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DÉTICÈNE®


dacarbazine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour solution pour perfusion à 100 mg :  Flacon de poudre + ampoule de solvant de 10 ml, boîte de 10.


COMPOSITION

Poudre :p flacon
Dacarbazine (DCI) 
100 mg
Excipients : acide citrique monohydraté, mannitol.
Solvant : eau pour préparations injectables.

INDICATIONS

  • Mélanomes malins.
  • En chimiothérapie d'association dans les lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens, et dans les sarcomes des tissus mous de l'adulte.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie varie selon que le produit est utilisé en monothérapie ou en association :

Monothérapie :
Les doses utilisées varient de 2,4 à 4,5 mg/kg/j pendant 4 à 5 jours.
(NB : des doses plus élevées ont également été testées).
Polychimiothérapie :
Dans les protocoles standards, la posologie usuelle est de 250 mg/m2/j en perfusion IV pendant 5 jours toutes les 3 à 4 semaines.

Mode d'administration :

Ce médicament doit être administré en perfusion intraveineuse ou, dans certaines localisations tumorales, en perfusion intra-artérielle.

En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.

Modalités de manipulation :
La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement, et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.
Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98, no 98/188, du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises.

CONTRE-INDICATIONS

  • Femme enceinte ou qui allaite.
  • Vaccin contre la fièvre jaune (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Une surveillance hématologique stricte (numération formule sanguine et plaquettes) permet de contrôler efficacement les éventuelles manifestations d'hématotoxicité.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Communes à tous les cytotoxiques :
  • Anticoagulants oraux : en raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Contre-indiquées :
  • Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.
  • Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées :
  • Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

A prendre en compte :
  • Ciclosporine (et, par extrapolation, tracrolimus) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Liées à la dacarbazine :
Nécessitant des précautions d'emploi :
  • Fotémustine : risque de toxicité pulmonaire (syndrome de détresse respiratoire aiguë de l'adulte), observé lors de l'administration de dacarbazine suivie de fotémustine le même jour.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Contre-indiqué.

EFFETS INDÉSIRABLES

Réaction immédiate :
  • Nausées, vomissements : débutant 1 à 3 h après l'injection et pouvant durer jusqu'à 12 h chez près de 90 % des patients ; l'intensité de ces troubles diminue progressivement les jours suivants.
  • Syndrome pseudogrippal avec fatigue, myalgies, malaises et fièvre a été rapporté chez près de 2 % des patients.
  • Plus rarement : paresthésies faciales, bouffées de chaleur, réactions allergiques.
  • En cas d'extravasation au cours de la perfusion intraveineuse : douleur locale et risque de lésions tissulaires.
  • Des réactions de photosensibilisation ont été rapportées dans les jours suivant l'injection. Le malade doit être prévenu des risques de récidive et de l'intérêt des mesures de photoprotection dans les jours suivant les cures ultérieures.
Réaction retardée :
  • Insuffisance médullaire : leucopénie, thrombopénie, anémie, pancytopénie.
  • Comme avec les autres alkylants, quelques cas de syndrome myélodysplasique et de leucémie aiguë ont été signalés chez des malades recevant un traitement par dacarbazine en association avec d'autres cytotoxiques, en particulier des nitroso-urées.
  • Hyperéosinophilie.
  • Plus rarement : toxicité rénale ou hépatique : le nadir peut survenir plus tardivement que pour les autres alkylants (environ 21 jours).
  • Une toxicité sur le système nerveux central avec crises comitiales et démence a été rapportée avec des doses élevées de dacarbazine.
  • Alopécie modérée.
  • Une maladie veino-occlusive ou un syndrome de Budd-Chiari ont été observés lorsque le médicament est utilisé à de très fortes doses (dans le cadre de conditionnement de greffe de moelle).
  • Aménorrhée.
  • Azoospermie.

SURDOSAGE

En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets indésirables soient majorés. Il faut donc effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines pour guider d'éventuels gestes symptomatiques.

PHARMACODYNAMIE

Antinéoplasique (code ATC : L01AX04 ; L : antinéoplasiques et immunomodulateurs).

Antinéoplasique cytostatique, analogue structural de l'amino-5 imidazole-4 carboxamide. La dacarbazine est inactive par elle-même mais, après N-déméthylation par les microsomes hépatiques, elle donne naissance à un ion méthyldiazonium, le diazométhane, lui-même agent alkylant, et à un métabolite principal inactif appelé AIC (amino-5 imidazole-4 carboxamide).


PHARMACOCINÉTIQUE

La décroissance plasmatique est rapide : demi-vie de distribution de 3 minutes et demi-vie d'élimination de 40 minutes.

Le volume de distribution est de 0,6 l/kg.

La clairance totale du produit est de 15,4 ml/kg/min, alors que la clairance rénale est de 7 ml/kg/min (50 % de la dose IV sont retrouvés dans les urines).

Les aires sous la courbe sont comparables, quel que soit le schéma d'administration.

Le métabolite AIC apparaît dans le plasma dès la fin de l'injection en bolus et atteint un pic en 15 minutes. Sa demi-vie d'élimination est d'environ 75 minutes avec une clairance rénale d'environ 4 ml/kg/min.


INCOMPATIBILITÉS

Déticène ne doit pas être injecté conjointement à l'hémisuccinate d'hydrocortisone.

En solution concentrée, Déticène ne doit pas être associé à l'héparine.


CONDITIONS DE CONSERVATION

Avant reconstitution :
A conserver à une température inférieure à + 25°C, à l'abri de la lumière.
Après reconstitution :
24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C. Après dilution de la solution reconstituée, la solution à perfuser doit être utilisée extemporanément.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration).

Ce médicament doit être manipulé et préparé avec précaution. L'emploi de gants, de lunettes de protection et d'un masque est recommandé.

En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer soigneusement et immédiatement le produit à l'eau et au savon.

En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou à perfuser, celle-ci doit être lavée immédiatement à grande eau.

Lors de la perfusion, flacon et tubulure doivent être tenus à l'abri de la chaleur et de la lumière.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie ou en hématologie, ou aux médecins compétents en cancérologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM3400956201211 (1975/97 rév 09.01.2009).
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Collect.


sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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