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CIFLOX® solution pour perfusion

ciprofloxacine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution pour perfusion IV à 200 mg/100 ml : Flacon et poches de 100 ml.
Solution pour perfusion IV à 400 mg/200 ml : Flacon et poches de 200 ml.

COMPOSITION

	p flacon ou poche
Ciprofloxacine (DCI)	200 mg
ou	400 mg

Excipients : flacon : acide lactique 90 % (m/m), chlorure de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi ; poches : acide lactique 20 % (m/m), glucose monohydraté, acide chlorhydrique 1 N, eau ppi.

Teneur en sodium par flacon : 354 mg/100 ml soit 15,4 mEq/100 ml.

Teneur en glucose par poche : 5 g/100 ml.

INDICATIONS

Ciflox est indiqué dans le traitement des infections suivantes (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie). Une attention particulière doit être portée aux informations disponibles sur la résistance bactérienne à la ciprofloxacine avant d'initier le traitement.
Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibactériens.

Chez l'adulte :

Infections des voies respiratoires basses dues à des bactéries à Gram - :
- exacerbations de bronchopneumopathie chronique obstructive ;
- infections bronchopulmonaires en cas de mucoviscidose ou de bronchectasie ;
- pneumonie.
Otite moyenne chronique purulente.
Exacerbation aiguë de sinusite chronique, en particulier due à des bactéries à Gram -.
Infections urinaires.
Orchi-épididymite y compris les infections dues à Neisseria gonorrhoeae.
Infections gynécologiques hautes y compris les infections dues à Neisseria gonorrhoeae.

Lorsque les infections de l'appareil génital citées ci-dessus sont suspectées ou confirmées à Neisseria gonorrhoeae, il est particulièrement important de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale de cette bactérie à la ciprofloxacine et de confirmer sa sensibilité à l'antibiotique par des tests microbiologiques.

Infections gastro-intestinales (par exemple, diarrhée du voyageur).
Infections intra-abdominales.
Infections de la peau et des parties molles dues à des bactéries à Gram -.
Otite maligne externe.
Infections ostéoarticulaires.
Traitement des infections chez les patients neutropéniques.
Prophylaxie anti-infectieuse chez les patients neutropéniques.
Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitement curatif).

Chez l'enfant et l'adolescent :

Infections bronchopulmonaires en cas de mucoviscidose dues à Pseudomonas aeruginosa.
Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite.
Maladie du charbon (prophylaxie après exposition et traitement curatif).

La ciprofloxacine peut également être utilisée pour traiter des infections sévères de l'enfant et de l'adolescent, si nécessaire.

Le traitement devra être exclusivement instauré par des médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères de l'enfant et de l'adolescent (cf Mises en garde et Précautions d'emploi, Pharmacodynamie).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie dépend de l'indication, de la gravité et du siège de l'infection, de la sensibilité du/des germes en cause à la ciprofloxacine, de la fonction rénale du patient et du poids de l'enfant et de l'adolescent.

La durée du traitement est fonction de la sévérité de la maladie et de l'évolution clinique et bactériologique.

Après avoir initié le traitement par voie intraveineuse, un relais par voie orale sous forme de comprimés ou de suspension peut être envisagé selon le contexte clinique et l'avis du médecin. Il sera alors instauré dès que possible.

En cas d'atteinte sévère ou si le patient est dans l'incapacité d'avaler les comprimés (par exemple, patients alimentés par sonde), il est recommandé de débuter le traitement par une administration intraveineuse de ciprofloxacine jusqu'à ce qu'un relais par voie orale soit possible.

Le traitement des infections dues à certains germes (par exemple, Pseudomonas aeruginosa, acinetobacter ou staphylocoques) peut nécessiter des doses plus élevées de ciprofloxacine, ainsi que l'administration concomitante d'autres agents antibactériens appropriés.

Le traitement de certaines infections (par exemple, infections gynécologiques hautes, infections intra-abdominales, infections chez les patients neutropéniques et infections ostéoarticulaires) peut nécessiter l'administration concomitante d'autres agents antibactériens appropriés en fonction du germe concerné.

Chez l'adulte :

Indications	Dose quotidienne en mg	Durée totale du traitement (comprenant le relais par voie orale dès que possible)
Infections des voies respiratoires basses	400 mg 2 à 3 fois/jour	7 à 14 jours
Infections des voies respiratoires hautes
Exacerbation aiguë de sinusite chronique	400 mg 2 à 3 fois/jour	7 à 14 jours
Otite moyenne chronique purulente	400 mg 2 à 3 fois/jour	7 à 14 jours
Otite maligne externe	400 mg 3 fois/jour	28 jours et jusqu'à 3 mois
Infections urinaires
Pyélonéphrite compliquée ou non compliquée	400 mg 2 à 3 fois/jour	7 à 21 jours ; peut être poursuivi pendant plus de 21 jours dans certaines situations particulières (telles que la présence d'abcès)
Prostatite	400 mg 2 à 3 fois/jour	2 à 4 semaines (aiguës)
Infections de l'appareil génital
Orchi-épididymite et infections gynécologiques hautes	400 mg 2 à 3 fois/jour	au moins 14 jours
Infections gastro-intestinales et infections intra-abdominales
Diarrhées dues aux bactéries telles que shigella spp autres que Shigella dysenteriae de type 1 et traitement empirique de la diarrhée sévère du voyageur	400 mg 2 fois/jour	1 jour
Diarrhées dues à Shigella dysenteriae de type 1	400 mg 2 fois/jour	5 jours
Diarrhées dues à Vibrio cholerae	400 mg 2 fois/jour	3 jours
Fièvre typhoïde	400 mg 2 fois/jour	7 jours
Infections intra-abdominales dues à des bactéries à Gram -	400 mg 2 à 3 fois/jour	5-14 jours
Infections de la peau et des parties molles	400 mg 2 à 3 fois/jour	7 à 14 jours
Infections ostéoarticulaires	400 mg 2 à 3 fois/jour	au maximum 3 mois
Traitement ou prophylaxie des infections chez les patients neutropéniques. La ciprofloxacine doit être administrée en association avec un/des antibiotique(s) approprié(s) conformément aux recommandations officielles.	400 mg 2 à 3 fois/jour	Le traitement doit être poursuivi pendant toute la durée de la neutropénie
Maladie du charbon : prophylaxie après exposition et traitement curatif chez les personnes devant recevoir un traitement parentéral. L'administration du traitement doit commencer précocement dès que l'exposition est suspectée ou confirmée.	400 mg 2 fois/jour	60 jours à partir de la confirmation de l'exposition à Bacillus anthracis

