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MABTHERA®


rituximab

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution à diluer (limpide, incolore) pour perfusion IV à 100 mg/10 ml :  Flacons de 10 ml à usage unique, boîte de 2.
Solution à diluer (limpide, incolore) pour perfusion IV à 500 mg/50 ml :  Flacon de 50 ml à usage unique, boîte unitaire.


COMPOSITION

Solution à 100 mg/10 ml :p flacon
Rituximab* (DCI) 
100 mg
Solution à 500 mg/50 ml :p flacon
Rituximab* (DCI) 
500 mg
Excipients (communs) : citrate de sodium, polysorbate 80, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi.

Chaque ml de solution contient 10 mg de rituximab.


*  Anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique ; il s'agit d'une immunoglobuline glycosylée associant d'une part les régions constantes d'une IgG1 humaine et d'autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes d'origine murine. Cet anticorps est produit par une culture de cellules de mammifères (ovaires de hamster chinois) et purifié par chromatographie d'affinité et échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et d'élimination virales spécifiques.

INDICATIONS

MabThera est indiqué chez les patients adultes dans les indications suivantes :
Lymphomes non hodgkiniens (LNH) :
MabThera est indiqué en association à une chimiothérapie pour le traitement des patients présentant un lymphome folliculaire de stade III-IV n'ayant jamais été précédemment traités.
MabThera en traitement d'entretien est indiqué chez les patients présentant un lymphome folliculaire répondant à un traitement d'induction.
MabThera en monothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie.
MabThera est indiqué en association à une chimiothérapie « CHOP » (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisolone) pour le traitement des patients présentant un lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif.
Leucémie lymphoïde chronique (LLC) :
MabThera en association à une chimiothérapie est indiqué pour le traitement des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique, non précédemment traités et en rechute ou réfractaires. Les données disponibles sur l'efficacité et la tolérance sont limitées chez les patients précédemment traités par des anticorps monoclonaux dont MabThera, ou chez les patients réfractaires à un traitement antérieur par MabThera en association à une chimiothérapie.
(Cf Pharmacodynamie pour plus d'informations.)
Polyarthrite rhumatoïde :
MabThera en association au méthotrexate est indiqué pour le traitement de la polyarthrite rhumatoïde active, sévère, chez les patients adultes qui ont présenté une réponse inadéquate ou une intolérance aux traitements de fond, dont au moins un inhibiteur du facteur de nécrose tumorale (anti-TNF). Il a été montré que MabThera, en association au méthotrexate, réduit le taux de progression des dommages structuraux articulaires mesurés par radiographie et améliore les capacités fonctionnelles.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Les perfusions de MabThera doivent être administrées sous étroit contrôle d'un médecin expérimenté et dans un environnement où l'ensemble des moyens de réanimation sont immédiatement disponibles.
Posologie :
Lymphomes non hodgkiniens :
Ajustement posologique pendant le traitement :
Aucune réduction de la dose de MabThera n'est recommandée. Lorsque MabThera est associé à une chimiothérapie, la réduction de dose pour les médicaments de chimiothérapie doit être appliquée selon le schéma habituel.
Lymphome folliculaire non hodgkinien :
  • Association de traitement :
    La posologie de MabThera en association à une chimiothérapie en traitement d'induction chez les patients atteints de lymphome folliculaire n'ayant jamais été précédemment traités, en rechute ou réfractaires, est de 375 mg/m2 de surface corporelle par cure, et ce, jusqu'à 8 cures.
    MabThera doit être administré le premier jour de chaque cure de chimiothérapie et ceci après administration intraveineuse du glucocorticoïde du protocole, si approprié.
  • Traitement d'entretien :
    • Lymphome folliculaire non précédemment traité : La posologie de MabThera recommandée en traitement d'entretien, chez les patients atteints de lymphome folliculaire non précédemment traité ayant répondu à un traitement d'induction, est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés une fois tous les 2 mois (en commençant 2 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.
    • Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire : La posologie de MabThera recommandée en traitement d'entretien, chez les patients atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire ayant répondu à un traitement d'induction, est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés une fois tous les 3 mois (en commençant 3 mois après la dernière dose du traitement d'induction) jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de 2 ans.
  • Monothérapie :
    Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire : La posologie de MabThera recommandée en monothérapie, dans le cadre d'un traitement d'induction chez les patients adultes atteints de lymphome folliculaire de stade III-IV, chimiorésistants ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie, est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines.
    La posologie recommandée dans le cas d'un retraitement par MabThera en monothérapie chez les patients ayant un lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire qui avaient répondu à un traitement antérieur par MabThera en monothérapie est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines (cf Pharmacodynamie).
Lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B :
MabThera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie « CHOP ». La posologie recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés le premier jour de chaque cure de chimiothérapie, pendant 8 cures, après perfusion intraveineuse du glucocorticoïde du protocole « CHOP ». La tolérance et l'efficacité de MabThera n'ont pas été démontrées en association à d'autres chimiothérapies en cas de lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B.
Leucémie lymphoïde chronique :
Un traitement prophylactique par une hydratation appropriée et une administration d'uricostatiques 48 heures avant l'instauration du traitement est recommandé chez les patients atteints de LLC afin de réduire le risque de syndrome de lyse tumorale. Chez les patients ayant un nombre de lymphocytes > 25 × 109/l, une prémédication par 100 mg de prednisone/prednisolone par voie intraveineuse est recommandée peu avant la perfusion de MabThera, afin de réduire le risque de réaction aiguë liée à la perfusion et/ou de syndrome de relargage des cytokines et leur sévérité.
La posologie recommandée de MabThera en association à une chimiothérapie chez les patients non précédemment traités et en rechute ou réfractaires est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés à J0 du premier cycle, suivis par 500 mg/m2 de surface corporelle administrés à J1 de chaque cycle suivant, pour un total de 6 cycles. La chimiothérapie doit être administrée après la perfusion de MabThera.
Polyarthrite rhumatoïde :
Les patients traités par MabThera doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion (voir annexe IIIA - Étiquetage).
Un cycle de traitement par MabThera est constitué de 2 perfusions intraveineuses de 1000 mg. La posologie recommandée de MabThera est de 1000 mg par perfusion intraveineuse, suivie d'une deuxième perfusion intraveineuse de 1000 mg à deux semaines d'intervalle.
La nécessité de cycles supplémentaires doit être évaluée à la 24e semaine après le cycle précédent. Un nouveau cycle doit être instauré après ce délai s'il persiste une activité résiduelle de la maladie. Sinon, le retraitement devra être reporté et instauré dès que la maladie redevient active.
Des données disponibles suggèrent que la réponse clinique est habituellement atteinte dans les 16 à 24 semaines suivant le cycle initial de traitement. La prolongation du traitement doit être reconsidérée avec précaution chez les patients pour lesquels le bénéfice thérapeutique durant cette période n'a pas été mis en évidence.
Les patients doivent recevoir 100 mg de méthylprednisolone par voie intraveineuse 30 minutes avant les perfusions de MabThera pour diminuer l'incidence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (cf Mode d'administration).
Première perfusion de chaque traitement :
Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, la vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
Deuxième perfusion de chaque traitement :
La vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée par paliers de 100 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
Populations particulières :
Enfant :
La sécurité et l'efficacité de MabThera chez les enfants n'ont pas encore été établies.
Patient âgé :
Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (plus de 65 ans).

