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ARACYTINE® 100 mg


cytarabine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour solution injectable à 100 mg :  Flacon de poudre de 10 ml + ampoule de solvant de 5 ml, boîte unitaire.


COMPOSITION

Poudre :p flacon
Cytarabine (DCI) 
100 mg

Solvant : alcool benzylique, eau ppi qsp 5 ml.


INDICATIONS

  • Leucémie aiguë myéloblastique de l'adulte et de l'enfant.
  • Leucémie aiguë lymphoblastique et localisation méningée de la maladie.
  • Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et de myélodysplasie.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

La posologie et le mode d'administration varient selon le protocole d'associations thérapeutiques utilisées.
Posologie :

Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés :

Leucémies aiguës myéloblastiques et transformation aiguë de leucémie myéloïde chronique et de myélodysplasie :
Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle sont utilisables chez l'adulte et l'enfant.
  • Traitement d'induction :
    Chimiothérapie d'association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d'autres antinéoplasiques) : 100 mg/m2/j pendant 7 à 10 jours ou 200 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours.
    Une deuxième cure peut être administrée en cas d'échec de la première.
  • Traitement d'entretien et de consolidation :
    Une consolidation peut être faite avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis d'obtenir la rémission. La cytarabine peut être administrée à des doses inférieures, seule ou en association avec d'autres antinéoplasiques, par cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements d'entretien.
    Dans les traitements d'entretien, la voie sous-cutanée peut être utilisée : 20 mg/m2/jour, administrés en 1 ou 2 injections pendant 5 à 10 jours.
Leucémies aiguës lymphoblastiques :
  • Traitement d'induction et d'entretien :
    Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes. Ils utilisent des associations comprenant principalement : cytarabine-vincristine-prednisolone.
  • Traitement des localisations méningées par voie intrathécale :
    • A titre préventif, on propose la cytarabine : 20 mg/m2, parfois associée au méthotrexate et à l'hydrocortisone.
      Pour l'enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m2.
    • A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m2 une à deux fois par semaine.

Mode d'administration :

La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration.

  • Voie IV en injection directe ou en perfusion continue : lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente ; ceci est dû à l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles.
  • Voie sous-cutanée : la cytarabine est particulièrement bien tolérée. On observe très rarement douleur et inflammation au point d'injection.
  • Voie intrathécale : la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant. La reconstitution se fait avec du LCR autologue ou avec une solution de chlorure de sodium isotonique ; l'utilisation doit être immédiate.

Quelle que soit la voie d'administration, l'expérience clinique acquise suggère que les résultats obtenus par la cytarabine dépendent étroitement des modifications posologiques de façon à détruire le plus de cellules blastiques avec le moins d'effet toxique. Une association polychimiothérapique entraîne des modifications de posologie pour chacun des constituants du protocole.


CONTRE-INDICATIONS

Absolues :
  • Hypersensibilité à la cytarabine.
  • Grossesse et allaitement.
  • En association avec le vaccin anti-amarile.
Relatives :
  • Association avec les vaccins vivants atténués (sauf anti-amarile).
  • Association avec la phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

  • La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale, en particulier au cours du traitement d'induction : on pratiquera de façon répétée numération de la formule sanguine, examens médullaires (myélogramme) afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement.
    Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue.
  • On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les doses peuvent être diminuées en cas d'insuffisance hépatique.
  • Comme toute chimiothérapie antileucémique, la cytarabine induit une hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire : on surveillera le taux d'acide urique pendant le traitement et on préviendra l'hyperuricémie.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Interactions communes à tous les cytotoxiques :

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR (acénocoumarol, fluindione, phénindione, tioclomarol, warfarine).


Contre-indiquées :
  • Vaccin anti-amarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées :
  • Phénytoïne (et par extrapolation fosphénytoïne) : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la seule phénytoïne par le cytotoxique, ou bien risque de majoration de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique par augmentation de son métabolisme hépatique par la phénytoïne ou la fosphénytoïne.
  • Vaccins vivants atténués (sauf anti-amarile) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

A prendre en compte :
  • Immunosuppresseurs : immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Contre-indiqués.

