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HYPNOMIDATE®

étomidate

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IV à 2 mg/ml : Ampoules de 10 ml, boîte de 5.

COMPOSITION

	p ampoule
Étomidate (DCI)	20 mg

Excipients : propylèneglycol, eau pour préparations injectables.

INDICATIONS

Hypnotique pur à brève durée d'action, l'étomidate 2 mg/ml peut être utilisé comme :

agent inducteur de l'anesthésie générale,
potentialisateur d'agents anesthésiques gazeux ou volatils,
agent hypnotique unique pour des interventions peu douloureuses de courte durée nécessitant un réveil rapide.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Ce produit ne doit être administré que par des médecins spécialisés en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence et familiarisés avec l'utilisation des anesthésiques, ou sous leur contrôle, et disposant de tout le matériel d'anesthésie-réanimation nécessaire.
Les recommandations des sociétés savantes concernées doivent être respectées, notamment en cas d'utilisation en situation extrahospitalière (situation d'urgence ou transport médicalisé).
Ne pas injecter plus de 3 ampoules (30 ml).

Adulte :
- induction : 0,25 à 0,4 mg/kg ;
- entretien : 0,25 à 1,8 mg/kg/h suivant le type de chirurgie.
Enfant de 2 à 13 ans : il peut être nécessaire d'augmenter la posologie. Une dose de 30 % supérieure à la dose utilisée chez l'adulte est parfois nécessaire pour obtenir une profondeur et une durée de sommeil égales à celles obtenues chez l'adulte.

La dose d'étomidate sera réduite chez :

l'insuffisant hépatique,
le malade susceptible d'avoir un débit cardiaque abaissé,
les patients ayant reçu des neuroleptiques, des morphiniques ou des agents sédatifs.

CONTRE-INDICATIONS

Enfant de moins de 2 ans.
Hypersensibilité à l'étomidate ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

L'emploi d'étomidate est réservé aux anesthésistes, aux médecins exerçant sous la responsabilité des anesthésistes et aux médecins ayant l'expérience de la réanimation, en clinique ou en hôpital disposant de tout le matériel d'assistance respiratoire et de réanimation nécessaire à tout acte d'anesthésie générale.
L'étomidate ne doit être utilisé que par voie IV.
Des douleurs à l'injection, incluant une douleur veineuse, ont été parfois observées lors de l'administration d'étomidate, en particulier lorsque le produit est injecté dans une veine de petit calibre. Il est recommandé d'injecter l'étomidate lentement et dans une veine de gros calibre.
Des mouvements involontaires peuvent survenir au niveau d'un ou de plusieurs groupes musculaires, en particulier en l'absence de prémédication.
La préadministration d'un morphinomimétique puissant 1 à 2 minutes avant l'injection peut diminuer les douleurs au site d'injection et l'apparition de mouvements anormaux.

Précautions d'emploi :

L'utilisation concomitante de dépresseurs du système nerveux central retarde le réveil.
Aux doses d'induction, l'étomidate a été associé à un abaissement des concentrations plasmatiques de cortisol ne répondant pas à l'injection d'ACTH. A ces doses, il n'a pas été observé de modifications des signes vitaux ou d'augmentation de la morbidité. Cependant, chez les patients soumis à un stress important, et particulièrement en cas de dysfonctionnement corticosurrénalien, une administration répétée ou une perfusion continue d'étomidate peut entraîner une suppression prolongée du cortisol et de l'aldostérone endogènes et doit donc être évitée, et une supplémentation en cortisol discutée.
L'étomidate étant dépourvu d'effet analgésique, l'administration d'analgésiques appropriés est recommandée lors d'interventions chirurgicales.
Hypnomidate contenant du propylèneglycol, il est nécessaire de s'assurer de sa compatibilité avec le matériel d'injection.
Prémédication vagolytique avant l'induction.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Déconseillées :

Alcool : majoration de l'effet sédatif des analgésiques morphiniques.
L'altération de la vigilance peut rendre dangereuses la conduite de véhicules et l'utilisation de machines. Éviter la prise de boissons alcoolisées et de médicaments contenant de l'alcool.

A prendre en compte :

Autres dépresseurs du système nerveux central : autres dérivés morphiniques (analgésiques, antitussifs et traitement de substitution), antidépresseurs sédatifs, antihistaminiques H1 sédatifs, barbituriques, benzodiazépines, anxiolytiques autres que les benzodiazépines, neuroleptiques, antihypertenseurs centraux : majoration de la dépression centrale pouvant avoir des conséquences importantes, notamment en cas de conduite automobile ou d'utilisation de machines.
Autres dérivés morphiniques (analgésiques ou antitussifs) : risque de dépression respiratoire par synergie potentialisatrice des effets dépresseurs des morphiniques, en particulier chez le sujet âgé.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucun effet tératogène ou embryotoxique n'a été constaté chez l'animal.