Chez l'enfant et l'adolescent :

Indications	Dose quotidienne en mg	Durée totale du traitement (comprenant le relais par voie orale dès que possible)
Mucoviscidose	10 mg/kg 3 fois/jour avec un max de 400 mg/dose	10 à 14 jours
Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite	6 à 10 mg/kg 3 fois/jour avec un max de 400 mg/dose	10 à 21 jours
Maladie du charbon : prophylaxie après exposition et traitement curatif chez les personnes devant recevoir un traitement parentéral. L'administration du traitement doit commencer précocement dès que l'exposition est suspectée ou confirmée.	10 à 15 mg/kg 2 fois/jour pour un max de 400 mg/dose	60 jours à partir de la confirmation de l'exposition à Bacillus anthracis
Autres infections sévères	10 mg/kg 3 fois/jour avec un max de 400 mg/dose	Selon le type d'infections

Chez le patient âgé :: Chez les patients âgés, la dose administrée sera fonction de la gravité de l'infection et de la clairance de la créatinine.

Insuffisance rénale et hépatique :

Doses initiales et doses d'entretien recommandées chez les insuffisants rénaux :

Clairance de la créatinine [ml/min/1,73 m²]	Créatinine sérique [µmol/l]	Dose intraveineuse [mg]
> 60	< 124	cf posologie habituelle
30 à 60	124 à 128	200-400 mg toutes les 12 h
< 30	> 169	200-400 mg toutes les 24 h
Patients hémodialysés	> 169	200-400 mg toutes les 24 h (après la dialyse)
Patients sous dialyse péritonéale	> 169	200-400 mg toutes les 24 h

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les insuffisants hépatiques.

La posologie chez l'enfant en insuffisance rénale et/ou hépatique n'a pas été étudiée.

Mode d'administration :

La solution de Ciflox doit être examinée visuellement avant utilisation. Elle ne doit pas être utilisée si elle est trouble.

La ciprofloxacine doit être administrée en perfusion intraveineuse. Chez l'enfant, la durée de la perfusion est 60 minutes.

Chez l'adulte, la durée de la perfusion est de 60 minutes pour la solution de 400 mg de Ciflox et de 30 minutes pour la solution de 200 mg de Ciflox. Une perfusion lente dans une grosse veine permettra de limiter la gêne ressentie par le patient et de réduire les risques d'irritation veineuse.

La solution pour perfusion peut être injectée soit directement soit après mélange avec d'autres solutions pour perfusion compatibles (cf Incompatibilités).

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active, aux autres quinolones ou à l'un des excipients (cf Composition)
Administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Infections sévères et infections mixtes par des bactéries à Gram + et anaérobies :: La ciprofloxacine en monothérapie n'est pas adaptée au traitement des infections sévères et des infections qui peuvent être dues à des germes à Gram + ou anaérobies. Pour ce type d'infections, la ciprofloxacine doit être associée à d'autres agents antibactériens appropriés.

Infections à streptocoques (y compris à Streptococcus pneumoniae) :: La ciprofloxacine n'est pas recommandée pour le traitement des infections à streptocoques en raison de son efficacité insuffisante.

Infections de l'appareil génital :: Les orchi-épididymites et infections gynécologiques hautes peuvent être dues à des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes aux fluoroquinolones. La ciprofloxacine doit être administrée en association avec un autre antibiotique approprié, sauf si la présence d'une souche de Neisseria gonorrhoeae résistante à la ciprofloxacine peut être exclue. Si aucune amélioration clinique n'est obtenue après 3 jours d'antibiotique, il faut reconsidérer le choix du traitement.

Infections intra-abdominales :: Les données sur l'efficacité de la ciprofloxacine dans le traitement des infections postopératoires intra-abdominales sont limitées.

Diarrhée du voyageur :: Le choix de la ciprofloxacine doit prendre en compte les informations sur la résistance du germe en cause à la ciprofloxacine dans les pays visités.

Infections ostéoarticulaires :: La ciprofloxacine doit être utilisée en association avec un autre antibiotique en fonction des résultats microbiologiques.

Maladie du charbon :: L'utilisation chez l'homme est basée sur les données de sensibilité in vitro et sur les données expérimentales chez l'animal, de même que sur des données limitées chez l'homme. Le médecin doit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la maladie du charbon.

Chez l'enfant et l'adolescent :

L'utilisation de la ciprofloxacine chez l'enfant et l'adolescent doit suivre les recommandations officielles en vigueur. Le traitement par la ciprofloxacine devra être exclusivement instauré par des médecins expérimentés dans le traitement de la mucoviscidose et/ou des infections sévères de l'enfant et de l'adolescent.