Mode d'administration :
  • Une prémédication par glucocorticoïde doit être envisagée si MabThera n'est pas associé à une chimiothérapie contenant un glucocorticoïde pour le traitement d'un lymphome non hodgkinien et d'une leucémie lymphoïde chronique.
  • Une prémédication avec un antipyrétique et un antihistaminique, par exemple paracétamol et diphénhydramine, doit être systématiquement instaurée avant chaque perfusion de MabThera.
  • Première perfusion : il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, la vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
  • Perfusions ultérieures : lors des perfusions ultérieures de MabThera, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h.
  • La solution de MabThera préparée doit être administrée en perfusion intraveineuse réservée à ce seul produit. Elle ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus.
  • Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de début d'un syndrome de relargage de cytokines (cf Mises en garde et Précautions d'emploi). Chez les patients qui développent des signes évidents de réaction grave, notamment dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être interrompue immédiatement.
  • Chez les patients atteints d'un lymphome non hodgkinien, il faudra pratiquer des examens biologiques appropriés pour mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une radiographie thoracique pour détecter un infiltrat pulmonaire. Chez tous les patients, la perfusion ne doit pas être reprise avant disparition complète de tous les symptômes et avant normalisation des résultats biologiques et des clichés pulmonaires. La perfusion peut ensuite être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale. Si des réactions indésirables graves surviennent de nouveau, l'arrêt du traitement doit être sérieusement envisagé au cas par cas.
  • Des réactions légères ou modérées liées à la perfusion (cf Effets indésirables) répondent habituellement à une réduction de la vitesse de la perfusion. Celle-ci peut être augmentée en fonction de l'amélioration des symptômes.