Au cours de l'anesthésie obstétricale, l'étomidate franchit la barrière placentaire. Les scores Apgar de nouveau-nés de mères ayant reçu de l'étomidate sont identiques à ceux d'enfants nés après utilisation d'autres hypnotiques. Une diminution transitoire de la cortisolémie d'une durée d'environ 6 heures a été observée chez les nourrissons dont la mère a reçu de l'étomidate. La cortisolémie reste toutefois dans les valeurs de la normale.

En conséquence, l'étomidate ne sera utilisé pendant la grossesse que si les bénéfices potentiels justifient les risques foetaux.

Allaitement :

Le passage dans le lait maternel n'est pas documenté. De nombreux médicaments lipophiles étant excrétés dans le lait maternel, l'étomidate sera administré avec prudence chez la femme au cours de l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Après des interventions chirurgicales de courte durée (<=15 minutes) et lorsque l'étomidate a été le seul agent utilisé pour l'anesthésie, la vigilance normale réapparaît 30 à 60 minutes après le réveil. Lors d'interventions chirurgicales longues, le délai de réapparition de la vigilance normale varie suivant la durée de l'intervention, la dose totale d'étomidate utilisée et les produits associés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Après administration d'étomidate, des nausées et/ou des vomissements (principalement dus à l'utilisation concomitante de morphiniques), une toux, un hoquet et/ou des frissons peuvent être rarement observés.
Compte tenu du risque de dépression respiratoire et d'apnée, une assistance ventilatoire devra être disponible.
Des réactions allergiques, en particulier bronchospasmes et réactions anaphylactiques, ont été exceptionnellement rapportées. De rares cas de laryngospasmes, d'arythmie (trouble du rythme ventriculaire) et de convulsions (chez des patients ayant une épilepsie partielle réfractaire) ont été spontanément rapportés dans le cadre de la pharmacovigilance de l'étomidate 2 mg/ml.
Des mouvements involontaires peuvent se produire au niveau d'un ou de plusieurs muscles, en particulier en l'absence de prémédication. Ils sont attribués à une désinhibition sous-corticale (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Une douleur à l'injection est parfois observée lors de l'injection d'étomidate, en particulier lorsque le produit est injecté dans une veine de petit calibre (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Aux doses d'induction, l'étomidate a parfois été associé à un abaissement des taux plasmatiques de cortisol ne répondant pas à l'injection d'ACTH. A ces doses, il n'a pas été observé de modifications des signes vitaux ou d'augmentation de la morbidité (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Effets indésirables rapportés après commercialisation :

Les fréquences sont définies de la façon suivante : rare (>= 1/10 000, < 1/1000) et très rare (< 1/10 000).

Les effets indésirables sont classés par classe de système organe et par fréquence.

Classe de systèmes organes	Effet indésirable	Fréquence
Affections du système immunitaire	Réactions allergiques (incluant choc anaphylactique, réactions anaphylactiques et réactions anaphylactoïdes)	Très rare
Affections du système nerveux	Convulsions	Très rare
Affections cardiaques	- Arythmie (trouble du rythme ventriculaire)	- Rare
Affections cardiaques	- Arrêt cardiaque	- Très rare
Affections vasculaires	Collapsus, hypotension, thrombophlébite	Très rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	- Laryngospasme	- Rare
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	- Bronchospasme	- Très rare
Affections de la peau et des tissus sous-cutanés	Urticaire et éruptions cutanées	Très rare
Affections musculosquelettiques et systémiques	Trismus	Très rare

SURDOSAGE

Lors d'administration en bolus, un surdosage en étomidate peut entraîner un approfondissement de l'effet hypnotique, une dépression respiratoire ou un arrêt respiratoire. Dans ce cas, une assistance ventilatoire est nécessaire. Des cas d'hypotension ont également été observés.
Un surdosage survenant lors d'une perfusion prolongée peut entraîner une diminution importante de la sécrétion de cortisol, une désorientation et un retard au réveil.
Le traitement symptomatique (en particulier assistance respiratoire) pourra être complété, si nécessaire, par l'administration d'hydrocortisone (et non d'ACTH).

PHARMACODYNAMIE

Anesthésique général (N : système nerveux central).

Hypnotique intraveineux à brève durée d'action, dénué de propriétés analgésiques. L'effet hypnotique dépend de la dose administrée : chez un adulte moyen, 0,2 à 0,3 mg/kg d'étomidate procure un sommeil de 4 à 6 minutes.

L'étomidate se caractérise par :

une bonne tolérance cardiovasculaire ;
une dépression respiratoire minime ;
un effet protecteur cérébral accompagné d'une réduction de la pression intracrânienne ;
une action dépressive sur la tension intraoculaire ;
l'absence de libération d'histamine ;
une inactivation rapide par métabolisation dans l'organisme, de sorte qu'il n'a pas d'effet différé.

Il n'exerce aucune influence sur la fonction hépatique.

