Bienvenue Sur Medical Education

CLASTOBAN® 300 mg/5 ml solution pour perfusion

acide clodronique sel disodique

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion : Ampoules de 5 ml, boîte de 5.

COMPOSITION

	p ampoule
Acide clodronique (DCI) sel disodique tétrahydraté exprimé en clodronate disodique anhydre	300 mg

Excipients : hydroxyde de sodium, eau ppi.

INDICATIONS

Traitement initial des hypercalcémies sévères d'origine maligne. Le traitement doit être associé à une réhydratation optimale.
La durée du traitement est limitée au temps nécessaire à la normalisation de la calcémie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Adulte :: La dose habituelle est de 300 mg par jour, soit une ampoule de 5 ml.; Cette ampoule doit être diluée dans un flacon de 500 ml d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 % ou d'une solution de glucose à 5 %, et administrée en perfusion sur au moins 2 heures.; Le traitement sera poursuivi jusqu'au retour à la normale de la calcémie, qui est généralement atteint après 2 à 5 jours de traitement.; Le traitement ne doit pas être prolongé au-delà de 7 jours.; En cas d'insuffisance rénale : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Enfant :: L'efficacité et la tolérance de ce médicament n'ont pas été établies chez l'enfant.

Sujet âgé :: Aucun ajustement posologique particulier n'est nécessaire chez les sujets âgés. Chez les patients âgés de plus de 65 ans inclus dans les essais cliniques, il n'y a eu aucun effet indésirable propre à cette tranche d'âge.

CONTRE-INDICATIONS

Allaitement.
Clastoban ne doit généralement pas être utilisé pendant la grossesse.
Hypersensibilité connue aux bisphosphonates ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Des atteintes rénales graves ont été rapportées lors de l'administration par voie intraveineuse rapide de doses supérieures à celles préconisées.

Précautions d'emploi :

Les patients doivent être correctement hydratés avant et pendant la période de traitement. La fonction rénale et la calcémie doivent être surveillées régulièrement avant et pendant la période de traitement.

La durée pendant laquelle un taux de calcium sérique acceptable est maintenu après la perfusion de clodronate varie considérablement d'un patient à l'autre. La perfusion peut être répétée, si nécessaire, afin de contrôler le taux de calcium sérique ou bien un traitement par voie orale peut se révéler approprié.

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère, Clastoban par voie intraveineuse doit être administré avec précaution, et une diminution de la dose peut être nécessaire puisque l'élimination du clodronate est essentiellement rénale.

Une ostéonécrose de la mâchoire, généralement associée à une extraction dentaire et/ou une infection locale (y compris une ostéomyélite), a été rapportée chez des patients cancéreux recevant un traitement par des bisphosphonates principalement administrés par voie intraveineuse. Un grand nombre de ces patients recevait aussi une chimiothérapie et des corticoïdes. Une ostéonécrose de la mâchoire a également été rapportée chez des patients traités pour ostéoporose recevant des bisphosphonates par voie orale.

Un examen dentaire avec soins dentaires préventifs appropriés doit être envisagé avant un traitement par bisphosphonates chez les patients ayant des facteurs de risques concomitants (par exemple : cancer, chimiothérapie, radiothérapie, corticoïdes, mauvaise hygiène buccodentaire).

Pendant le traitement, ces patients doivent éviter, si possible, les interventions dentaires invasives. La chirurgie dentaire peut aggraver l'état des patients développant une ostéonécrose de la mâchoire pendant un traitement par bisphosphonate. Pour les patients nécessitant une intervention dentaire, il n'y a pas de données disponibles suggérant qu'une interruption du traitement par bisphosphonate réduise le risque d'ostéonécrose de la mâchoire.

Le jugement clinique du médecin traitant doit guider la conduite à tenir pour chaque patient, basée sur l'évaluation du rapport bénéfice/risque individuel.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Médicaments néphrotoxiques :: L'utilisation conjointe de médicaments ayant une toxicité rénale propre augmente le risque de néphrotoxicité. Si une telle association est nécessaire, il faut renforcer la surveillance biologique rénale.; Les médicaments concernés sont représentés notamment par les produits de contraste iodés, les aminosides, les organoplatines, le méthotrexate à fortes doses, certains antiviraux tels que la pentamidine, le foscarnet, les « ciclovirs », la ciclosporine ou le tacrolimus.

Nécessitant des précautions d'emploi :

AINS (voie générale, y compris les inhibiteurs de la cox-2) et acide acétylsalicylique > 1 g par prise et/ou 3 g par jour) : risque d'addition des effets néphrotoxiques, notamment chez le sujet âgé. Surveiller la fonction rénale en début de traitement par l'AINS.
Estramustine : risque d'augmentation des concentrations plasmatiques d'estramustine par le clodronate. Surveillance clinique au cours de l'association.

A prendre en compte :

Aminosides : risque d'addition des effets hypocalcémiants.

Autres interactions :

Le clodronate forme des complexes peu solubles avec les cations divalents. De ce fait, il ne doit pas être administré par voie intraveineuse avec des solutions contenant des cations divalents comme la solution de Ringer.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène à doses élevées, avec des altérations osseuses touchant le squelette et les dents. Lorsqu'il est administré pendant la gestation, ce médicament est à l'origine de troubles de la minéralisation osseuse, touchant principalement les os longs et se traduisant par des déformations angulaires. Le plus souvent, ces anomalies s'observent à doses élevées et sont réversibles après la mise bas. Cet effet est vraisemblablement à mettre au compte du mécanisme d'action de la molécule, par chélation du calcium.
En clinique, il n'existe pas actuellement de données suffisamment pertinentes pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique du clodronate lorsqu'il est administré pendant la grossesse.
En conséquence, l'utilisation du clodronate est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée.
En cas de traitement par ce médicament, l'allaitement est contre-indiqué.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les réactions indésirables le plus fréquemment signalées sont les nausées, les vomissements et les diarrhées. Ces réactions sont généralement légères et sont plus fréquentes lors d'un traitement par Clastoban à fortes doses.
Fréquent (de >= 1/100 à < 1/10) ; rare (de >= 1/10 000 à < 1/1000).
Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Fréquent : Hypocalcémie asymptomatique.
Rare : Hypocalcémie symptomatique, augmentation des taux sériques de parathormone, associée à la baisse de la calcémie, augmentation des taux sériques des phosphatases alcalines^*.