CONTRE-INDICATIONS

Dans les lymphomes non hodgkiniens et dans la leucémie lymphoïde chronique :
  • Hypersensibilité connue à la substance active ou à l'un des excipients, ou aux protéines murines.
  • Infections sévères, évolutives (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
  • Patients ayant un déficit immunitaire sévère.
Dans la polyarthrite rhumatoïde :
  • Insuffisance cardiaque sévère (New York Heart Association [NYHA] classe IV) ou maladie cardiaque sévère non contrôlée (cf Mises en garde et Précautions d'emploi concernant les autres maladies cardiovasculaires).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Leucoencéphalopathie multifocale progressive :
Tous les patients traités par MabThera pour une polyarthrite rhumatoïde doivent recevoir la carte de surveillance du patient lors de chaque perfusion (voir fin de l'annexe IIIA - Étiquetage). La carte de surveillance du patient contient des informations importantes de tolérance concernant l'augmentation du risque potentiel d'infections dont la leucoencéphalopathie multifocale progressive (LEMP).
L'utilisation de MabThera peut être associée à un risque augmenté de LEMP. Les patients doivent être surveillés à intervalles réguliers, afin de détecter l'apparition ou l'aggravation de symptômes ou de signes neurologiques évocateurs d'une LEMP. En cas de suspicion d'une LEMP, la prochaine administration de MabThera devra être suspendue tant que le diagnostic de LEMP n'a pas été exclu. Le médecin devra examiner soigneusement le patient pour déterminer si les symptômes indiquent un dysfonctionnement neurologique, et si c'est le cas, il devra déterminer si ces symptômes sont évocateurs d'une LEMP. Un examen par un neurologue doit être envisagé.
En cas de doute, des examens complémentaires comprenant une IRM de préférence avec produit de contraste, un dosage de l'ADN du virus JC dans le LCR et des examens neurologiques répétés, devront être envisagés.
Le médecin devra être particulièrement attentif à l'apparition de symptômes évocateurs d'une LEMP que le patient pourrait ne pas remarquer (exemple : symptômes cognitifs, neurologiques ou psychiatriques). Il conviendra de conseiller aux patients d'informer leur conjoint ou le personnel soignant de leur traitement, ceux-ci pouvant remarquer des symptômes dont les patients ne sont pas conscients.
En cas d'apparition d'une LEMP, le traitement par MabThera devra être définitivement arrêté.
Après reconstitution du système immunitaire chez les patients immunodéprimés ayant une LEMP, on a observé une stabilisation ou une amélioration de leur état. Actuellement, on ne sait pas si la détection précoce d'une LEMP et l'arrêt du traitement par MabThera peuvent conduire à une telle stabilisation ou amélioration.
Lymphomes non hodgkiniens et leucémie lymphoïde chronique :
  • Réactions liées à la perfusion :
    Les patients ayant une masse tumorale importante ou un nombre élevé (>= 25 × 109/l) de cellules malignes circulantes, tels que les patients atteints de LLC, pourraient être plus exposés à l'apparition d'un syndrome sévère de relargage de cytokines et devront donc être traités avec une très grande prudence. Ces patients doivent être très étroitement surveillés tout au long de la première perfusion, en envisageant de réduire la vitesse de cette perfusion ou de diviser la posologie sur deux jours pour le premier cycle et pour chaque cycle suivant si le nombre de lymphocytes est toujours > 25 × 109/l.
    Le syndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie, associée à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'urticaire et des angio-oedèmes. Ce syndrome peut s'accompagner d'hyperuricémie, d'hyperkaliémie, d'hypocalcémie, d'hyperphosphatémie, d'insuffisance rénale aiguë, d'augmentation des lactates déshydrogénases (LDH), évocatrices entre autres d'un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Cette insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée par des événements tels qu'un infiltrat pulmonaire interstitiel ou un oedème pulmonaire visible sur une radio thoracique. Le syndrome apparaît fréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance respiratoire ou ceux avec un infiltrat pulmonaire tumoral seraient peut-être plus susceptibles de présenter des résultats moins favorables et doivent être traités avec une plus grande prudence. Chez les patients développant un syndrome grave de relargage de cytokines, la perfusion devra être arrêtée immédiatement (cf Posologie et Mode d'administration) et un traitement symptomatique drastique devra être instauré. Une amélioration rapide des symptômes pouvant être suivie d'une aggravation, ces patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à ce que le syndrome de lyse tumorale et l'infiltrat pulmonaire aient disparu ou aient été écartés. Les patients de nouveau traités après disparition des signes et des symptômes ont rarement présenté un nouveau syndrome grave de relargage de cytokines.
    Des réactions liées à la perfusion de tout type ont été observées chez 77 % des patients traités par MabThera (incluant le syndrome de relargage de cytokines, accompagnées par une hypotension et un bronchospasme chez 10 % des patients) : cf Effets indésirables. Ces symptômes sont habituellement réversibles à l'arrêt de la perfusion de MabThera, après administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes, si nécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines décrit précédemment pour les réactions sévères.
    L'administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes ou d'autres réactions d'hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle hypersensibilité apparaît habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour un usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de MabThera. Les manifestations cliniques de l'anaphylaxie peuvent sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines (décrit ci-dessus). Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au relargage de cytokines.
