroissement de la viscosité des sécrétions bronchiques,
  • iléus paralytique, atonie intestinale chez le sujet âgé, mégacôlon toxique.
Liées au chlordiazépoxide :
La plus grande prudence est recommandée en cas d'antécédents d'alcoolisme ou d'autres dépendances, médicamenteuses ou non (cf Interactions).
Sujet présentant un épisode dépressif majeur :
Les benzodiazépines et apparentés ne doivent pas être prescrits seuls car ils laissent la dépression évoluer pour son propre compte avec persistance ou majoration du risque suicidaire.
Modalités d'arrêt progressif du traitement :
Elles doivent être énoncées au patient de façon précise.
Outre la nécessité de décroissance progressive des doses, les patients devront être avertis de la possibilité d'un phénomène de rebond, afin de minimiser l'anxiété qui pourrait découler des symptômes liés à cette interruption, même progressive.
Le patient doit être prévenu du caractère éventuellement inconfortable de cette phase.
Enfant :
Plus encore que chez l'adulte, le rapport bénéfice/risque sera scrupuleusement évaluée et la durée du traitement aussi brève que possible. Aucune étude clinique n'a été conduite chez l'enfant avec le bromure de clidinium et le chlordiazépoxide.
Sujet âgé, insuffisant rénal ou hépatique :
Le risque d'accumulation conduit à réduire la posologie, de moitié par exemple (cf Mises en garde).
Insuffisant respiratoire :
Chez l'insuffisant respiratoire, il convient de prendre en compte l'effet dépresseur des benzodiazépines et apparentés (d'autant que l'anxiété et l'agitation peuvent constituer des signes d'appel d'une décompensation de la fonction respiratoire qui justifie le passage en unité de soins intensifs).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Liées au chlordiazépoxide :

Médicament sédatif :

Il faut prendre en compte le fait que de nombreux médicaments ou substances peuvent additionner leurs effets dépresseurs du système nerveux central et contribuer à diminuer la vigilance. Il s'agit des dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitements de substitution autres que buprénorphine), des neuroleptiques, des barbituriques, des autres anxiolytiques, des hypnotiques, des antidépresseurs sédatifs, des antihistaminiques H1 sédatifs, des antihypertenseurs centraux, du baclofène et du thalidomide.


Déconseillées :
  • Alcool : majoration par l'alcool de l'effet sédatif des benzodiazépines et apparentés. L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Cimétidine : risque accru de somnolence. Avertir les patients de l'augmentation du risque en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.

A prendre en compte :
  • Barbituriques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.
  • Buprénorphine : avec la buprénorphine utilisée en traitement de substitution : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale. Évaluer attentivement le rapport bénéfice/risque de cette association. Informer le patient de la nécessité de respecter les doses prescrites.
  • Clozapine : risque accru de collapsus avec arrêt respiratoire et/ou cardiaque.
  • Morphiniques : risque majoré de dépression respiratoire, pouvant être fatale en cas de surdosage.

Liées au clidinium :

Médicament atropinique :

Il faut prendre en compte le fait que les substances atropiniques peuvent additionner leurs effets indésirables et entraîner plus facilement une rétention urinaire, une poussée de glaucome, une constipation, une sécheresse de la bouche, etc. Les divers médicaments atropiniques sont représentés par les antidépresseurs imipraminiques, la plupart des antihistaminiques H1 atropiniques, les antiparkinsoniens anticholinergiques, les autres antispasmodiques atropiniques, le disopyramide, les neuroleptiques phénothiaziniques ainsi que la clozapine.


GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :
Liée au bromure de clidinium :
Administrer avec prudence en fin de grossesse en raison du risque d'effets atropiniques chez l'enfant (iléus méconiaux).
Liée au chlordiazépoxide :
Dans l'espèce humaine, le risque tératogène, s'il existe, est vraisemblablement très faible. Un effet tératogène a été évoqué, pour certaines benzodiazépines, mais non confirmé à la suite d'études épidémiologiques. Dans ces conditions, il paraît préférable d'éviter la prescription de ces substances au cours du premier trimestre de la grossesse. Il convient d'éviter de prescrire des doses élevées au cours du dernier trimestre de la grossesse car il existe une possibilité de survenue, à la naissance, d'hypotonie et de détresse respiratoire chez le nouveau-né. Après quelques jours à quelques semaines d'âge, peut apparaître un syndrome de sevrage.

Allaitement :
Lié au bromure de clidinium :
Ne pas administrer à la femme qui allaite en raison de la diminution de la sécrétion lactée et du passage du médicament dans le lait (risque d'effets atropiniques chez l'enfant aux doses thérapeutiques).
Lié au chlordiazépoxide :
L'utilisation de ce médicament pendant l'allaitement est déconseillée.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Prévenir les conducteurs de véhicules et utilisateurs de machines du risque possible de somnolence.
L'association avec d'autres médicaments sédatifs doit être déconseillée ou prise en compte en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines (cf Interactions).
Si la durée de sommeil est insuffisante, le risque d'altération de la vigilance est encore accru.