La ciprofloxacine peut provoquer une arthropathie au niveau des articulations porteuses des animaux immatures. Les données de sécurité issues d'une étude randomisée en double aveugle concernant l'utilisation de la ciprofloxacine chez l'enfant (ciprofloxacine : n = 335, âge moyen = 6,3 ans ; comparateurs : n = 349, âge moyen = 6,2 ans ; extrêmes = 1 à 17 ans) ont mis en évidence une incidence des arthropathies suspectées d'être en rapport avec la prise du médicament (distinctes des signes et symptômes cliniques liés aux articulations) à J + 42 de 7,2 % et 4,6 % sous ciprofloxacine et comparateurs. Au bout de 1 an de suivi, l'incidence des arthropathies liées au traitement était respectivement de 9,0 % et 5,7 %. L'augmentation au fil du temps des cas d'arthropathies suspectées d'être en rapport avec la prise du médicament n'a pas été statistiquement significative entre les différents groupes. Étant donnée la survenue possible d'événements indésirables sur les articulations et/ou tissus environnants, le traitement ne devra être instauré qu'après évaluation attentive du rapport bénéfice/risque.

Infections bronchopulmonaires en cas de mucoviscidose :: Des enfants et adolescents âgés de 5 à 17 ans ont été inclus dans les essais cliniques. L'expérience chez les enfants âgés de 1 à 5 ans est plus limitée.

Infections urinaires compliquées et pyélonéphrite :: Le traitement des infections urinaires par la ciprofloxacine doit être envisagé si les autres traitements ne peuvent pas être utilisés et ce traitement devra s'appuyer sur les résultats des examens microbiologiques.; Des enfants et adolescents âgés de 1 à 17 ans ont été inclus dans les essais cliniques.

Autres infections sévères spécifiques :: Autres infections sévères, en accord avec les recommandations officielles, ou après évaluation attentive du rapport bénéfices/risques lorsque les autres traitements ne peuvent pas être utilisés, ou après échec du traitement conventionnel et lorsque les résultats bactériologiques le justifient.; L'utilisation de la ciprofloxacine dans ces infections sévères spécifiques autres que les infections mentionnées plus haut, n'a pas été évaluée lors des essais cliniques et l'expérience clinique dans ce domaine est limitée. Par conséquent, la prudence est recommandée lors du traitement des patients présentant ce type d'infections.

Hypersensibilité :: Des réactions d'hypersensibilité et d'allergie, y compris des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes, peuvent survenir dès la première prise (cf Effets indésirables) et peuvent mettre en jeu le pronostic vital. Dans ces cas, la ciprofloxacine doit être interrompue et un traitement médical adapté doit être mis en place.

Système musculosquelettique :: De façon générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients présentant des antécédents de pathologie/d'affection des tendons liée à un traitement par une quinolone. Dans de très rares cas, après isolement du germe en cause et évaluation du rapport risque/bénéfice, la ciprofloxacine pourra toutefois être prescrite à ces patients pour traiter certaines infections sévères, en particulier après échec du traitement conventionnel ou en présence d'une résistance bactérienne, si les résultats microbiologiques justifient le recours à la ciprofloxacine.; Des tendinites et ruptures de tendons (en particulier du tendon d'Achille), parfois bilatérales, peuvent survenir avec la ciprofloxacine, dès les premières 48 heures de traitement. Le risque de tendinopathie peut être accru chez les patients âgés ou les patients traités simultanément par des corticostéroïdes (cf Effets indésirables).; Au moindre signe de tendinite (par exemple, gonflement douloureux ou inflammation), le traitement par la ciprofloxacine doit être interrompu. Le membre atteint devra être mis au repos.; La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie (cf Effets indésirables).

Photosensibilité :: La ciprofloxacine peut provoquer des réactions de photosensibilité. Les patients traités par la ciprofloxacine doivent être avertis d'éviter toute exposition directe importante au soleil ou aux rayons UV pendant le traitement (cf Effets indésirables).

Système nerveux central :: Les quinolones sont connues pour déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil épileptogène. La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de troubles neurologiques pouvant les prédisposer aux crises convulsives. Si des crises se produisent, la prise de ciprofloxacine doit être interrompue (cf Effets indésirables). Des manifestations psychiatriques peuvent survenir dès la première administration de ciprofloxacine. Dans de rares cas, la dépression ou la psychose peut évoluer jusqu'au comportement à risque pour le patient. Dans ce cas, la prise de ciprofloxacine doit être interrompue.; Des cas de polyneuropathie (basés sur des symptômes neurologiques de type douleurs, brûlure, troubles sensoriels ou faiblesse musculaire, isolés ou associés) ont été rapportés chez des patients traités par la ciprofloxacine. Afin de prévenir l'évolution vers une atteinte irréversible, la prise de ciprofloxacine doit être interrompue dès lors qu'apparaissent des symptômes de neuropathie, notamment : douleurs, brûlure, picotements, engourdissement et/ou faiblesse musculaire (cf Effets indésirables).

Troubles cardiaques :: La ciprofloxacine étant associée à des cas d'allongement de l'intervalle QT (cf Effets indésirables), la prudence est recommandée lors du traitement de patients présentant un risque d'arythmie à type de torsades de pointes.

Système gastro-intestinal :: L'apparition d'une diarrhée sévère et persistante pendant ou après le traitement (y compris plusieurs semaines après le traitement) peut être le signe d'une colite associée aux antibiotiques (mettant en jeu le pronostic vital et pouvant aboutir au décès) et nécessite un traitement immédiat (cf Effets indésirables). Dans ce cas, la prise de ciprofloxacine doit être immédiatement interrompue et un traitement approprié doit être instauré. L'utilisation de médicaments inhibant le péristaltisme est contre-indiquée dans cette situation.

Système rénal et urinaire :: Des cas de cristallurie liée à l'utilisation de ciprofloxacine ont été signalés (voir rubrique 4.8). Les patients traités par ciprofloxacine doivent être correctement hydratés et toute alcalinité excessive des urines doit être évitée.

