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ELDISINE®


vindésine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour solution injectable IV à 1 mg et 5 mg :  Flacon de poudre, boîtes unitaires.


COMPOSITION

 p flacon
Vindésine (DCI) sulfate 
1 mg
ou5 mg
Excipients (communs) : mannitol, acide sulfurique et hydroxyde de sodium (pour ajustement du pH ; sol inj à 5 mg).

INDICATIONS

  • Leucémies aiguës lymphoblastiques et lymphomes réfractaires à la chimiothérapie (autres agents cytostatiques).
  • Certaines tumeurs solides : sein, oesophage, voies aéro-digestives supérieures, cancer bronchopulmonaire.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Eldisine s'emploie par voie intraveineuse stricte (à intervalles minimaux de 7 jours ou plus espacés) sous contrôle de l'hémogramme.

Si les polynucléaires neutrophiles ne sont pas remontés à 2000 éléments par mm3, retarder l'injection jusqu'à normalisation.

  • En monochimiothérapie :
    • Adulte : 3 mg/m2 tous les 7 à 10 jours pendant un mois, puis tous les 15 jours ultérieurement.
    • Enfant : 4 mg/m2 tous les 7 à 10 jours.
  • En association avec d'autres antinéoplasiques : certains protocoles préconisent l'administration de doses de 2 à 4 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines ; l'importance de la dose unitaire et le rythme des injections dépendent de l'indication et de la tolérance hématologique des médicaments associés.
  • La posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance hépatocellulaire ou d'élévation de la bilirubinémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Mode d'administration :
Préparation des solutions :
  • Eldisine 1 mg : dissoudre le contenu du flacon de 1 mg dans 4 ml d'eau pour préparations injectables ou de soluté physiologique salé ou glucosé. On obtient ainsi une solution dosée à 0,25 mg/ml de vindésine.
  • Eldisine 5 mg : dissoudre le contenu du flacon de 5 mg dans 5 ml d'eau pour préparations injectables ou de soluté physiologique salé ou glucosé. On obtient ainsi une solution dosée à 1 mg/ml de vindésine.
Après reconstitution :
Les solutions non utilisées ne doivent pas être conservées.
Voie d'administration :
Ce médicament ne s'utilise que par voie intraveineuse stricte.
Il est recommandé de diluer la vindésine dans des poches de 50 à 100 ml et de l'administrer en perfusion intraveineuse rapide de 5 à 10 minutes, en surveillant l'absence d'extravasation. (Cette reconstitution vise à éviter les erreurs de voie d'administration.)
Eldisine ne doit pas être mélangée avec d'autres chimiothérapies dans la même seringue ou le même flacon. La vindésine doit être administrée par des personnes expérimentées.
Attention : l'administration intrathécale peut être fatale.
Attention : l'administration intrathécale provoque des paralysies ascendantes mortelles.
Attention : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation peut survenir une cellulite, voire une nécrose. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre veine. L'injection locale de hyaluronidase, l'application de chaleur modérée facilitent la diffusion du produit et semblent réduire le risque de cellulite.
Modalités de manipulation :
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé.
L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 No 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :
  • Neutropénie ou thrombocytopénie sévères induites par la chimiothérapie.
  • Infections.
  • Neuropathie périphérique sévère.
  • Dyspnée ou bronchospasme sévère apparus lors d'une précédente administration de vindésine.
  • Vaccin contre la fièvre jaune (cf Interactions).
  • Grossesse et allaitement : cf Grossesse/Allaitement.
Relatives :
  • Vaccins vivants atténués, itraconazole, phénytoïne et fosphénytoïne (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI


Mises en garde :

Attention : voie intraveineuse stricte.

Décès ou séquelles neurologiques majeures en cas d'administration par voie intrathécale.

Lors de chimiothérapies anticancéreuses associant la vindésine en administration intraveineuse à des médicaments administrés par voie intrathécale, dissocier dans le temps l'administration intraveineuse de vindésine et l'administration intrathécale d'autres anticancéreux.

cf Posologie/Mode d'administration pour les modalités d'administration.

Tout contact de la solution avec l'oeil doit être évité (risque d'irritation importante, voire d'ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression). En cas de contact accidentel, laver l'oeil immédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avis ophtalmologique.

En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec de l'eau puis au savon doux et rincer abondamment.