    D'autres réactions ont été rapportées dans certains cas : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, oedème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible.
    L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de MabThera doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.
  • Troubles cardiaques : Des cas d'angine de poitrine ou d'arythmie tels que flutter et fibrillation auriculaire, d'insuffisance cardiaque et/ou d'infarctus du myocarde ont été observés chez des patients traités par MabThera. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique devront être étroitement surveillés.
  • Toxicité hématologique :
    Bien que MabThera en monothérapie ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d'être prudent quant au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou un nombre de plaquettes < 75 x 109/l, car l'expérience clinique dans cette population est limitée. MabThera a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle osseuse et chez d'autres groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites.
    Pendant le traitement par MabThera, une surveillance régulière de la numération formule sanguine, incluant une numération des neutrophiles et des plaquettes, doit être réalisée.
  • Infections :
    Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par MabThera (cf Effets indésirables). MabThera ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, cf Contre-indications). La prudence est recommandée en cas d'utilisation de MabThera chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves (cf Effets indésirables).
    Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés chez les sujets recevant MabThera, y compris des hépatites fulminantes ayant entraîné le décès. La majorité de ces sujets était également exposée à une chimiothérapie cytotoxique. Des informations limitées issues d'une étude dans la LLC chez des patients en rechute ou réfractaires suggèrent que le traitement par MabThera peut également aggraver l'évolution des infections primitives par le virus de l'hépatite B. Un dépistage du virus de l'hépatite B (VHB) doit être envisagé chez les patients à haut risque, avant l'instauration du traitement par MabThera. Les porteurs sains du VHB et les patients présentant un antécédent d'hépatite B doivent être étroitement surveillés afin de rechercher des signes cliniques et biologiques d'une infection active au VHB pendant le traitement et plusieurs mois (jusqu'à 7) après le traitement par MabThera.
    De très rares cas de LEMP ont été rapportés lors de l'utilisation de MabThera dans le LNH et la LLC après sa mise sur le marché (cf Effets indésirables). La majorité des patients avait reçu le rituximab en association à une chimiothérapie ou lors d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
    La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants, faisant suite à un traitement par MabThera n'a pas été étudiée chez les patients atteints de LNH et de LLC, et la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée. Les patients traités par MabThera peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans une étude non randomisée, des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien de bas grade en rechute, qui ont reçu MabThera en monothérapie, ont présenté un taux de réponse à la vaccination plus faible comparé à celui du groupe contrôle (sujets en bonne santé, non traités), après un rappel contre le tétanos (16 % vs 81 %) et après un néoantigène « hémocyanine de patelle » (4 % vs 69 %, réponse évaluée par une augmentation 2 fois supérieure du titre d'anticorps). Étant donné les similitudes entre les deux pathologies, des résultats semblables pour les patients atteints de LLC sont présumés, mais cela n'a pas été étudié dans les essais cliniques.
    Les titres d'anticorps moyens avant traitement contre un groupe d'antigènes (Streptococcus pneumoniae, influenza A, les oreillons, la rubéole, la varicelle) ont été maintenus pendant au moins 6 mois après traitement par MabThera.
Polyarthrite rhumatoïde :
Patients naïfs de méthotrexate (MTX) :
L'utilisation de MabThera n'est pas recommandée chez les patients naïfs de MTX car un rapport bénéfice/risque favorable n'a pas été établi.
Réactions liées à la perfusion :
MabThera est associé à des réactions liées à la perfusion, probablement imputables au relargage de cytokines et/ou d'autres médiateurs chimiques. La prémédication avec un glucocorticoïde par voie intraveineuse a permis de réduire significativement la fréquence et la sévérité de ces événements et doit être administrée avant le traitement par MabThera (cf Posologie et Mode d'administration, Effets indésirables).
Les symptômes les plus fréquents sont les réactions allergiques comme céphalée, prurit, irritation pharyngée, rougeur, rash, urticaire, hypertension et fièvre. En général, la proportion de patients ayant expérimenté une réaction à la perfusion a été plus importante suivant la première perfusion que suivant la deuxième perfusion de n'importe quel cycle de traitement. L'incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de cycles. Les réactions décrites sont habituellement réversibles après la diminution de la vitesse ou l'arrêt de la perfusion de MabThera et l'administration d'un antipyrétique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de glucocorticoïdes, si nécessaire. Dans la plupart des cas, la perfusion peut reprendre à une vitesse deux fois moindre (par exemple de 100 mg/h à 50 mg/h) après disparition complète des symptômes.
Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et glucocorticoïdes, doivent être disponibles pour un usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de MabThera.
On ne dispose d'aucune donnée concernant la tolérance de MabThera chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque modérée (NYHA classe III) ou de maladie cardiaque sévère non contrôlée. Chez les patients traités par MabThera, certaines pathologies cardiaques ischémiques préexistantes sont devenues symptomatiques, comme l'angor ; une fibrillation et un flutter auriculaires ont également été observés. Par conséquent, avant tout traitement par MabThera chez les patients ayant des antécédents cardiaques connus, il convient de prendre en considération le risque de complications cardiovasculaires résultant de réactions liées à la perfusion et d'assurer une surveillance étroite pendant l'administration. L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de MabThera doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion.
Infections :
Des infections graves, dont certaines d'issue fatale, peuvent apparaître au cours du traitement par MabThera (cf Effets indésirables). MabThera ne doit pas être administré en cas d'infection sévère, évolutive (par exemple tuberculose, septicémie et infections opportunistes, cf Contre-indications) ou d'immunodépression sévère (par exemple lorsque les taux de CD4 ou CD8 sont très faibles). La prudence est recommandée en cas d'utilisation de MabThera chez des patients ayant des antécédents d'infection chronique ou récidivante, ou une pathologie sous-jacente prédisposant aux infections graves, par exemple les hypogammaglobulinémies (cf Effets indésirables). La mesure du taux d'immunoglobulines est recommandée avant l'initiation d'un traitement par MabThera.
L'apparition de signes d'infection après un traitement par MabThera doit motiver un examen immédiat des patients et l'instauration d'un traitement approprié. Avant d'être retraités par MabThera, les patients devront être examinés afin de rechercher un éventuel risque d'infection.
De très rares cas de LEMP fatale ont été rapportés après utilisation de MabThera dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde et d'autres maladies auto-immunes, dont le lupus érythémateux disséminé (LED) et les vascularites.
Des cas de réactivation d'une hépatite B fatale ont été rapportés chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien traités par rituximab en association à une chimiothérapie cytotoxique (voir lymphomes non hodgkiniens). Des réactivations d'infection d'hépatite B ont aussi été rapportées très rarement chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera.
Vaccination :
Avant de débuter un traitement par MabThera, le médecin devra vérifier le statut vaccinal du patient et suivre les recommandations en vigueur relatives au bilan de vaccination. Toutes les vaccinations devront être terminées au moins 4 semaines avant la première administration de MabThera.
La tolérance d'une immunisation par des vaccins viraux vivants faisant suite à un traitement par MabThera n'a pas été étudiée. Par conséquent, la vaccination par des vaccins viraux vivants n'est pas recommandée au cours du traitement par MabThera, ou en cas de déplétion en lymphocytes B périphériques.
Les patients traités par MabThera peuvent recevoir des vaccins non vivants. Cependant, les taux de réponse à ces vaccins non vivants peuvent être réduits. Dans une étude randomisée, des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera et méthotrexate ont présenté, comparativement aux patients sous méthotrexate seul, une réponse comparable après un rappel contre le tétanos (39 % vs 42 %), un taux de réponse réduit au vaccin polysaccharide pneumococcique (43 % vs 82 % sur au moins 2 sérotypes d'anticorps pneumococciques), ainsi qu'au néoantigène « hémocyanine de patelle » (47 % vs 93 %), 6 mois après le traitement par MabThera. Si une vaccination par un vaccin non vivant s'avère nécessaire au cours du traitement par MabThera, celle-ci devra être terminée au moins 4 semaines avant le prochain traitement par MabThera.
Au cours de l'expérience de traitements répétés par MabThera sur un an, les proportions de patients présentant des titres d'anticorps positifs contre Streptococcus pneumoniae, les virus de la grippe, oreillons, rubéole, varicelle et contre la toxine tétanique ont généralement été similaires à celles observées avant traitement.
Utilisation concomitante ou séquentielle d'autres traitements de fond :
L'utilisation concomitante de MabThera avec d'autres traitements de la polyarthrite rhumatoïde que ceux mentionnés dans les rubriques Indications et Posologie/Mode d'administration n'est pas recommandée.
Les données de tolérance issues des essais cliniques, relatives à l'utilisation d'autres traitements de fond (y compris des anti-TNF ou d'autres agents biologiques) après un traitement par MabThera, sont limitées (cf Interactions). Les données disponibles indiquent que le taux d'infection cliniquement pertinente est inchangé lorsque de tels traitements sont utilisés chez des patients préalablement traités par MabThera. Cependant, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes d'infection s'ils reçoivent des agents biologiques et/ou d'autres traitements de fond après leur traitement par MabThera.
Tumeur maligne :
Les agents immunomodulateurs peuvent augmenter le risque de tumeur maligne. Compte tenu de l'expérience limitée de MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (cf Effets indésirables), les données disponibles ne semblent suggérer aucune augmentation du risque de malignité. Cependant, à ce jour, il n'est pas possible d'exclure le risque de développer des tumeurs solides.