Système hépatobiliaire :: Des cas de nécrose hépatique et d'insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital ont été rapportés avec la ciprofloxacine (cf Effets indésirables). Devant tout signe et symptôme d'atteinte hépatique (tels qu'anorexie, ictère, urines foncées, prurit ou abdomen sensible à la palpation), le traitement doit être interrompu.

Déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase :: Chez les patients présentant un déficit en glucose-6-phosphate déshydrogénase, des cas d'hémolyse aiguë ont été rapportés sous ciprofloxacine. La ciprofloxacine doit être évitée chez ces patients à moins que le bénéfice attendu du traitement ne soit supérieur aux risques potentiels d'hémolyse. Dans ce cas, la survenue éventuelle d'une hémolyse doit être dépistée.

Résistance :: L'isolement d'une bactérie résistante à la ciprofloxacine, avec ou sans surinfection clinique apparente, peut s'observer pendant ou après un traitement par la ciprofloxacine.; Il peut y avoir un risque particulier de sélectionner des bactéries résistantes à la ciprofloxacine en cas de traitement de longue durée, de traitement d'infections nosocomiales et/ou d'infections dues à staphylococcus et à pseudomonas.

Cytochrome P450 :: La ciprofloxacine inhibe le CYP 1A2 et peut donc augmenter la concentration sérique des substances administrées concomitamment et métabolisées par cette enzyme (par exemple, théophylline, clozapine, ropinirole, tizanidine). L'administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée. Par conséquent, si ces substances sont utilisées en même temps que la ciprofloxacine, les signes cliniques d'un éventuel surdosage doivent être étroitement surveillés et il pourra être nécessaire de déterminer les concentrations sériques des produits (par exemple, théophylline) : cf Interactions.

Méthotrexate :: L'utilisation concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate n'est pas recommandée (cf Interactions).

Interactions avec les tests de laboratoire :: L'activité in vitro de la ciprofloxacine vis-à-vis de Mycobacterium tuberculosis peut rendre faussement négatifs les tests bactériologiques des patients traités par ciprofloxacine.

Réactions au site d'injection :: Des réactions locales au site d'injection ont été rapportées lors de l'administration intraveineuse de ciprofloxacine. Ces réactions sont plus fréquentes lorsque la durée de la perfusion est inférieure ou égale à 30 minutes. Elles peuvent se manifester par des réactions cutanées locales disparaissant rapidement à l'issue de la perfusion. L'utilisation ultérieure d'administrations intraveineuses n'est pas contre-indiquée, à moins que les réactions se reproduisent ou s'aggravent.

Présence de NaCl (flacon) :: Chez les patients pour lesquels un contrôle de l'apport en sodium s'impose médicalement (en cas d'insuffisance cardiaque congestive, d'insuffisance rénale, de syndrome néphrotique, etc.), la teneur en sodium de cette solution devra être prise en compte (cf Composition).

Présence de glucose (poche) :: La solution pour perfusion à 400 mg/200 ml contient 10 g de glucose pour 200 ml de solution, et à 200 mg/100 ml contient 5 g de glucose pour 100 ml de solution, dont il faut tenir compte chez les patients diabétiques.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Effets des autres produits médicamenteux sur la ciprofloxacine :

Probénécide : le probénécide interfère avec la sécrétion rénale de la ciprofloxacine. L'administration concomitante de probénécide et de ciprofloxacine accroît la concentration sérique de la ciprofloxacine.

Effets de la ciprofloxacine sur les autres produits médicamenteux :

Tizanidine : la tizanidine ne doit pas être administrée en association avec la ciprofloxacine (cf Contre-indications). Lors d'un essai clinique mené chez des sujets sains, une augmentation de la concentration sérique de la tizanidine (augmentation de la Cmax : d'un facteur 7, extrêmes : 4 à 21 ; augmentation de l'aire sous la courbe : d'un facteur 10, extrêmes : 6 à 24) a été observée lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine. L'augmentation de la concentration sérique de la tizanidine est associée à une majoration des effets hypotenseur et sédatif.
Méthotrexate : le transport tubulaire rénal du méthotrexate peut être inhibé par l'administration concomitante de ciprofloxacine, ce qui peut aboutir à une augmentation des taux plasmatiques de méthotrexate et à un risque majoré de réactions toxiques associées au méthotrexate. L'utilisation concomitante de ces deux médicaments n'est donc pas recommandée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Théophylline : l'administration simultanée de ciprofloxacine et de théophylline peut occasionner un surdosage en théophylline et engendrer des effets indésirables dus à la théophylline qui, rarement, mettent en jeu le pronostic vital ou deviennent fatals. Lors d'une telle association, la théophyllinémie devra être contrôlée et la posologie de théophylline devra être diminuée si nécessaire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Autres dérivés de la xanthine : lors de l'administration simultanée de ciprofloxacine et de caféine ou de pentoxifylline (oxpentifylline), une augmentation de la concentration sérique de ces dérivés xanthiques a été rapportée.
Phénytoïne : l'administration simultanée de ciprofloxacine et de phénytoïne peut entraîner une augmentation ou une réduction des taux sériques de phénytoïne, si bien qu'il est recommandé de contrôler la concentration du médicament.
Anticoagulants oraux : l'administration simultanée de ciprofloxacine et de warfarine peut augmenter les effets anticoagulants de cette dernière. Une augmentation de l'activité de l'anticoagulant oral a été mise en évidence chez un grand nombre de patients sous antibiotiques, y compris les fluoroquinolones. Le risque peut varier selon le contexte infectieux, l'âge et l'état général du patient et il est difficile de déterminer la part des fluoroquinolones dans l'augmentation de l'INR (rapport international normalisé). Il est recommandé de contrôler fréquemment l'INR pendant et juste après l'administration simultanée de ciprofloxacine et d'un anticoagulant oral.
Ropinirole : un essai clinique a montré que l'utilisation concomitante de ropinirole et de ciprofloxacine, un inhibiteur modéré de l'isoenzyme 1A2 du CYP450, entraînait une augmentation de la Cmax et de l'AUC du ropinirole de 60 % et 84 %, respectivement. Une surveillance des effets indésirables liés au ropinirole et un ajustement posologique sont recommandés pendant et juste après l'administration simultanée de ciprofloxacine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Clozapine : après administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine et de clozapine pendant 7 jours, les concentrations sériques de la clozapine et de la N-desméthylclozapine ont été augmentées respectivement de 29 % et 31 %. Une surveillance clinique et un ajustement posologique de la clozapine sont conseillés pendant et juste après l'administration simultanée de ciprofloxacine (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données disponibles sur l'administration de la ciprofloxacine chez la femme enceinte ne font apparaître aucune malformation ou toxicité foetale/néonatale de la ciprofloxacine. Les études chez l'animal ne révèlent aucun effet toxique direct ou indirect sur la reproduction. En phase prénatale et chez les jeunes animaux, des effets sur le cartilage immature ont été observés lors de l'exposition aux quinolones. La survenue d'atteintes articulaires causées par le médicament sur le cartilage de l'organisme immature humain/du foetus ne peut donc être exclue (cf Sécurité préclinique).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation de la ciprofloxacine pendant la grossesse.

