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FUNGIZONE® poudre pour solution injectable

amphotéricine B

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution injectable à 50 mg : Flacon, boîte unitaire.

COMPOSITION

	p flacon
Amphotéricine B (DCI)	50 mg

Excipients : désoxycholate de sodium, phosphate disodique dodécahydraté, phosphate monosodique dihydraté.

Teneur en sodium : environ 7 mg par flacon.

INDICATIONS

Mycoses systémiques à germes sensibles.
Ce médicament peut être utilisé dans le traitement de la leishmaniose cutanéomuqueuse sans être le traitement de choix en première intention.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie intraveineuse (perfusion).
Ce médicament devra être administré en perfusion intraveineuse lente (environ 2 à 6 heures). La concentration pour la perfusion intraveineuse ne doit pas dépasser 0,1 mg/ml (1 mg/10 ml).
Comme la tolérance varie beaucoup selon les patients, la posologie de l'amphotéricine B doit être individualisée et ajustée selon les besoins spécifiques de chaque patient (tels que site et intensité de l'infection, agent étiologique, etc.).
Compte tenu des risques allergiques, une dose-test initiale (1 mg dans 20 ml de solution glucosée à 5 %) peut être administrée par voie intraveineuse pendant 20 à 30 minutes. La température, le pouls, la respiration et la pression artérielle seront enregistrés toutes les 30 minutes pendant 2 à 3 heures.
Puis la dose est habituellement de 0,3 mg/kg de poids, administrée en 2 à 6 heures.
Les doses peuvent être augmentées graduellement de 5 à 10 mg par jour pour arriver à la dose finale de 0,5 à 1 mg/kg.
En cas d'insuffisance cardiopulmonaire ou de réaction sévère à la dose-test, une posologie plus faible est recommandée (de l'ordre de 0,1 à 0,2 mg/kg).
Il n'y a pas de données suffisantes actuellement disponibles pour définir les posologies totales et la durée du traitement concernant l'éradication de certaines mycoses (telles que les mucomycoses). La dose optimale n'est pas connue. La posologie journalière totale peut aller jusqu'à 1 mg/kg par jour ou 1,5 mg/kg tous les deux jours, dans les infections sévères causées par les germes les moins sensibles.
La durée de traitement pour les mycoses profondes peut être de 6 à 12 semaines, ou plus.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Hypersensibilité à l'amphotéricine B.
Insuffisance rénale.

Relatives :

Certains médicaments donnant des torsades de pointes (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Ce médicament est soumis à prescription hospitalière.

Les premières doses, jusqu'à l'équilibration du traitement, sont administrées sous surveillance médicale afin de vérifier l'absence d'hypersensibilité immédiate et la posologie optimale (cf Posologie/Mode d'administration).

Des réactions aiguës telles que frissons, fièvre, anorexie, nausées, vomissements, céphalées, myalgies, arthralgies et hypotension sont courantes quand l'amphotéricine B est utilisée par voie intraveineuse. Ces manifestations peuvent être réduites par l'administration d'antihistaminiques, d'antiémétiques, d'antipyrétiques ou de corticoïdes.

Précautions d'emploi :

Surveillance régulière de la fonction rénale (cf Effets indésirables), de l'équilibre électrolytique (en particulier potassium et magnésium), de la fonction hépatique et de la numérotation globulaire pendant le traitement.

Si le traitement est interrompu pendant une période de plus de 7 jours, la posologie devra être reprise à la plus faible dose, par exemple 0,25 mg/kg de poids et augmentée progressivement (cf Posologie/Mode d'administration).

