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COROTROPE® 10 mg/10 ml

milrinone

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable IV : Ampoules de 10 ml, boîte de 10.

COMPOSITION

	p ampoule
Milrinone (DCI)	10 mg

Excipients : acide lactique, dextrose anhydre, hydroxyde de sodium et/ou acide lactique qs pH 3,2 - 4,0, eau pour préparations injectables.

INDICATIONS

Traitement à court terme de l'insuffisance cardiaque aiguë congestive.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Voie intraveineuse.
L'utilisation de la milrinone injectable ne pourra être envisagée que chez des patients hospitalisés dans une unité de soins intensifs et soumis à un contrôle continu hémodynamique.
La milrinone intraveineuse peut être administrée pure ou diluée dans du sérum glucosé à 5 %.
La perfusion de milrinone sera établie à l'aide d'une pompe à débit constant reliée à une aiguille ou à un cathéter placé dans une veine aussi grosse que possible.
Le traitement par la milrinone intraveineuse débutera d'abord par une dose de charge de 50 µg/kg en 10 min environ, suivie d'une perfusion continue de 0,375 à 0,750 µg/kg/min.
La posologie sera ajustée de façon à obtenir un effet hémodynamique maximum sans toutefois dépasser une dose totale de 1,13 mg/kg/jour.
La durée du traitement réalisée au cours des essais a été de 48 heures.

Enfants :: L'utilisation de la milrinone n'est pas recommandée, compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité chez l'enfant.

Insuffisance rénale :: Une diminution de la dose de milrinone en perfusion continue peut être nécessaire en fonction de la clairance de la créatinine (cf Pharmacocinétique).

CONTRE-INDICATIONS

Cardiopathies et valvulopathies obstructives sévères.
Sujets présentant une hypersensibilité à la milrinone ou à l'un des excipients.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Les conditions d'utilisation et l'intérêt de la milrinone dans l'infarctus du myocarde en phase aiguë n'ont pas encore été déterminés, aussi l'utilisation de la milrinone n'est-elle pas recommandée dans ces cas.

Précautions d'emploi :
En raison de la survenue possible d'hypotension, de tachycardie, d'arythmie supraventriculaire et ventriculaire, la milrinone devra être administrée avec précaution et sous contrôle continu de la pression artérielle, de la fréquence cardiaque et de l'électrocardiogramme, en particulier dans les situations suivantes :

Patients présentant une diminution importante de la pression artérielle pendant le traitement par la milrinone : la perfusion devra être arrêtée jusqu'au retour à la normale, puis reprise à un débit plus faible si nécessaire. Le traitement ne devra pas être instauré en cas d'hypotension avant le traitement.
Patients à risque élevé de troubles du rythme : des arythmies supraventriculaires et ventriculaires ont été observées chez ce type de patients.
Patients en insuffisance cardiaque : le risque d'arythmie peut être accentué par de nombreux médicaments ou associations de médicaments.
En cas de flutter ou de fibrillation auriculaire, la milrinone tendant à faciliter la conduction auriculoventriculaire, un traitement par les glucosides cardiotoniques pourra être envisagé.
Patients ayant reçu un traitement diurétique intensif antérieur suspecté d'avoir diminué significativement la pression de remplissage cardiaque ou d'avoir modifié l'équilibre hydroélectrique, en particulier la kaliémie.
L'équilibre hydroélectrolytique et la créatininémie devront être soigneusement surveillés durant le traitement par la milrinone injectable. En cas d'insuffisance rénale, une majoration de la demi-vie de la milrinone a été mise en évidence.
Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il pourra être nécessaire de diminuer la dose de diurétique. La perte de potassium due à une diurèse excessive peut favoriser la survenue d'arythmie chez les patients digitalisés ; il faudra donc, avant ou pendant le traitement par la milrinone injectable, corriger l'hypokaliémie par un supplément en potassium.

De très rares cas de réactions au point d'injection ont été rapportés au cours des traitements par la milrinone IV (cf Effets indésirables). Par conséquent, une surveillance attentive du point d'injection devra être assurée pour éviter tout risque d'extravasation.

Compte tenu du mode d'administration par voie IV, l'utilisation de ce médicament n'est pas déconseillée en cas d'intolérance au glucose.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune interaction n'a été observée avec les thérapeutiques suivantes : glucosides digitaliques, anti-arythmiques, alpha-bloquants, dérivés nitrés, diurétiques, inhibiteurs de l'enzyme de conversion, anticoagulants, benzodiazépines, insuline, sels de potassium.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Bien que les données obtenues après administration orale n'aient pas révélé d'effets tératogènes ou embryotoxiques chez l'animal, la milrinone ne sera utilisée au cours de la grossesse ou en période d'allaitement que si le bénéfice attendu justifie le risque potentiel encouru.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables ont été classés par système-organe et par fréquence selon les conventions suivantes : très fréquemment (>= 1/10) ; fréquemment (>= 1/100, < 1/10) ; peu fréquemment (>= 1/1000, < 1/100) ; rarement (>= 1/10 000, < 1/1000) ; très rarement (< 1/10 000).