INTERACTIONS

On ne dispose que de données limitées sur les interactions éventuelles de MabThera avec d'autres médicaments.
Chez les patients atteints de LLC, l'administration concomitante de MabThera n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de la fludarabine et du cyclophosphamide. De plus, il n'y a pas eu d'effet de la fludarabine et du cyclophosphamide sur les paramètres pharmacocinétiques du rituximab.
L'administration concomitante avec le méthotrexate n'a pas eu d'effet sur les paramètres pharmacocinétiques de MabThera chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde.
Chez les patients ayant des taux décelables d'anticorps antimurins ou d'anticorps humains antichimériques (HAMA/HACA), l'utilisation d'autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou thérapeutiques peut provoquer des réactions d'allergie ou d'hypersensibilité.
Dans une cohorte de patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, 283 patients ont reçu d'autres traitements de fond avec un agent biologique après MabThera. Chez ces patients, le taux d'infection cliniquement pertinent a été de 6,01 pour 100 patients-année lors du traitement par MabThera, comparé à 4,97 pour 100 patients-année après un traitement par un autre agent biologique.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Les IgG sont connues pour traverser la barrière foetoplacentaire.

Dans l'espèce humaine, aucune étude clinique n'a mesuré les taux de lymphocytes B chez le nouveau-né après exposition maternelle à MabThera. Il n'existe pas de données pertinentes, ni de données bien contrôlées d'études chez la femme enceinte ; cependant, une déplétion transitoire en lymphocytes B et une lymphocytopénie ont été rapportées chez des enfants nés de mères ayant reçu du rituximab durant leur grossesse. Pour ces raisons, MabThera ne doit pas être administré à la femme enceinte, sauf dans les cas où le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel.

En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par MabThera et pendant 12 mois après son arrêt.

Les études de toxicité effectuées chez le singe cynomolgus n'ont pas révélé d'embryotoxicité in utero. La descendance de femelles exposées à MabThera présentait une déplétion en lymphocytes B pendant la phase post-natale.


Allaitement :

Le passage du rituximab dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les IgG maternelles passent dans le lait, et le rituximab a été détecté dans le lait maternel chez le singe. En conséquence, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par MabThera et pendant 12 mois suivant son arrêt.


CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude des effets de MabThera sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines n'a été réalisée, mais les données actuelles sur l'activité pharmacologique et sur les événements indésirables ne paraissent pas indiquer d'effets de cette nature.