Utilisation pédiatrique : l'efficacité et la tolérance chez l'enfant n'ont pas été vérifiées par des études appropriées et bien contrôlées. Des enfants ont été traités pour des infections fongiques systémiques sans qu'aucun effet indésirable inhabituel n'ait été signalé.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les risques d'interactions sont liés aux effets néphrotoxiques, hypokaliémiques et hématotoxiques de l'amphotéricine B. Déconseillées :

Médicaments donnant des torsades de pointes (terfénadine, vincamine, astémizole, bépridil, érythromycine IV, halofantrine, pentamidine, sparfloxacine, sultopride) : l'hypokaliémie est un facteur favorisant de même que la bradycardie et un espace QT long préexistant.
Utiliser des substances ne présentant pas l'inconvénient d'entraîner des torsades de pointes en cas d'hypokaliémie.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Digitaliques : hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques.
Surveillance de la kaliémie et, s'il y a lieu, de l'ECG.
Médicaments hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, gluco et minéralocorticoïdes (voie générale), tétracosactide : risque majoré d'hypokaliémie (effet additif).
Surveillance de la kaliémie et si besoin correction, à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique associée.
Médicaments donnant des torsades de pointes (amiodarone, brétylium, disopyramide, quinidinique, sotalol) : prévention de l'hypokaliémie et, si besoin, correction.
Surveillance de l'espace QT. En cas de torsades, ne pas administrer d'antiarythmique (entraînement électrosystolique).

A prendre en compte :

Zidovudine : augmentation de la toxicité hématologique (addition d'effets de toxicité médullaire). Contrôle plus fréquent de l'hémogramme.
Aminosides : risque accru de néphrotoxicité.
Ciclosporine, tacrolimus : augmentation de la créatinine plus importante que sous l'immunodépresseur seul (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. En l'absence d'effet tératogène chez l'animal, un effet malformatif dans l'espèce humaine n'est pas attendu. En effet, à ce jour, les substances responsables de malformations dans l'espèce humaine se sont révélées tératogènes chez l'animal au cours d'études bien conduites sur deux espèces.

Il n'existe pas actuellement de données en nombre suffisant pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de l'amphotéricine B lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse.

En conséquence, par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser l'amphotéricine B au cours de la grossesse.

EFFETS INDÉSIRABLES

Généraux : fièvre (quelquefois accompagnée de frissons apparaissant habituellement 15 à 20 minutes après le début du traitement), malaise, perte de poids, flush.
Gastro-intestinaux : anorexie, nausées, vomissements, diarrhée, dyspepsie, douleurs gastriques.
Hématologiques : anémie normochrome normocytaire, agranulocytose, défauts de coagulation, thrombocytopénie, leucopénie, éosinophilie, agranulocytose.
Locaux : douleur au point d'injection avec ou sans phlébite ou thrombophlébite.
Locomoteurs : douleurs généralisées, incluant des douleurs musculaires et articulaires.
Neurologiques : céphalées, convulsions, perte d'audition, bourdonnements d'oreille, vertiges transitoires, troubles de la vision ou diplopie, neuropathies périphériques, autres symptômes neurologiques. Des cas exceptionnels de leucoencéphalopathies ont été rapportés le plus souvent chez des sujets ayant subi une irradiation corporelle totale.
Rénaux (altérations de la fonction rénale) : azotémie, augmentation de la créatinine sérique, hypokaliémie, hypomagnésémie, hyposthénurie, acidose tubulaire distale et néphrocalcinose histologique, voire insuffisance rénale permanente si administration de doses totales importantes (plus de 5 g).
Allergiques : réactions anaphylactiques.
Cardiovasculaires : arrêt cardiaque, arythmies (fibrillations ventriculaires), insuffisance cardiaque, hypertension, hypotension, choc.
Dermatologiques : rash, en particulier maculopapuleux, prurit.
Pulmonaires : dyspnée, bronchospasme, oedème pulmonaire non cardiogénique.

SURDOSAGE

En cas de surdosage, on peut craindre principalement une atteinte rénale et des troubles électrolytiques. Dans ces cas, les perfusions seront arrêtées et un traitement symptomatique sera instauré.
Un surdosage en amphotéricine B peut provoquer un arrêt cardiocirculatoire chez l'enfant.

PHARMACODYNAMIE

Antimycosique à usage systémique (J : anti-infectieux généraux à usage systémique).

L'amphotéricine B est un antibiotique antifongique de la famille des polyènes, extrait de Streptomyces nodosus.

L'amphotéricine B démontre une activité contre les germes responsables de mycoses systémiques suivants :

Candida albicans, rhodotorula ;
Aspergillus fumigatus ;
Cryptococcus neoformans ;
Mucor mucedo, absidia, rhizopus ;
Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis ;
Sporothrix schenckii, dans la sporotrichose disséminée ;
Coccidioides immitis.