Suppression surrénalienne :: Lorsqu'il est utilisé pour l'induction de l'anesthésie, l'étomidate entraîne une diminution des concentrations plasmatiques du cortisol et de l'aldostérone qui se poursuit pendant 6 à 8 heures. Ces concentrations reviennent en général au niveau initial dans les 24 heures. Il semble que l'étomidate soit un inhibiteur spécifique et réversible de la 11-bêta-hydroxylation intervenant dans la synthèse des stéroïdes surrénaliens.

PHARMACOCINÉTIQUE

L'étomidate est une molécule lipophile faiblement basique non ionisée dans le plasma.

Profil plasmatique :: Après injection IV, la cinétique de l'étomidate évolue selon un système tricompartimental reflétant les processus de distribution, métabolisme et élimination.

Distribution :: L'étomidate se lie approximativement à 76,5 % aux protéines plasmatiques. L'étomidate se distribue rapidement vers le cerveau et les autres organes. Son volume total de distribution (Vdss) est d'environ 4,5 l/kg.

Métabolisme et élimination :: L'étomidate est métabolisé par le foie. Après 24 heures, 75 % de la dose administrée sont éliminés dans les urines essentiellement sous forme de métabolites inactifs. Seuls 2 % de la dose administrée sont excrétés dans les urines sous forme inchangée. Sa demi-vie terminale est d'environ 3 à 5 heures.

Populations particulières :

Enfant : Dans une étude menée chez 12 enfants (âgés de 7 à 13 ans, de poids compris entre 22 et 48 kg), le volume de distribution initial ramené au poids a été 2,4 fois plus important que chez l'adulte (0,66 versus 0,27 l/kg), et la clairance chez l'enfant a été environ 58 % supérieure à celle observée chez l'adulte. Ces données suggèrent la nécessité d'administrer des doses plus élevées d'étomidate chez les enfants que chez les adultes.
Patient insuffisant hépatique : Une élévation de la demi-vie a été observée chez les cirrhotiques. La fraction libre d'étomidate augmente jusqu'à 44,2 % ± 2,1 chez l'insuffisant hépatique comparé à 24,9 % ± 1,4 chez le volontaire sain. Une réduction de la dose pourra être envisagée chez ces patients.
Sujet âgé : La clairance de l'étomidate est diminuée chez les sujets âgés (> 65 ans) comparativement aux sujets plus jeunes. Les concentrations plasmatiques initiales sont plus élevées chez les sujets âgés en raison d'un plus faible volume de distribution initial chez ces patients comparativement aux patients plus jeunes. Une adaptation des doses doit donc être envisagée chez ces patients.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les DL50 chez les rongeurs (souris et rat) sont d'environ 19 mg/kg (16-21 mg/kg chez la souris, 19 mg/kg chez le rat).

Les résultats issus des études de toxicité par voie intraveineuse après administration de doses répétées chez le rat et le chien ont montré un lien entre la dose administrée et la survenue d'une ataxie et/ou d'un endormissement/hypnose avec une diminution de la consommation de nourriture et du poids. Une mortalité est observée de façon limitée à la plus forte dose testée (5 mg/kg) soit environ 17 fois la dose hypnotique efficace chez l'homme (DHEH). Pendant la période de rétablissement, il a été observé une bonne réversibilité des pertes de poids.

Dans les études d'embryotoxicité et de tératogénicité, chez le rat et le lapin, quelques morts ont été observées dans le groupe forte dose (5 mg/kg IV). Cependant, aucune embryotoxicité ni tératogénicité n'ont été spécifiquement attribuées au matériel testé. L'administration d'étomidate pendant la période péri et postnatale a entraîné une mortalité et une toxicité maternelle liées à la dose, entraînant une légère diminution de la survie des petits dans le groupe forte dose (5 mg/kg).

Les tests de mutagenèse (AMES in vitro et micronucleus chez la souris) n'ont pas mis en évidence de potentiel mutagène.

Les études de tolérance locale (irritation intraveineuse chez le lapin et subplantaire chez le rat) n'ont pas montré d'irritation intraveineuse au site d'injection mais seulement un gonflement modéré et réversible après injection subplantaire.

INCOMPATIBILITÉS

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas + 25 °C.

Après ouverture :: Le produit doit être utilisé immédiatement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament réservé à l'usage hospitalier.
Médicament pouvant être administré par tout médecin spécialisé en anesthésie-réanimation ou en médecine d'urgence dans les cas où il intervient en situation d'urgence ou dans le cadre d'une structure d'assistance médicale mobile ou de rapatriement sanitaire (article R. 5121-96 du code de la Santé publique).
AMM	3400956069194 (1982, RCP rév 10.02.2010).

Collect.

JANSSEN-CILAG
1, rue Camille-Desmoulins. TSA 91003
92787 Issy-les-Moulineaux cdx 9
Info médic et Pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 25 50 75 E-mail : medisource@its.jnj.com

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