EFFETS INDÉSIRABLES

Expérience dans le lymphome non hodgkinien et dans la leucémie lymphoïde chronique :
Le profil général de tolérance de MabThera dans le lymphome non hodgkinien et dans la leucémie lymphoïde chronique est issu de données acquises chez des patients au cours des études cliniques et depuis la mise sur le marché. Ces patients ont été traités avec MabThera en monothérapie (en traitement d'induction ou en traitement d'entretien après un traitement d'induction) ou en association à une chimiothérapie.
Les effets indésirables le plus fréquemment observés chez les patients recevant du MabThera étaient des réactions liées à la perfusion, qui sont survenues lors de la première perfusion chez la plupart des patients. L'incidence des symptômes liés à la perfusion diminue considérablement lors des perfusions ultérieures pour atteindre moins de 1 % après la 8e cure de MabThera.
Des événements infectieux (principalement bactériens et viraux) sont survenus au cours des études cliniques chez approximativement 30 à 55 % des patients atteints de lymphome non hodgkinien et chez 30 à 50 % des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique.
Les effets indésirables graves le plus fréquemment rapportés ou observés étaient : des réactions liées à la perfusion (incluant le syndrome de relargage des cytokines, le syndrome de lyse tumorale) ; des infections ; des événements cardiovasculaires : cf Mises en garde et Précautions d'emploi.
D'autres effets indésirables graves, tels que des réactivations d'hépatite B et des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP), ont été rapportés (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les fréquences des effets indésirables rapportés avec MabThera seul ou en association avec des chimiothérapies sont résumées dans les listes ci-dessous. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), et rare (>= 1/10 000 à < 1/1000). Les effets indésirables identifiés uniquement depuis la commercialisation, et pour lesquels la fréquence ne peut pas être estimée, sont listés dans la colonne « non connu ».
Effets indésirables rapportés au cours des études cliniques ou depuis la commercialisation chez des patients atteints de lymphome non hodgkinien ou de leucémie lymphoïde chronique traités avec MabThera en monothérapie/entretien ou en association à une chimiothérapie par système organe-classe :
Infections et infestations :
  • Très fréquent : infections bactériennes, infections virales, +bronchites.
  • Fréquent : septicémie, +pneumonie, +infection fébrile, +zona, +infection des voies respiratoires, infections fongiques, infections d'étiologie inconnue, +bronchite aiguë, +sinusite, hépatite B(1).
  • Non connu : infections virales graves(2).
Affections hématologiques et du système lymphatique :
  • Très fréquent : neutropénie, leucopénie, +neutropénie fébrile, +thrombopénie.
  • Fréquent : anémie, +pancytopénie, +granulocytopénie.
  • Peu fréquent : troubles de la coagulation, aplasie médullaire, anémie hémolytique, lymphadénopathie.
  • Non connu : neutropénie tardive(3), augmentation transitoire des taux sériques d'IgM(3).
Affections du système immunitaire :
  • Très fréquent : réactions liées à la perfusion, angio-oedème.
  • Fréquent : hypersensibilité.
  • Non connu : syndrome de lyse tumorale(4), syndrome de relargage des cytokines(4), maladie sérique, anaphylaxie, thrombocytopénie aiguë réversible liée à la perfusion(4).
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Fréquent : hyperglycémie, perte de poids, oedème périphérique, oedème du visage, augmentation des LDH, hypocalcémie..
Affections psychiatriques :
  • Peu fréquent : dépression, nervosité.
Affections du système nerveux :
  • Fréquent : Paresthésies, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation, vertiges, anxiété.
  • Peu fréquent : dysgueusie.
  • Non connu : neuropathie crânienne, neuropathie périphérique, paralysie du nerf facial(5), perte d'autres sens(5).
Affections oculaires :
  • Fréquent : troubles lacrymaux, conjonctivite.
  • Non connu : perte sévère de la vision(5).
Affections de l'oreille et du labyrinthe :
  • Fréquent : acouphènes, otalgie.
  • Non connu : perte de l'audition(5).
Affections cardiaques :
  • Fréquent : +infarctus du myocarde(4)(6), arythmie, +fibrillation auriculaire, tachycardie, +troubles cardiaques.
  • Peu fréquent : +insuffisance ventriculaire gauche, +tachycardie supraventriculaire, +tachycardie ventriculaire, +angine de poitrine, +ischémie myocardique, bradycardie.
  • Non connu : insuffisance cardiaque(4)(6), événements cardiaques sévères(4)(6).
Affections vasculaires :
  • Fréquent : hypertension, hypotension orthostatique, hypotension.
  • Non connu : vascularite (à prédominance cutanée), vascularite leucocytoclasique.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
  • Fréquent : bronchospasme(4), troubles respiratoires, douleurs thoraciques, dyspnée, toux accrue, rhinite.
  • Peu fréquent : asthme, bronchiolite oblitérante, troubles pulmonaires, hypoxie.
  • Non connu : insuffisance respiratoire(4), infiltrats pulmonaires, maladie interstitielle pulmonaire(7).
Affections gastro-intestinales :
  • Très fréquent : nausées.
  • Fréquent : vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dysphagie, stomatite, constipation, dyspepsie, anorexie, irritation laryngée.
  • Peu fréquent : dilatation abdominale.
  • Non connu : perforation gastro-intestinale(7).
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Très fréquent : prurit, rash, +alopécie.
  • Fréquent : urticaire, sudation, sueurs nocturnes, +affections cutanées.
  • Non connu : réactions cutanées bulleuses sévères, nécroépidermolyse bulleuse aiguë(7).
Affections musculo-squelettiques et systémiques :
  • Fréquent : hypertonie, myalgie, arthralgie, douleurs dorsales, douleurs cervicales, douleurs.
Affections du rein et des voies urinaires :
  • Non connu : insuffisance rénale(4).
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Très fréquent : fièvre, frissons, asthénie, céphalées.
  • Fréquent : douleurs d'origine tumorale, bouffées vasomotrices, malaise, rhume, +fatigue, +tremblements, +défaillance multiviscérale(4).
  • Peu fréquent : douleurs au site de perfusion.
Investigations :
  • Très fréquent : diminution des taux d'IgG.
Pour chacun des termes, le calcul de la fréquence a été basé sur les effets de tous grades (de peu grave à grave), excepté pour les termes avec la marque « + », où la fréquence était basée sur les effets graves (>= au grade 3 des critères de toxicité courants de l'Institut national de cancérologie [NCI]). Seules les fréquences les plus élevées observées lors des études cliniques ont été rapportées.