L'amphotéricine B démontre une activité faible ou relative (variable) contre les germes responsables de mycoses systémiques suivants :

candida non albicans, en particulier Candida parapsilosis ;
Aspergillus fumigatus, dans l'aspergillome ;
conidiobolus ;
basidiobolus ;
Sporothrix schenckii, dans la sporotrichose lymphocutanée ;
Coccidioides immitis dans les atteintes pulmonaires diffuses.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration répétée de doses d'environ 0,5 mg/kg/jour chez l'adulte, le pic moyen de concentration plasmatique s'étend de 0,5 à 2 µg/ml. Après une baisse initiale rapide, l'état d'équilibre des concentrations plasmatiques s'établit à environ 0,5 µg/ml. Une demi-vie plasmatique d'environ 15 jours suit une demi-vie initiale d'environ 24 heures.

L'amphotéricine B est fortement liée aux protéines plasmatiques (> 90 %) et est faiblement dialysable. Bien que l'on ne dispose pas d'informations détaillées sur la distribution tissulaire de l'amphotéricine B, le foie semble être le site de stockage le plus important.

L'amphotéricine B est éliminée très lentement par les reins, 2 à 5 % de la dose administrée étant éliminés sous forme biologiquement active. Après arrêt du traitement, le produit peut être détecté dans les urines pendant 3 ou 4 semaines du fait de sa lente élimination. La bile peut représenter une importante voie d'élimination. L'insuffisance rénale ou hépatique n'affecte pas les taux sanguins.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Avant reconstitution :

A conserver à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C et conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Dans des cas exceptionnels, un flacon non ouvert peut être conservé sans réfrigération à une température ne dépassant pas 25 °C pendant une période unique de 7 jours. A tout moment durant ces 7 jours, il peut être remis, non ouvert, au réfrigérateur. Tout flacon non réfrigéré pendant plus de 7 jours doit être détruit.

Après reconstitution :

Solution concentrée (50 mg dans 10 ml) : 24 heures à une température comprise entre + 2 ^oC et + 8 ^oC.
Solution pour perfusion (0,1 mg/ml ou moins) : à utiliser immédiatement.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Préparation de la solution pour perfusion :

Additionner au contenu du flacon (50 mg d'amphotéricine B) 10 ml d'eau pour préparations injectables. Agiter vigoureusement le flacon afin d'obtenir une solution colloïdale claire, puis compléter avec du sérum glucosé à 5 % jusqu'à 500 ml (0,1 mg/ml) et utiliser immédiatement sans ajouter aucun médicament dans le liquide de perfusion. Le seul solvant utilisable est le sérum glucosé à 5 %. Le pH de la solution glucosée utilisée doit toujours être supérieur à 4,2. S'il est plus acide, il est nécessaire d'y ajouter 1 ou 2 ml d'une solution de tampon phosphate - auparavant stérilisée en autoclave à 121 ^oC pendant 30 minutes - avant de l'utiliser pour la dilution. La composition de cette solution de tampon phosphate sera la suivante :

phosphate disodique anhydre : 1,59 g ;
phosphate monosodique anhydre : 0,96 g ;
eau distillée : 100 ml.

Ne pas reconstituer avec des solutions salines. L'utilisation d'autres diluants que ceux recommandés ou la présence de bactériostatiques (tels que l'alcool benzylique) peut provoquer la précipitation de l'antibiotique. Ne pas utiliser la solution concentrée ou la solution de perfusion s'il y a des signes de précipitation ou de produits étrangers.

Une filtration membranaire « in-line » peut être utilisée pour la perfusion ; cependant, le diamètre moyen du pore de la membrane filtrante ne devra pas être inférieur à 1 µm afin de permettre le passage de la dispersion colloïdale.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	3400956033294 (1961/97 rév 16.04.2007).

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :	UCD 9036689 (flacon) : 7.000 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 65 %. Collect.

BRISTOL-MYERS SQUIBB
3, rue Joseph-Monier. BP 325
92506 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (N° Azur) : 08 10 41 05 00. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : infomed@bms.com

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