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ISOPTINE® 5 mg/2 ml

vérapamil

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IV : Ampoules de 2 ml, boîte de 5.

COMPOSITION

	p ampoule
Vérapamil (DCI) chlorhydrate	5 mg

Excipients : chlorure de sodium, eau ppi.

INDICATIONS

Tachycardies jonctionnelles paroxystiques.
Certains troubles du rythme ventriculaire.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

1 ou éventuellement 2 ampoules en injection IV lente (2 à 3 min). Cette injection peut être répétée une fois au bout de 10 min en cas d'échec.
Pour consolider la réduction du trouble du rythme ou de l'arythmie, il est possible d'établir une perfusion à raison de 3 ampoules dans 250 ml de soluté glucosé à passer en 8 heures.
Pour prendre le relais par la voie orale, la prise de gélules d'Isoptine 120 mg doit débuter 2 heures avant la fin de la perfusion.
Coût d'une ampoule : 0,57 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Blocs auriculoventriculaires du 2^e et du 3^e degré non appareillés.
Insuffisance cardiaque non contrôlée, l'injection de vérapamil pouvant entraîner un choc cardiogénique mortel.
Hypotension artérielle (systolique inférieure à 90 mm Hg).
Dysfonctions sinusales.
Enfant, en l'absence de travaux cliniques effectués sur cette catégorie de sujets.
Dantrolène (perfusion), sultopride : cf Interactions.

Relatives :

Antiarythmiques, esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche), certains bêtabloquants indiqués dans l'insuffisance cardiaque (métoprolol, carvédilol, bisoprolol), triazolam : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Insuffisance cardiaque :

Elle doit être contrôlée avant la mise au traitement. Dans le cas où un digitalique est prescrit, il est nécessaire de :

surveiller étroitement la conduction auriculoventriculaire (effets additifs) ;
contrôler les concentrations de digoxine et d'adapter la posologie (car le vérapamil peut augmenter de façon importante les concentrations plasmatiques de digoxine).

Bloc auriculoventriculaire du 1^er degré :: Celui-ci peut être majoré et conduire à un bloc complet (en particulier au pic de concentration).

Fibrillation/flutter auriculaires + voie accessoire :: Le vérapamil peut faciliter la conduction antérograde dans la voie accessoire aboutissant à une accélération marquée de la fréquence ventriculaire.

Insuffisance hépatique :: La métabolisation est dans ce cas considérablement ralentie ; la demi-vie apparente d'élimination est très allongée. La posologie doit être fortement diminuée, par exemple par un facteur 5.

Sujet âgé :: Le volume de distribution et la clairance totale sont fortement diminués ; par ailleurs, la biodisponibilité du vérapamil est plus élevée chez ces sujets que chez l'adulte. Il faut donc réduire la posologie et ne l'augmenter que progressivement.

Précautions d'emploi :

Atteinte hépatique :: Des atteintes cytolytiques et cholestatiques d'origine immunoallergique, accompagnées ou non de symptômes cliniques à type de malaise, fièvre, ictère et/ou douleurs du quadrant supérieur droit de l'abdomen, ont été rarement rapportées chez les patients recevant du vérapamil. Si de tels symptômes apparaissent, il est recommandé de procéder à un dosage des enzymes hépatiques.; En cas d'élévation des enzymes hépatiques et, à plus forte raison, en cas d'ictère, le traitement doit être interrompu de manière définitive.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Le vérapamil a des propriétés antiarythmiques et, du point de vue des interactions médicamenteuses, il est à considérer comme tel. Sa coprescription avec les antiarythmiques est déconseillée du fait de l'augmentation possible des effets indésirables cardiaques par effets additifs.
Son association à un autre antiarythmique est en effet très délicate, nécessitant une surveillance clinique étroite et un contrôle de l'ECG. Contre-indiquées :

Dantrolène (perfusion), par mesure de prudence : chez l'animal, des cas de fibrillations ventriculaires mortelles sont constamment observés lors de l'administration de vérapamil et de dantrolène par voie IV. L'association de vérapamil et de dantrolène est donc potentiellement dangereuse. Cependant, quelques patients ont reçu l'association nifédipine et dantrolène sans inconvénient.
Sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.