Allaitement :

La ciprofloxacine est excrétée dans le lait maternel. Étant donné le risque potentiel d'atteinte articulaire, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

En raison de ses effets neurologiques, la ciprofloxacine peut agir sur le temps de réaction. L'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines peut donc être altérée.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables liés au traitement et signalés le plus fréquemment sont les nausées, les diarrhées, les vomissements, les élévations transitoires des transaminases, les éruptions cutanées et les réactions au site d'injection et de perfusion.
Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques et après la mise sur le marché de Ciflox, solution injectable pour perfusion (IV) [traitement oral, intraveineux et traitement séquentiel] sont énumérés ci-dessous par fréquences. L'analyse des fréquences tient compte à la fois des données sur l'administration orale et intraveineuse de la ciprofloxacine.
Les fréquences sont classées selon l'ordre suivant : fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Infections et infestations :

Peu fréquent : surinfections mycotiques.
Rare : colite associée aux antibiotiques (potentiellement fatale dans de très rares cas) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Peu fréquent : éosinophilie.
Rare : leucopénie, anémie, neutropénie, hyperleucocytose, thrombocytopénie, thrombocytémie.
Très rare : anémie hémolytique, agranulocytose, pancytopénie (mettant en jeu le pronostic vital), aplasie médullaire (mettant en jeu le pronostic vital).

Affections du système immunitaire :

Rare : réaction allergique, oedème allergique/oedème de Quincke.
Très rare : réaction anaphylactique, choc anaphylactique (mettant en jeu le pronostic vital) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi. Réaction de type maladie sérique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Peu fréquent : anorexie.
Rare : hyperglycémie.

Affections psychiatriques :

Peu fréquent : hyperactivité psychomotrice/agitation.
Rare : confusion et désorientation, réactions d'anxiété, rêves anormaux, Dépression, hallucinations.
Très rare : réactions psychotiques (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections du système nerveux :

Peu fréquent : céphalées, étourdissements, troubles du sommeil, dysgueusie.
Rare : paresthésie et dysesthésie, hypoesthésie, tremblements, crises convulsives (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Vertige.
Très rare : migraine, trouble de la coordination, trouble de la marche, troubles de l'olfaction, hypertension intracrânienne.
Fréquence indéterminée : neuropathie périphérique (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections oculaires :

Rare : troubles de la vision.
Très rare : distorsion de la vision des couleurs.

Affections de l'oreille et du labyrinthe :

Rare : acouphènes, surdité/altération de l'audition.

Affections cardiaques :

Rare : tachycardie.
Fréquence indéterminée : arythmie ventriculaire, allongement de l'intervalle QT, torsades de pointes^*.

Affections vasculaires :

Rare : vasodilatation, hypotension, syncope.
Très rare : vascularite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Rare : dyspnée (y compris affection asthmatique).

Affections gastro-intestinales :

Fréquent : nausées, diarrhée.
Peu fréquent : vomissements, douleurs gastro-intestinales et abdominales, dyspepsie, flatulences.
Très rare : pancréatite.

Affections hépatobiliaires :

Peu fréquent : élévation des transaminases, élévation de la bilirubine.
Rare : insuffisance hépatique, ictère cholestatique, hépatite.
Très rare : nécrose hépatique (évoluant dans de très rares cas vers une insuffisance hépatique mettant en jeu le pronostic vital) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Peu fréquent : éruption cutanée, prurit, urticaire.
Rare : réactions de photosensibilité (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Très rare : pétéchies, érythème polymorphe, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson (pouvant mettre en jeu le pronostic vital), syndrome de Lyell (pouvant mettre en jeu le pronostic vital).

Affections musculosquelettiques et systémiques et affections osseuses :

Peu fréquent : douleurs musculosquelettiques (douleurs des extrémités, douleurs dorsales, douleurs thoraciques, par exemple), arthralgie.
Rare : myalgie, arthrite, augmentation du tonus musculaire et crampes.
Très rare : faiblesse musculaire, tendinite, rupture de tendons (essentiellement le tendon d'Achille) : cf Mises en garde et Précautions d'emploi. Exacerbation des symptômes de myasthénie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Affections du rein et des voies urinaires :

Peu fréquent : dysfonctionnement rénal.
Rare : insuffisance rénale, hématurie, cristallurie (cf Mises en garde et Précautions d'emploi), néphrite tubulo-interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : réactions au site d'injection et de perfusion (administration intraveineuse uniquement).
Peu fréquent : asthénie, fièvre.
Rare : oedèmes, sudation (hyperhidrose).