Précautions d'emploi :
  • Le profil pharmacocinétique de la vindésine étant comparable aux autres vinca-alcaloïdes (cf Pharmacocinétique), il est prudent de réduire de moitié la posologie en cas d'insuffisance hépatocellulaire ou d'élévation de la bilirubine directe d'une valeur supérieure ou égale à 10 fois la normale.
  • Un contrôle de l'hémogramme doit être réalisé avant chaque injection. En présence d'une neutropénie, d'une thrombocytopénie ou d'une infection, la poursuite du traitement doit être discutée.
    Surveillance plus étroite des patients présentant une dépression médullaire due à un traitement antérieur en raison du risque accru de neutropénie ou de thrombocytopénie.
  • Prudence chez les patients atteints de neuropathie préexistante ou en cas d'association à des médicaments potentiellement neurotoxiques. Une surveillance plus étroite du risque neurotoxique et une éventuelle adaptation posologique sont recommandées chez de tels patients.
  • Prudence chez tous les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique (cf Effets indésirables).
  • Prudence chez les patients insuffisants hépatiques ou traités par des médicaments inhibiteurs du cytochrome P450, isoenzymes CYP3A. Les taux sanguins et la demi-vie plasmatique de la vindésine peuvent s'accroître avec majoration du risque d'effets indésirables. La posologie devra être adaptée chez ces patients (cf Pharmacocinétique).
  • La vindésine pouvant entraîner une néphropathie urique lors de la lyse tumorale dans les leucémies aiguës, il est recommandé d'alcaliniser les urines, de contrôler l'uricémie et d'administrer un inhibiteur de l'uricosynthèse.
  • Un traitement préventif de la constipation est recommandé.
  • Bien que le rôle cancérigène des chimiothérapies soit difficile à déterminer dans la survenue des cancers secondaires, cette possibilité doit être envisagée dans l'évaluation du rapport bénéfice-risque lors de la mise en oeuvre d'un traitement.
  • Les chimiothérapies anticancéreuses étant susceptibles d'induire chez l'homme une stérilité transitoire ou définitive, une conservation du sperme peut être envisagée dans l'hypothèse d'un désir de paternité ultérieur.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.


Contre-indiquées :
  • Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées :
  • Vaccins vivants atténués (sauf celui contre la fièvre jaune qui est une association contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle.
    Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
    Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
  • Phénytoïne, fosphénytoïne : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'une augmentation de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique, dus à l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

A prendre en compte :
  • Immunosuppresseurs (ciclosporine, tacrolimus, sirolimus) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Spécifiques aux vinca-alcaloïdes :
Déconseillées :
  • Itraconazole : majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique.

A prendre en compte :
  • Mitomycine C : risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet foetotoxique et tératogène.
En clinique, l'innocuité de la vindésine chez la femme enceinte n'a pas été établie.
Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez la patiente avant toute administration du médicament.
L'administration de la vindésine à la femme qui allaite est contre-indiquée.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

La prudence s'impose chez les patients sous vindésine, compte tenu des effets indésirables du produit.