Déconseillées :

Certains bêtabloquants indiqués dans le traitement de l'insuffisance cardiaque (bisoprolol, carvédilol, métoprolol) : effet inotrope négatif avec risque de décompensation de l'insuffisance cardiaque, troubles de l'automatisme (bradycardie, arrêt sinusal) et troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire (synergie des effets).
Esmolol (en cas d'altération de la fonction ventriculaire gauche) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets).
Triazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de triazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Lithium : risque de neurotoxicité avec éventuellement augmentation de la lithémie. Surveillance clinique et adaptation de la posologie du lithium.
Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la pression artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.
Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone) : diminution des concentrations plasmatiques de l'antagoniste du calcium par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie de l'antagoniste du calcium pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Carbamazépine : augmentation des concentrations plasmatiques de carbamazépine avec signes de surdosage (inhibition de son métabolisme hépatique). Surveillance clinique et réduction éventuelle de la posologie de la carbamazépine.
Autres bêtabloquants (sauf esmolol) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire, et défaillance cardiaque (synergie des effets). Une telle association ne doit se faire que sous surveillance clinique et ECG étroite, en particulier chez le sujet âgé et en début de traitement.
Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques du vérapamil par augmentation de son métabolisme hépatique. Surveillance clinique et adaptation éventuelle de la posologie du vérapamil pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Anticholinestérasiques : donépézil, galantamine, rivastigmine, tacrine, néostigmine, pyridostigmine, ambénonium : risque de bradycardie excessive (addition des effets bradycardisants). Surveillance clinique régulière.
Atorvastatine, simvastatine : risque majoré d'effets indésirables (dose-dépendants) à type de rhabdomyolyse (diminution du métabolisme hépatique de l'hypocholestérolémiant). Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'hypocholestérolémiant, utilisation d'une autre statine.
Buspirone : augmentation des concentrations plasmatiques de la buspirone (diminution de son métabolisme hépatique), avec augmentation de ses effets indésirables. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de la buspirone si nécessaire.
Ciclosporine, tacrolimus : augmentation des concentrations plasmatiques de l'immunosuppresseur (diminution de son métabolisme hépatique). Dosage des concentrations sanguines de l'immunosuppresseur, contrôle de la fonction rénale et adaptation de la posologie pendant l'association et après l'arrêt.
Esmolol (si la fonction ventriculaire gauche est normale) : troubles de l'automatisme (bradycardie excessive, arrêt sinusal), troubles de la conduction sino-auriculaire et auriculoventriculaire et défaillance cardiaque (synergie des effets). Surveillance clinique et ECG.
Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) :
- antiarythmiques de classe l a (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ;
- antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ;
- certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (dropéridol, halopéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ;
- autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV.
Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Surveillance clinique et électrocardiographique.
Midazolam : augmentation des concentrations plasmatiques de midazolam (diminution de son métabolisme hépatique avec majoration de la sédation). Surveillance clinique et réduction de la posologie pendant le traitement par le vérapamil.
Digoxine (et par extension, deslanoside) : bradycardie excessive et bloc auriculoventriculaire, par majoration des effets de la digoxine sur l'automatisme et la conduction et par diminution de l'élimination rénale et extrarénale de la digoxine. Surveillance clinique, ECG et éventuellement, de la digoxinémie ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie de la digoxine pendant le traitement par le vérapamil et après son arrêt.
Érythromycine : bradycardie et/ou troubles de la conduction auriculoventriculaire, par diminution du métabolisme hépatique du vérapamil par l'érythromycine. Surveillance clinique et ECG ; s'il y a lieu, adaptation de la posologie du vérapamil pendant le traitement par l'érythromycine et après son arrêt.

A prendre en compte :

Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l'effet hypotenseur. Risque d'hypotension orthostatique majoré.
Amifostine : majoration de l'effet antihypertenseur.
Antidépresseurs imipraminiques : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
Corticoïdes, tétracosactide par voie générale (sauf hydrocortisone employée comme traitement substitutif dans la maladie d'Addison) : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Neuroleptiques : effet antihypertenseur et risque d'hypotension orthostatique majorés (effet additif).
Clonidine, guanfacine : troubles de l'automatisme et/ou troubles de la conduction auriculo-ventriculaire par addition des effets indésirables.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du vérapamil lorsqu'il est administré pendant les 1^er et 2^e trimestres de la grossesse. En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser le vérapamil pendant les 1^er et 2^e trimestres de la grossesse.

Pendant le 3^e trimestre de la grossesse, l'utilisation du vérapamil au cours d'un nombre limité de grossesses n'a apparemment révélé aucun effet foetotoxique particulier à ce jour. En conséquence, l'utilisation du vérapamil au cours du 3^e trimestre de la grossesse ne doit être envisagée que si nécessaire.