Investigations :

Peu fréquent : élévation des phosphatases alcalines.
Rare : anomalie du taux de prothrombine, élévation de l'amylasémie.

^* Ces événements ont été rapportés après la mise sur le marché du médicament et ont été observés majoritairement chez des patients présentant des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les effets indésirables suivants sont plus fréquents chez les patients recevant le traitement par voie intraveineuse ou pour lesquels un traitement séquentiel (IV/oral) a été institué :

Fréquent : vomissements, élévation transitoire des transaminases, éruption cutanée.
Peu fréquent : thrombocytopénie, thrombocytémie, confusion et désorientation, hallucinations, paresthésie et dysesthésie, crises convulsives, vertige, troubles de la vision, surdité, tachycardie, vasodilatation, hypotension, insuffisance hépatique transitoire, ictère cholestatique, insuffisance rénale, oedèmes.
Rare : pancytopénie, aplasie médullaire, choc anaphylactique, réactions psychotiques, migraine, troubles olfactifs, altération de l'audition, vascularite, pancréatite, nécrose hépatique, pétéchies, rupture des tendons.

Chez l'enfant :: L'incidence des arthropathies mentionnée ci-dessus fait référence aux données recueillies lors des études chez l'adulte. Chez l'enfant, les arthropathies sont signalées de façon fréquente (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

A la suite d'un surdosage de 12 g, des symptômes légers de toxicité ont été décrits. Une insuffisance rénale aiguë a été signalée à la suite d'un surdosage aigu de 16 g.
Les symptômes du surdosage sont les suivants : étourdissements, tremblements, céphalées, asthénie, crises convulsives, hallucinations, confusion, gêne abdominale, insuffisance rénale et hépatique, ainsi que cristallurie et hématurie. Une toxicité rénale réversible a été décrite.
En plus des mesures d'urgence standard, il est recommandé de surveiller la fonction rénale, notamment le pH urinaire, et d'acidifier, si nécessaire, afin d'éviter une cristallurie. Les patients doivent bénéficier d'une hydratation correcte.
L'hémodialyse ou la dialyse péritonéale ne permettent d'éliminer la ciprofloxacine qu'en faible quantité (< 10 %).

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : Fluoroquinolone (code ATC : J01MA02).

Mécanisme d'action :: La ciprofloxacine est un antibiotique appartenant au groupe des fluoroquinolones. Son activité bactéricide résulte de l'inhibition de la topo-isomérase de type II (ADN-gyrase) et de la topo-isomérase IV, nécessaires à la réplication, la transcription, la réparation et la recombinaison de l'ADN bactérien.

Rapport PK/PD :: L'efficacité dépend principalement du rapport entre la concentration sérique maximale (Cmax) et la concentration minimale inhibitrice (CMI) de la ciprofloxacine pour le pathogène concerné et du rapport entre l'aire sous la courbe (AUC) et la CMI.

Mécanisme de résistance :: La résistance in vitro peut se développer par mutations successives entraînant des modifications des sites cibles de la ciprofloxacine sur l'ADN-gyrase et sur la topo-isomérase IV. Le degré de résistance croisée entre la ciprofloxacine et les autres fluoroquinolones est variable. Les mutations uniques ne donnent pas nécessairement lieu à une résistance clinique, mais les mutations multiples aboutissent généralement à une résistance clinique à plusieurs voire à toutes les substances actives de cette classe thérapeutique.; Les mécanismes de résistance par imperméabilité membranaire et/ou efflux actif peuvent avoir des effets variables sur la sensibilité bactérienne aux fluoroquinolones en fonction de leurs propriétés physicochimiques et en fonction de l'affinité des systèmes de transport pour les différents antibiotiques de cette classe thérapeutique. Tous les mécanismes de résistance in vitro sont fréquemment observés chez les isolats cliniques. La résistance aux autres familles d'antibiotiques par des mécanismes, comme ceux affectant la perméabilité membranaire (fréquents avec Pseudomonas aeruginosa) et les mécanismes d'efflux, peuvent altérer la sensibilité des bactéries à la ciprofloxacine.; Une résistance plasmidique codée par les gènes qnr a été observée.

Spectre d'activité antibactérienne :

Les concentrations critiques séparent les souches sensibles des souches de sensibilité intermédiaire, et ces dernières, des résistantes.

Recommandations EUCAST :
Micro-organismes	Sensible	Résistant
Entérobactéries	S <= 0,5 mg/l	R > 1 mg/l
Pseudomonas	S <= 0,5 mg/l	R > 1 mg/l
Acinetobacter	S <= 1 mg/l	R > 1 mg/l
Staphylococcus spp^*	S <= 1 mg/l	R > 1 mg/l
Haemophilus influenzae et Moraxella catarrhalis	S <= 0,5 mg/l	R > 0,5 mg/l
Neisseria gonorrhoeae	S <= 0,03 mg/l	R > 0,06 mg/l
Neisseria meningitidis	S <= 0,03 mg/l	R > 0,06 mg/l
Concentrations critiques non liées aux espèces^**	S <= 0,5 mg/l	R > 1 mg/l

^* Les concentrations critiques définies pour la ciprofloxacine correspondent à un traitement utilisant des doses élevées.

^** Les concentrations critiques non liées aux espèces ont été déterminées principalement sur la base des données PK/PD et sont indépendantes de la distribution des CMI d'espèces spécifiques. Elles s'appliquent uniquement aux espèces pour lesquelles aucune concentration critique propre à l'espèce n'a été définie et non à celles pour lesquelles un test de sensibilité n'est pas recommandé.