Troubles cardiovasculaires :

Fréquemment : arythmies supraventriculaires, arythmies ventriculaires (extrasystoles ventriculaires, tachycardies ventriculaires), hypotension.
Peu fréquemment : fibrillation ventriculaire.

L'incidence des arythmies supraventriculaires et ventriculaires n'a pas été reliée à la posologie ou à la concentration plasmatique de milrinone. Les arythmies menaçant le pronostic vital sont souvent associées à des facteurs de risque tels qu'une arythmie préexistante, des anomalies métaboliques (par exemple, hypokaliémie), des concentrations plasmatiques anormales de digoxine ou la mise en place d'un cathéter.

Troubles hématologiques :

Peu fréquemment : thrombopénie.

Troubles du système nerveux :

Fréquemment : céphalées, de sévérité habituellement légère à modérée.
Peu fréquemment : tremblements.

Troubles cutanés :

Très rarement : éruptions cutanées.

Troubles généraux :

Très rarement : réactions au point d'injection.

SURDOSAGE

De fortes doses de milrinone peuvent provoquer une hypotension et une arythmie cardiaque. Dans de telles circonstances, l'administration de la milrinone devra être interrompue jusqu'à stabilisation de l'état du patient.
Il n'existe pas d'antidote connu de la milrinone. Des mesures générales d'assistance circulatoire devront être mises en place.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Stimulants cardiaques (C : système cardiovasculaire).

La milrinone est une molécule originale associant des propriétés inotropes positives et une action vasodilatatrice directe. Sa structure et son mode d'action diffèrent de ceux des glucosides digitaliques et des catécholamines. Son mécanisme d'action n'est pas totalement élucidé ; les résultats expérimentaux montrent que la milrinone n'est pas un agoniste bêta-adrénergique et qu'elle n'inhibe pas l'activité de l'adénosine triphosphatase sodium-potassium ; elle inhibe l'AMPc phosphodiestérase et augmente le flux de calcium intracellulaire sans modifier les échanges transmembranaires Na⁺/Ca⁺⁺.

Chez les sujets atteints d'insuffisance cardiaque congestive, la milrinone améliore de façon rapide et significative le débit cardiaque, la pression capillaire pulmonaire, ainsi que les résistances vasculaires systémiques et pulmonaires sans augmentation significative de la fréquence cardiaque ou de la consommation d'oxygène par le myocarde.

L'effet vasodilatateur de la milrinone, dû à son action myorelaxante directe sur le muscle lisse vasculaire, entraîne une diminution de la précharge et de la postcharge.

Dans ses conditions habituelles de prescription, la milrinone augmente le débit cardiaque de l'ordre de 25 à 40 % sans augmentation notable de la fréquence cardiaque ; la pression capillaire pulmonaire diminue dans les mêmes proportions et les résistances périphériques s'abaissent de 15 % à 30 %.

Après administration intraveineuse de milrinone, l'effet thérapeutique apparaît en 5 à 15 min et l'amélioration des paramètres hémodynamiques se maintient tout au long de la perfusion intraveineuse continue.

L'activité se maintient lorsqu'on répète les injections intraveineuses de milrinone et il n'a pas été mis en évidence de tachyphylaxie durant des périodes courtes (inférieures à 48 heures).

La milrinone est efficace chez les sujets digitalisés et elle n'entraîne pas de signes de toxicité digitalique. En cas de flutter ou de fibrillation auriculaire, la milrinone pourrait parfois augmenter la fréquence ventriculaire en raison de la facilitation modérée de la conduction auriculoventriculaire qu'elle produit ; dans ce cas, un traitement préliminaire par la digitaline peut être envisagé.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration d'un bolus intraveineux de 12,5 à 125 µg/kg chez le patient en insuffisance cardiaque congestive, le volume de distribution de la milrinone est 0,38 l/kg, la demi-vie 2,3 h et la clairance 0,13 l/kg/h.

Après administration d'une perfusion de 0,20 à 0,70 µg/kg/min, le volume de distribution de la milrinone est d'environ 0,45 l/kg, la demi-vie d'élimination 2,4 h et la clairance 0,14 l/kg/h.

70 % de la milrinone sont liés aux protéines plasmatiques.

La voie principale d'élimination chez l'homme est la voie urinaire sous forme de milrinone inchangée (83 % des produits d'excrétion urinaire) et de son métabolite O-glucuronide (12 %).

De très faibles quantités sont excrétées dans les fèces.

L'excrétion urinaire chez le sujet normal est rapide, 60 % de la dose sont retrouvés dans les urines de 0 à 2 heures suivant l'administration et 90 % dans les urines de 0 à 8 heures.

La clairance rénale de la milrinone est d'environ 0,3 l/min indiquant une sécrétion active.

Insuffisance rénale : En cas d'insuffisance rénale, il y a une augmentation de la demi-vie d'élimination de la milrinone : il pourra donc être nécessaire de diminuer les doses de milrinone chez de tels sujets (cf Posologie/Mode d'administration).

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier.
AMM	3400955602293 (1987 rév 29.10.2009).

Collect.

sanofi-aventis France
1-13, bd Romain-Rolland. 75014 Paris
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 39 40 00
Fax : 01 57 62 06 62

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