EFFETS INDÉSIRABLES

Liés au bromure de clidinium :
  • Sécheresse buccale.
  • Épaississement des sécrétions bronchiques.
  • Diminution de la sécrétion lacrymale.
  • Troubles de l'accommodation.
  • Tachycardie, palpitations.
  • Constipation.
  • Rétention urinaire.
  • Excitabilité.
  • Irritabilité.
  • Confusion mentale chez les personnes âgées.
Liés au chlordiazépoxide :
Ils sont en rapport avec la dose ingérée, la sensibilité individuelle du patient.
  • Effets indésirables neuropsychiatriques (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :
    • amnésie antérograde, qui peut survenir aux doses thérapeutiques, le risque augmentant proportionnellement à la dose ;
    • troubles du comportement, modifications de la conscience, irritabilité, agressivité, agitation ;
    • dépendance physique et psychique, même à doses thérapeutiques avec syndrome de sevrage ou de rebond à l'arrêt du traitement ;
    • sensations ébrieuses, céphalées, ataxie ;
    • confusion, baisse de vigilance voire somnolence (particulièrement chez le sujet âgé), insomnie, cauchemars, tension ;
    • modifications de la libido.
  • Effets indésirables cutanés : éruptions cutanées, prurigineuses ou non.
  • Effets indésirables généraux : hypotonie musculaire, asthénie.
  • Effets indésirables oculaires : diplopie.

SURDOSAGE

Lié au bromure de clidinium :
  • Signes cliniques : ce sont ceux des atropiniques avec sécheresse de la bouche, mydriase, paralysie de l'accommodation, tarissement des sécrétions et surtout : tachycardie, agitation, confusion et hallucination allant jusqu'au délire, dépression respiratoire.
  • Traitement : symptomatique, avec surveillance cardiaque et respiratoire, en milieu hospitalier.
Lié au chlordiazépoxide :
Le pronostic vital peut être menacé, notamment dans les cas de poly-intoxication impliquant d'autres dépresseurs du système nerveux central (y compris l'alcool).
En cas de prise massive, les signes de surdosage se manifestent principalement par une dépression du SNC pouvant aller de la somnolence jusqu'au coma, selon la quantité ingérée. Les cas bénins se manifestent par des signes de confusion mentale, une léthargie.
Les cas plus sérieux se manifestent par une ataxie, une hypotonie, une hypotension, une dépression respiratoire, exceptionnellement un décès.
En cas de surdosage oral antérieur à 1 heure, l'induction de vomissement sera pratiquée si le patient est conscient ou, à défaut, un lavage gastrique avec protection des voies aériennes. Passé ce délai, l'administration de charbon activé peut permettre de réduire l'absorption.
Une surveillance particulière des fonctions cardiorespiratoires en milieu spécialisé est recommandée.
L'administration de flumazénil peut être utile pour le diagnostic et/ou le traitement d'un surdosage intentionnel ou accidentel en benzodiazépines.
L'antagonisme par le flumazénil de l'effet des benzodiazépines peut favoriser l'apparition de troubles neurologiques (convulsions), notamment chez le patient épileptique.

PHARMACODYNAMIE

Chlordiazépoxide : anxiolytiques (code ATC : N05BA02 ; N : système nerveux central).

Bromure de clidinium : anticholinergiques associés à des psycholeptiques (code ATC : A03CA02 ; A : voies digestives et métabolisme).

Le chlordiazépoxide est un anxiolytique appartenant à la classe des benzodiazépines. Au plan pharmacologique ses propriétés sont celles de la classe des benzodiazépines : anxiolytique, sédatif, hypnotique, anticonvulsivant, myorelaxant et amnésiant.

Ces effets sont liés à une action agoniste spécifique sur un récepteur central faisant partie du complexe récepteurs macromoléculaires GABA-OMEGA (également appelés BZ1 et BZ2) modulant l'ouverture du canal chlore.

Une pharmacodépendance peut être observée chez l'animal et chez l'homme.


PHARMACOCINÉTIQUE

Bromure de clidinium :
Il est métabolisé en bromure de méthyl-1 hydroxy-3 quinubromure de clidinium qui est la forme principale retrouvée dans l'urine du chien et de l'homme. On retrouve le bromure de clidinium et son métabolite dans les fèces du chien et de l'homme. Des études au carbone marqué montrent que cette substance n'est pas métabolisée par N-déméthylation.
Chlordiazépoxide :
Il est successivement métabolisé en desméthyl-chlordiazépoxide, puis en démoxépam peu actifs. Le démoxépam est lui-même métabolisé en métabolite actif, l'oxazépam, mais dans de très faibles proportions. Moins de 1 % du chlordiazépoxide ingéré aboutit à la formation d'oxazépam.
L'élimination urinaire se fait sous forme de démoxépam et d'oxazépam.
La demi-vie est de 20 à 24 heures.
Le passage foetoplacentaire et dans le lait maternel a été démontré pour les benzodiazépines.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Durée de prescription limitée à 12 semaines.
AMM3400935539526 (1974/95 rév 04.04.2007).
Non remb Séc soc.
Titulaire de l'AMM et exploitant :


MEDA PHARMA
25, bd Amiral-Bruix. 75116 Paris
Tél : 01 56 64 10 70. Fax : 01 56 64 10 80

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