La prévalence de la résistance acquise peut varier en fonction de la géographie et du temps pour certaines espèces ; il est donc utile de disposer d'informations sur la prévalence de la résistance locale, surtout pour le traitement d'infections sévères. Si nécessaire, il est souhaitable d'obtenir un avis spécialisé lorsque l'intérêt du médicament dans certains types d'infections peut être mis en cause du fait du niveau de la prévalence de la résistance locale.

Classification des espèces en fonction de la sensibilité à la ciprofloxacine (pour les streptocoques : cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

Espèces habituellement sensibles :

Aérobies à Gram + : Bacillus anthracis⁽¹⁾.
Aérobies à Gram - : aeromonas spp, brucella spp, Citrobacter koseri, Francisella tularensis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae^*, legionella spp, Moraxella catarrhalis^*, Neisseria meningitidis, pasteurella spp, salmonella spp^*, shigella spp^*, vibrio spp, Yersinia pestis.
Anaérobies : mobiluncus.
Autres : Chlamydia trachomatis⁽²⁾, Chlamydia pneumoniae⁽²⁾, Mycoplasma hominis⁽²⁾, Mycoplasma pneumoniae⁽²⁾.

Espèces inconstamment sensibles (résistance acquise > 10 %) :

Aérobies à Gram + : Enterococcus faecalis⁽²⁾, Staphylococcus spp^*⁽³⁾.
Aérobies à Gram - : Acinetobacter baumannii⁽⁴⁾, Burkholderia cepacia^*⁽⁴⁾, campylobacter spp^*⁽⁴⁾, Citrobacter freundii^*, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae^*, Escherichia coli^*, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae^*, Morganella morganii^*, Neisseria gonorrhoeae^*, , Proteus mirabilis^*, Proteus vulgaris^*, providencia spp^*, Pseudomonas aeruginosa^*, Pseudomonas fluorescens, Serratia marcescens^*.
Anaérobies : peptostreptococcus spp, Propionibacterium acnes.

Espèces naturellement résistantes :

Aérobies à Gram + : actinomyces, Enterococcus faecium, Listeria monocytogenes.
Aérobies à Gram - : Stenotrophomonas maltophilia.
Anaérobies : à l'exception de celles listées ci-dessus.
Autres : Mycoplasma genitalium, Ureaplasma urealyticum.

^* L'efficacité clinique a été démontrée pour des isolats sensibles dans les indications cliniques approuvées.

⁽¹⁾ Des études ont été menées chez l'animal sur des infections expérimentales effectuées par inhalation de spores de Bacillus anthracis ; ces études montrent que l'antibiothérapie, commencée précocement après exposition, permet d'éviter la survenue de la maladie si le traitement est poursuivi jusqu'à ce que le nombre de spores persistantes dans l'organisme tombe au-dessous de la dose infectante. L'utilisation recommandée chez l'homme est principalement basée sur les données de sensibilité in vitro et sur les données expérimentales chez l'animal, de même que sur des données limitées chez l'homme. Une durée de 2 mois d'un traitement par ciprofloxacine, administrée par voie orale à la posologie de 500 mg deux fois par jour chez l'adulte, est considérée comme efficace pour prévenir la maladie du charbon chez l'homme. Le médecin doit se référer aux recommandations nationales et/ou internationales concernant le traitement de la maladie du charbon.

⁽²⁾ Sensibilité naturellement intermédiaire en l'absence de mécanisme de résistance acquise.

⁽³⁾ Les souches de Staphylococcus aureus résistantes à la méticilline expriment très fréquemment une corésistance aux fluoroquinolones. La fréquence de résistance à la méticilline est d'environ de 20 à 50 % de l'ensemble des staphylocoques et est généralement plus élevée en milieu hospitalier.

⁽⁴⁾ Taux de résistance >= 50 % dans un ou plusieurs pays de l'UE.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Suite à une perfusion intraveineuse de ciprofloxacine, la concentration sérique maximale moyenne est atteinte à la fin de la perfusion. La pharmacocinétique de la ciprofloxacine est linéaire jusqu'à une dose de 400 mg administrée par voie intraveineuse.; La comparaison des paramètres pharmacocinétiques, résultant d'un traitement intraveineux administré en deux fois par jour et trois fois par jour, n'a fait apparaître aucun signe d'accumulation de la ciprofloxacine et de ses métabolites.; Une injection de 200 mg de ciprofloxacine en perfusion intraveineuse sur 60 minutes toutes les 12 heures ou une prise de 250 mg de ciprofloxacine par voie orale toutes les 12 heures, permettent d'obtenir une aire sous la courbe (AUC) de la concentration sérique en fonction du temps équivalente.; Une perfusion intraveineuse sur 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures et une dose orale de 500 mg toutes les 12 heures sont bioéquivalentes en termes d'AUC.; La Cmax obtenue avec 400 mg administrés en perfusion intraveineuse sur 60 minutes toutes les 12 heures a été similaire à celle observée pour une dose orale de 750 mg.; Une perfusion sur 60 minutes de 400 mg de ciprofloxacine toutes les 8 heures et une dose orale de 750 mg toutes les 12 heures sont équivalentes en termes d'AUC.

Distribution :: La liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20-30 %) et la ciprofloxacine est largement présente dans le plasma sous forme non ionisée. Le volume de distribution à l'équilibre est important, de l'ordre de 2-3 l/kg de masse corporelle.; Les concentrations de la ciprofloxacine sont élevées dans de nombreux tissus, comme les poumons (liquide épithélial, macrophages alvéolaires, tissu de biopsie), les sinus, les lésions inflammatoires (liquide vésiculaire à base de cantharidine) et l'appareil urogénital (urine, prostate, endomètre) où les concentrations totales dépassent celles atteintes dans le plasma.