Troubles gastro-intestinaux :

Fréquent : Diarrhée^**, nausées^**, vomissements^**.

Troubles hépatobiliaires :

Fréquent : Augmentations des taux de transaminases (habituellement dans les limites de la normale).
Rare : Augmentation des taux de transaminases au-delà de deux fois les valeurs normales non associée à une anomalie de la fonction hépatique.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés :

Rare : Réactions d'hypersensibilité cutanée.

Les termes MedDRA les plus appropriés ont été utilisés pour décrire les effets indésirables. ^* chez les patients présentant une affection métastatique, l'élévation du taux des phosphatases alcalines peut également être due à des métastases hépatiques et osseuses.

^** généralement d'intensité légère.

Expérience postcommercialisation :

Effets respiratoires, thoraciques et médiastinaux :

Très rare : Perturbation de la fonction respiratoire chez les patients atteints d'asthme par allergie à l'aspirine. Réactions d'hypersensibilité se manifestant par des troubles respiratoires.

Effets rénaux et urinaires :

Rare : Perturbation de la fonction rénale (augmentation du taux sérique de la créatinine et augmentation de la protéinurie) et lésions rénales graves, surtout après la perfusion intraveineuse rapide de fortes doses de clodronate (cf Posologie et Mode d'administration). Des cas isolés d'insuffisance rénale et dans de rares cas d'évolution fatale ont été rapportés, notamment lors de l'utilisation concomitante d'AINS (cf Interactions).

SURDOSAGE

Symptômes :: Une augmentation de la créatinine sérique et des troubles rénaux a été constatée avec de hautes doses de clodronate par voie IV.

Traitement :: Le traitement de l'overdose doit être symptomatique. Une hydratation satisfaisante doit être assurée et la fonction rénale et les taux de calcium sérique doivent être surveillés.

PHARMACODYNAMIE

Biphosphonate (code ATC : M05BA02).

Le clodronate disodique est un inhibiteur puissant de la résorption osseuse.
Ses propriétés pharmacologiques s'expliquent d'une part par une action physicochimique sur le cristal osseux qui devient résistant à la résorption ostéoclastique, et d'autre part par un effet cellulaire direct de blocage de l'activité ostéoclastique.
Le clodronate disodique n'inhibe pas la minéralisation osseuse aux doses utilisées en thérapeutique.
Dans les états hypercalcémiques, le clodronate réduit les taux sériques élevés de calcium, et chez les patients normocalcémiques, l'effet inhibiteur du clodronate sur la résorption osseuse se traduit par une réduction de l'élimination urinaire du calcium et de l'hydroxyproline.
Chez les malades présentant des métastases osseuses, des lésions osseuses en rapport avec un myélome, le clodronate ralentit le développement des lésions squelettiques existantes. Le clodronate induit également une diminution des phénomènes algiques liés à l'hyperostéolyse.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le clodronate disodique administré par voie intraveineuse a une pharmacocinétique linéaire pour les posologies utilisées en clinique.

La clairance totale est approximativement de 110 ml/min.

La clairance rénale est de 90 ml/min.

Le clodronate disodique est excrété intact dans les urines.

Le clodronate disodique a une affinité très importante pour l'os et, chez l'animal, 20 à 40 % se lient de façon très prolongée sur l'os.

Le volume de distribution est approximativement de 20 l.

Le clodronate disodique est peu lié avec les protéines du plasma.

Il n'y a pas de données concernant le passage dans le lait.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Après administration unique chez le rat, la DL 50 était de 2200 mg/kg après administration orale et de 120 mg/kg après administration intraveineuse.

Des études de toxicité avec des doses répétées administrées par voie orale sur une période allant jusqu'à 12 mois ont été réalisées chez des rats et des mini porcs. Les organes cibles identifiés étaient l'os (sclérose liée à l'effet pharmacologique du clodronate), le tractus gastro-intestinal (irritation), le sang (lymphopénie, effets sur l'hémostase), le rein (dilatation tubulaire, protéinurie) et le foie (augmentation des transaminases sériques).

Lors des études de reprotoxicité menées chez l'animal, le clodronate n'a pas induit d'anomalies foetales, mais les fortes doses ont provoqué une diminution de la fertilité chez les mâles. Après un mois d'administration sous-cutanée de clodronate chez des rats nouveau-nés, des modifications squelettiques ressemblant à l'ostéoporose ont été observées, ce qui s'explique par les effets pharmacologiques du clodronate.

Les études de génotoxicité ne montrent pas de potentiel génotoxique du clodronate. Les études de cancérogenèse menées chez le rat et la souris n'ont pas révélé de potentiel cancérogène.

INCOMPATIBILITÉS

Le clodronate forme des complexes avec les ions divalents.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

Après ouverture, après dilution : le produit doit être utilisé immédiatement.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
AMM	3400935423221 (1989, RCP rév 02.12.2010).

Collect.

BAYER SANTÉ
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 00 87 54 54
Site web : http://www.bayerscheringpharma.fr

Liste Des Sections Les Plus Importantes :