EFFETS INDÉSIRABLES

Effets attendus sur le système hématopoïétique :
La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes.
La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie.
Autres effets secondaires fréquents :
  • nausées, vomissements sont assez fréquents, surtout en cas d'intraveineuse rapide ;
  • toxicité neurocérébelleuse pour de fortes doses ;
  • anorexie, douleurs abdominales, diarrhées ;
  • ulcérations des muqueuses (buccales, anales) ;
  • rashs cutanés ;
  • poussées fébriles ;
  • modifications transitoires des fonctions hépatiques ;
  • aménorrhée, azoospermie.
Effets immuno-allergiques :
Ils se caractérisent par : élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit. Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes.
Effets secondaires et toxicité de la voie intrathécale :
  • la cytarabine par voie intrathécale peut provoquer des signes de toxicité systémique (système hématopoïétique) et les mêmes effets secondaires de type nausées, vomissements ;
  • des accidents de paraplégie ont été rapportés (exceptionnellement). Leucoencéphalite nécrosante au décours d'un traitement comprenant une association cytarabine-méthotrexate-corticoïde. Ces enfants avaient aussi reçu une irradiation encéphalique ;
  • des cas isolés de neurotoxicité ont été rapportés. Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.
Autres effets secondaires rarement observés :
Ulcérations cutanées, ictère, troubles urinaires (rétention, modification biologique), thrombophlébites et cellulite aux points d'injection.

SURDOSAGE

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

PHARMACODYNAMIE

Analogue de la pyrimidine, antimétabolite (L : antinéoplasique et immunomodulateur).

Antinéoplasique cytostatique du groupe des antimétabolites.

La cytarabine agit essentiellement à la phase S de la multiplication cellulaire.

Par son incorporation à l'ADN, la cytarabine entraîne des modifications structurales de ce dernier provoquant de fortes perturbations de la mitose et des métabolites cellulaires. La cytarabine inhibe aussi l'ADN-polymérase interférant ainsi avec la synthèse de l'ADN.


PHARMACOCINÉTIQUE

La cytarabine est activée au niveau cellulaire en son métabolite actif triphosphaté : l'ARA-CTP. Par une rapide désamination, elle est transformée en son métabolite inactif : l'ARA-U (arabinoside uracile). Ce métabolisme rapide s'effectue essentiellement au niveau du foie et éventuellement au niveau rénal.


SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les études de toxicité chez la souris, le rat et le chien par voie orale, intraveineuse, intrapéritonéale, sous-cutanée et intra-articulaire ont montré que les organes cibles sont : le système hématopoïétique (mégaloblastose, réticulocytopénie, leucopénie, thrombocytopénie, et anémie), le cerveau (destruction des fonctions cérébrales et cérébelleuses) et dans une moindre mesure le foie (élévation modérée des enzymes hépatiques à insuffisance hépatique) et les reins (néphrotoxicité). La sévérité de la toxicité est dose-dépendante. Les autres effets observés sont : une toxicité pulmonaire, gastro-intestinale (diarrhées, ulcérations), cardiomyopathie, des conjonctivites et des rashs cutanés. Aucune étude de fertilité n'a été réalisée, mais des effets sur la fertilité mâle ont été rapportés chez la souris. La cytarabine est embryotoxique et tératogène (cerveau et squelette). Administrée à des rats nouveau-nés à la dose de 4 mg/kg/j, la cytarabine a provoqué des retards de développement. La cytarabine est mutagène et clastogène.

Aucune étude de cancérogenèse n'a été réalisée.


INCOMPATIBILITÉS

Il existe une incompatibilité physicochimique de la cytarabine avec l'héparine, l'insuline, le 5-fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, vitamines C et PP) et l'hémisuccinate de méthylprednisolone.

Aracytine ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique Modalités de manipulation et d'élimination. S'assurer de la compatibilité avant de le mélanger ou de l'associer à toute autre substance.


CONDITIONS DE CONSERVATION

Après reconstitution :
Conserver 48 heures à une température inférieure à 25 °C.
Ne pas utiliser une solution dans laquelle un léger trouble serait apparu.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
AMM3400930267219 (1976/97, RCP rév 14.12.2010).
Mis sur le marché en 1972.
  
Prix : 5.42 euros (1 flacon + solvant).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.


PFIZER
23-25, av du Dr-Lannelongue. 75014 Paris
Tél : 01 58 07 30 00
Info médic : Tél : 01 58 07 34 40

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