Métabolisme :: Quatre métabolites ont été détectés à de faibles concentrations, à savoir : deséthylèneciprofloxacine (M1), sulfociprofloxacine (M2), oxociprofloxacine (M3) et formylciprofloxacine (M4). Les métabolites présentent une activité antimicrobienne in vitro mais moindre que celle observée avec la molécule mère.; La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des iso-enzymes 1A2 du CYP450.

Élimination :

La ciprofloxacine est excrétée principalement sous forme inchangée par voie rénale et, à un moindre degré, par voie fécale.

Excrétion de la ciprofloxacine (% de la dose)
	Administration par voie intraveineuse
	Urine	Fèces
Ciprofloxacine	61,5	15,2
Métabolites (M1-M4)	9,5	2,6

La clairance rénale est comprise entre 180 et 300 ml/kg/h et la clairance totale entre 480 et 600 ml/kg/h. La ciprofloxacine est éliminée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire. En cas d'insuffisance rénale sévère, la demi-vie de la ciprofloxacine est augmentée jusqu'à 12 h.

La clairance non rénale de la ciprofloxacine est principalement due à une sécrétion intestinale et au métabolisme. 1 % de la dose est excrétée par voie biliaire. Les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sont élevées.

Chez l'enfant :: Les données pharmacocinétiques chez l'enfant sont limitées.; Une étude menée chez l'enfant a montré que la Cmax et l'AUC étaient indépendantes de l'âge (au-delà de l'âge de 1 an). Aucune augmentation significative de la Cmax et de l'AUC n'a été observée après administrations répétées (10 mg/kg trois fois par jour).; Chez 10 enfants atteints de septicémie sévère et âgés de moins de 1 an, la Cmax a été de 6,1 mg/l (intervalle : 4,6-8,3 mg/l) suite à une perfusion intraveineuse de 1 h à la dose de 10 mg/kg ; elle a été de 7,2 mg/l (intervalle : 4,7-11,8 mg/l) chez les enfants âgés de 1 à 5 ans. Les valeurs de l'AUC ont été respectivement de 17,4 mg x h/l (intervalle : 11,8-32,0 mg x h/l) et de 16,5 mg x h/l (intervalle : 11,0-23,8 mg x h/l) dans ces mêmes groupes d'âge.; Ces valeurs sont comprises dans le même intervalle que celles rapportées chez l'adulte aux doses thérapeutiques. D'après l'analyse de pharmacocinétique de population d'enfants atteints de diverses infections, la demi-vie prédictive moyenne chez l'enfant est d'environ 4 à 5 heures et la biodisponibilité de la suspension buvable est comprise entre 50 et 80 %.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en dose unique, en administrations répétées, de cancérogenèse ou des fonctions de reproduction n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Comme d'autres quinolones, la ciprofloxacine est phototoxique chez l'animal à des niveaux d'exposition pertinents pour la pratique clinique. Les données de photomutagenèse/photocancérogenèse montrent de faibles effets photomutagènes ou phototumorigènes de la ciprofloxacine lors des études in vitro et au cours des expériences chez l'animal. Ces effets sont comparables à ceux des autres inhibiteurs de la gyrase.

Tolérance articulaire :: Comme les autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions des grosses articulations de l'animal immature. L'étendue des lésions cartilagineuses varie en fonction de l'âge, de l'espèce et de la dose ; la mise au repos des articulations peut réduire ces lésions. Les études chez l'animal adulte (rat, chien) ne rapportent aucune lésion cartilagineuse. Lors d'une étude chez de jeunes chiens beagles, la ciprofloxacine a provoqué de sévères lésions articulaires aux doses thérapeutiques après deux semaines de traitement, et ces modifications étaient encore présentes après 5 mois.

INCOMPATIBILITÉS

Il est conseillé de ne rien ajouter à la solution injectable.

Ce médicament est compatible avec les liquides de perfusion suivants à température ambiante :

solution de chlorure de sodium à 0,9 %,
solution de Ringer,
solution lactique de Ringer,
solution de glucose à 5 % (flacon) et à 10 %,
solution de fructose à 5 % (poche),
solution de fructose à 10 % (flacon),
solution de glucose à 5 % + NaCl 0,225 % ou 0,45 % (flacon).

CONDITIONS DE CONSERVATION

Flacon : A conserver à l'abri de la lumière dans son étui d'origine. Ne pas utiliser tout flacon ayant été exposé à la lumière du jour pendant plus de 3 jours. Éviter la conservation de la solution au réfrigérateur.

Poche : A conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Ne pas mettre les poches au réfrigérateur.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Flacon :: Pour faciliter l'utilisation, le bouchon du flacon de perfusion doit être transpercé au niveau de l'anneau central. Percer en dehors de cet anneau risque d'endommager le bouchon du flacon.

Flacon et poche :: La solution pour perfusion étant sensible à la lumière, les poches de perfusion devront être sorties de leur boîte juste avant utilisation. Lorsque le produit est soumis à la lumière du jour, son efficacité totale n'est garantie que sur une durée de 3 jours.; Tout résidu de solution inutilisé doit être jeté.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription hospitalière.
AMM	3400937622714 (1987, RCP rév 04.08.2009) fl 200 mg/100 ml.
	3400937622882 (1996, RCP rév 04.08.2009) fl 400 mg/200 ml.
	3400957281724 (2008, RCP rév 04.08.2009) poche 200 mg/100 ml.
	3400957281892 (2008, RCP rév 04.08.2009) poche 400 mg/200 ml.

Mis sur le marché en 1988 (flacon 200 mg).


Prix :	17.21 euros (flacon 200 mg/100 ml).
	29.71 euros (flacon 400 mg/200 ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.
Poches : Collect.

BAYER SANTÉ
Parc Eurasanté
220, av de la Recherche. 59373 Loos cdx
Standard : Tél : 03 28 16 34 00
Pharmacovigilance :
Tél (n° vert) : 08 00 87 54 54
Site web : http://www.bayerscheringpharma.fr

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