EFFETS INDÉSIRABLES

Ils dépendent de la dose administrée.
Effets hématologiques :
La leucopénie est un effet attendu de la vindésine, c'est le facteur dose-limitant. Elle sera d'autant plus sévère en nature et durée que la dose administrée sera plus élevée. Le nadir survient généralement entre le 3e et le 5e jour après l'administration de la vindésine avec retour à la normale entre le 7e et le 10e jour.
Des cas de thrombocytopénie (inférieure à 150 000 plaquettes par mm3) ont été rapportés, en particulier chez les patients atteints de dépression médullaire due à une radiothérapie ou une chimiothérapie antérieure. Leur survenue est plus rare si le schéma d'administration recommandé (voie IV directe 1 fois par semaine) est respecté.
Effets gastro-intestinaux :
Des cas de nausées, vomissements, diarrhée, anorexie, stomatite, ont été observés ainsi que des cas de constipation et douleurs abdominales en relation avec l'atteinte neurologique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Effets neurologiques :
La neurotoxicité de la vindésine est généralement moins sévère que celle observée avec la vincristine.
L'atteinte du système nerveux neurovégétatif se manifeste par l'apparition d'une constipation, accompagnée de douleurs abdominales pouvant évoluer vers un iléus paralytique.
Des neuropathies périphériques peuvent apparaître, annoncées par une diminution ou une abolition des réflexes ostéotendineux et des paresthésies.
Des céphalées et parfois des crises convulsives ont été observées.
De rares cas de cécité corticale ont été rapportés chez des patients traités par polychimiothérapie incluant la vindésine sans que la responsabilité du médicament ait été clairement établie.
Des atteintes de certaines paires crâniennes ont été rapportées (troubles auditifs et vestibulaires).
La prudence est donc recommandée lors de l'association de la vindésine à des substances ototoxiques telles que le cisplatine.
Effets bronchopulmonaires :
Des cas de dyspnée et de bronchospasme sévère ont été rapportés avec les vinca-alcaloïdes, dont certains en association avec la mitomycine C. Ces réactions apparaissent dans les minutes ou les heures qui suivent l'injection de vinca-alcaloïdes et peuvent survenir jusqu'à deux semaines après l'administration d'une dose de mitomycine C. Des dyspnées persistantes nécessitant un traitement au long cours ont déjà été rapportées. Devant ces manifestations, la vindésine ne doit pas être réadministrée.
Effets cardiaques :
Quelques rares cas d'ischémie myocardique (infarctus du myocarde, angor et/ou modifications transitoires de l'électrocardiogramme) ont été rapportés : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.
Divers :
Alopécie réversible (la réversibilité pouvant parfois être observée avant la fin du traitement), myalgies, douleurs des mâchoires, douleur au site tumoral, éruption cutanée, frissons, fièvre, perte de poids, asthénie, nécrose et cellulite au point d'injection en cas d'extravasation accidentelle.
Comme avec tout oncolytique, le risque d'aménorrhée et d'azoospermie ne peut être exclu.
On a signalé à fortes doses la survenue d'hyponatrémies liées à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIHAD).

SURDOSAGE

La symptomatologie observée est d'autant plus sévère que la dose administrée est importante. Les effets indésirables habituellement rencontrés seront exacerbés.
Conduite à tenir :
  • Surveillance et traitement d'une éventuelle sécrétion inappropriée en hormone antidiurétique (SIHAD).
  • Administration prophylactique d'anticonvulsivant.
  • Prévention et traitement de l'iléus paralytique.
  • Surveillance cardiovasculaire.
  • Surveillance hématologique quotidienne.

PHARMACODYNAMIE

Vinca-alcaloïdes (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Le mode d'action d'Eldisine n'est pas complètement élucidé. A l'instar des autres vinca-alcaloïdes (vinblastine et vincristine), Eldisine entraîne un arrêt en métaphase des cellules en division mitotique.


PHARMACOCINÉTIQUE

Après injection IV rapide, la pharmacocinétique correspond à un modèle à trois compartiments, avec un grand volume de distribution dans l'organisme (8 litres) et une demi-vie terminale sérique de 24 heures (± 10,4).

Le métabolisme des vinca-alcaloïdes passe par le cytochrome P450 isoenzymes de la sous-famille des CYP3A. Cette voie métabolique peut être altérée chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou recevant des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Interactions).

L'élimination est essentiellement biliaire et une très faible fraction (6 %) de la dose administrée est retrouvée dans les urines.

La clairance corporelle totale est de :

252 ml/kg/h ± 100, et est intermédiaire entre celle de la vincristine, qui est plus basse, et celle de la vinblastine.


SÉCURITE PRÉCLINIQUE

La dose létale moyenne du sulfate de vindésine est de 6,3 mg/kg ± 0,6 chez la souris et de 2 mg/kg ± 0,2 chez le rat.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
3 ans.

Conserver les flacons entre + 2 °C à + 8 °C (au réfrigérateur).

Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée.


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration).

Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration.

Comme tout cytostatique, la vindésine (sulfate) doit être manipulée avec prudence et administrée par des personnes expérimentées. Une extravasation du produit peut entraîner une cellulite, voire une nécrose, aussi il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection.

Tout contact de la solution avec l'oeil doit être évité (risque d'irritation importante, voire d'ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression). En cas de contact accidentel, laver l'oeil immédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avis ophtalmologique.

En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec de l'eau, puis au savon doux, et rincer abondamment.

Les produits non utilisés doivent être détruits conformément aux procédures hospitalières de traitement des déchets cytostatiques.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM3400932539314 (1982 rév 25.11.2009) 1 mg.
3400956550074 (2004 rév 25.11.2009) 5 mg.
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 9120651 (flacon à 1 mg) : 25.790 euros.
UCD 9268158 (flacon à 5 mg) : 97.150 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %.


EG LABO
Laboratoires EuroGenerics
12, rue Danjou. 92517 Boulogne-Billancourt cdx
Tél : 01 46 94 86 86

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