Allaitement :

Le vérapamil est fortement lié aux protéines plasmatiques et les concentrations dans le lait sont faibles : elles exposent l'enfant à une ingestion de moins d'un milligramme de vérapamil par jour. Les quelques cas décrits n'ont pas rapporté d'effets indésirables chez l'enfant, dans le sang duquel le vérapamil n'est pas détectable.

EFFETS INDÉSIRABLES

Appareil digestif et métabolisme : essentiellement constipation. Des atteintes hépatiques cytolytiques et/ou cholestatiques d'origine immunoallergique à traduction clinique (ictère et/ou douleurs abdominales, malaise, fièvre) ou purement biologique (augmentation des transaminases et/ou des phosphatases alcalines) réversibles à l'arrêt du traitement ont été rapportées.
Appareil cardiovasculaire : hypotension, oedème périphérique, bradycardie, bloc auriculoventriculaire, insuffisance cardiaque congestive, choc cardiogénique.
Des cas exceptionnels de syndrome extrapyramidal ont été rapportés.

SURDOSAGE

En cas de surdosage peuvent être constatés des troubles conductionnels graves, hypotension marquée, voire choc cardiogénique.
L'antidote est représenté par l'isoprénaline (voie intraveineuse).
Les troubles conductionnels peuvent bénéficier d'un entraînement électrosystolique ; le glucagon et les sels de calcium peuvent être utilisés en cas de choc cardiogénique.

PHARMACODYNAMIE

Inhibiteur calcique sélectif à effets cardiaques directs (C08DA01 : système cardiovasculaire).

Le vérapamil est un antagoniste calcique spécifique, c'est-à-dire qu'il diminue les mouvements transmembranaires du calcium sans modifier, aux concentrations représentatives des concentrations thérapeutiques, les mouvements des autres ions.

Au niveau cardiaque :

Dépression de l'activité du noeud sinusal.
Ralentissement de la vitesse de conduction et allongement des périodes réfractaires au niveau du noeud auriculoventriculaire, proportionnels aux concentrations. Ces effets expliquent que le vérapamil soit le prototype des antiarythmiques de classe IV et qu'il soit efficace sur les troubles du rythme impliquant la jonction auriculoventriculaire.
Le vérapamil ne modifie ni la vitesse de conduction ni les périodes réfractaires des oreillettes, du système His-Purkinje, des ventricules, des voies accessoires.
Le vérapamil déprime la contractilité du myocarde (effet inotrope négatif).

Au niveau artériel :

Le vérapamil entraîne une relaxation et s'oppose à la contraction des fibres musculaires lisses artérielles.
L'abaissement des résistances s'observe dans tous les territoires et entraîne une baisse de la pression artérielle.
La bradycardie (habituellement modérée), la dépression de la contractilité, la diminution de la post-charge concourent à une diminution du travail cardiaque et donc à une diminution de la consommation d'oxygène par le myocarde. La vasodilatation coronaire entraîne une augmentation du débit coronaire sans effet de vol.
Le débit sanguin rénal est augmenté.
Chez la plupart des malades, l'effet dépresseur myocardique est contrebalancé par la diminution de la postcharge et par la mise en jeu réflexe du système sympathique, comme en témoigne l'absence de diminution de l'index cardiaque. Cependant, chez les sujets à fonction cardiaque altérée, une détérioration de la fonction ventriculaire peut se produire en cas de prise de bêtabloquants ou d'autres médicaments dépresseurs cardiaques.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration intraveineuse, les concentrations plasmatiques diminuent selon une équation bi-exponentielle. Les demi-vies d'élimination sont alors de l'ordre de 25 minutes et 5 heures respectivement.
Liaison aux protéines plasmatiques : 90 %.
La très forte métabolisation hépatique conduit à de nombreux métabolites (plus de 12) dont le plus important est le norvérapamil qui peut atteindre, à l'équilibre, des concentrations voisines de celles de la substance mère. Il s'agit d'un métabolite actif.
L'élimination, presque exclusivement sous forme de métabolites, est rénale pour 70 %, digestive pour 20 à 25 %.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400933091460 (1989 rév 28.08.2009).


Prix :	2.83 euros (5 ampoules).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

ABBOTT FRANCE
10, rue d'Arcueil. BP 90233
94528 Rungis cdx. Tél : 01 45 60 25 00
Site web : http://www.abbott.fr

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