(1)  Incluant des réactivations et des primo-infections ; fréquence basée sur le groupe R-FC chez les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires.
(2)  Cf également « Infections » ci-dessous.
(3)  Cf également « Effets indésirables hématologiques » ci-dessous.
(4)  Cf également « Réactions liées à la perfusion » ci-dessous. Des cas de décès ont été rarement rapportés.
(5)  Signes et symptômes de neuropathie crânienne. Survenus à des temps différents, jusqu'à plusieurs mois après l'arrêt du traitement par MabThera.
(6)  Principalement observés chez des patients ayant des antécédents cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique et étaient la plupart du temps associés à des réactions liées à la perfusion.
(7)  Incluant des cas de décès.
Les événements suivants, rapportés comme effets indésirables durant les études cliniques, ont été rapportés selon une incidence similaire ou moindre dans le groupe MabThera comparé au groupe contrôle : hématotoxicité, infection neutropénique, infection des voies urinaires, troubles sensoriels, pyrexie.
Réactions liées à la perfusion :
Des signes et symptômes suggérant une réaction liée à la perfusion ont été rapportés chez plus de 50 % des patients au cours des études cliniques, et ont principalement été observés lors de la première perfusion, habituellement dans les deux premières heures. Ces symptômes comprenaient principalement fièvre, frissons et tremblements. D'autres symptômes ont inclus bouffées vasomotrices, angio-oedème, bronchospasme, vomissements, nausées, urticaire/rash, fatigue, céphalées, irritation laryngée, rhinite, prurit, douleur, tachycardie, hypertension, hypotension, dyspnée, dyspepsie, asthénie et symptômes évocateurs du syndrome de lyse tumorale.
Des réactions sévères liées à la perfusion (telles que bronchospasme, hypotension) sont survenues au maximum dans 12 % des cas. D'autres réactions ont été rapportées : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire, oedème pulmonaire et thrombopénie aiguë réversible. Des exacerbations de troubles cardiaques préexistants tels que angine de poitrine, insuffisance cardiaque congestive ou événements cardiaques sévères (insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire), oedème pulmonaire, défaillance multiviscérale, syndrome de lyse tumorale, syndrome de relargage des cytokines, insuffisance rénale et insuffisance respiratoire ont été rapportés à des fréquences plus faibles ou pas connues. L'incidence des symptômes liés à la perfusion a considérablement diminué lors des perfusions ultérieures pour atteindre moins de 1 % à la 8e cure de MabThera.
Infections :
MabThera induit une déplétion en lymphocytes B chez environ 70 à 80 % des patients, mais est associé à une diminution du taux sérique d'immunoglobulines seulement chez une minorité de patients.
Des infections localisées à candida ainsi que des zonas ont été rapportés avec une incidence plus élevée dans le groupe MabThera lors des études randomisées. Des infections sévères ont été rapportées chez environ 4 % des patients traités par MabThera en monothérapie. Des fréquences plus élevées d'infections, incluant les infections de grade 3 ou 4, ont été observées avec MabThera en traitement d'entretien jusqu'à 2 ans comparé au groupe observation. Aucune toxicité cumulative en termes d'infections n'a été rapportée sur les 2 ans de la période d'entretien. De plus, d'autres infections virales graves, nouvelles, réactivées ou exacerbées, dont certaines ont été fatales, ont été rapportées lors de traitement par MabThera. La plupart des patients ont reçu MabThera en association à une chimiothérapie ou dans le cadre d'une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Ces infections virales graves sont par exemple des infections à Herpes virus (cytomegalovirus, Herpes virus varicellae, et Herpes simplex virus), à virus JC (leucoencéphalopathie multifocale progressive [LEMP]) et au virus de l'hépatite C. Des cas de LEMP fatale ont également été rapportés après une progression de la maladie et un retraitement dans les études cliniques. Des cas de réactivation d'hépatite B ont été rapportés, la majorité d'entre eux étaient survenus chez les sujets traités par MabThera en association à une chimiothérapie cytotoxique. Chez les patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires, l'incidence des hépatites B de grade 3/4 (réactivation et primo-infection) a été de 2 % dans le groupe R-FC versus 0 % dans le groupe FC. Une progression du sarcome de Kaposi a été observée chez des patients ayant un sarcome de Kaposi préexistant et exposés au rituximab. Ces cas sont survenus dans des indications non approuvées et la majorité de ces patients étaient VIH-positif.
Effets indésirables hématologiques :
Lors des études cliniques avec MabThera en monothérapie pendant 4 semaines, des anomalies hématologiques, habituellement discrètes et réversibles, sont survenues chez une minorité de patients. Une neutropénie sévère (grade 3/4) a été rapportée chez 4,2 % des patients, une anémie chez 1,1 % des patients, et une thrombopénie chez 1,7 % des patients. Lors de la phase d'entretien par MabThera jusqu'à 2 ans, une leucopénie (5 % vs 2 %, de grade 3/4) et une neutropénie (10 % vs 4 %, de grade 3/4) ont été rapportées avec une incidence plus élevée comparée au groupe observation. L'incidence des thrombopénies était faible (< 1 %, grade 3/4) et n'était pas différente entre les groupes de traitement. Dans les études cliniques avec MabThera en association à une chimiothérapie, une leucopénie de grade 3/4 (R-CHOP 88 % vs CHOP 79 %, R-FC 23 % vs FC 12 %), une neutropénie de grade 3/4 (R-CVP 24 % vs CVP 14 % ; R-CHOP 97 % vs CHOP 88 %, R-FC 30 % vs FC 19 % chez les patients LLC non précédemment traités), une pancytopénie de grade 3/4 (R-FC 3 % vs FC 1 % chez les patients LLC non précédemment traités) ont été généralement rapportées avec des fréquences plus élevées comparées à la chimiothérapie seule. Cependant, l'incidence plus élevée de neutropénie chez les patients traités avec MabThera et une chimiothérapie n'était pas associée à une incidence plus élevée d'infections et d'infestations comparée aux patients traités avec une chimiothérapie seule, et la neutropénie n'a pas été prolongée dans le groupe MabThera associé à une chimiothérapie. Aucune différence n'a été rapportée dans l'incidence des anémies. Des cas de neutropénies tardives sont survenus plus de quatre semaines après la dernière perfusion de MabThera. Dans l'étude en première ligne de traitement dans la LLC, les patients ayant un stade C de Binet dans le groupe R-FC ont présenté plus d'effets indésirables que ceux du groupe FC (R-FC 83 % vs FC 71 %). Dans l'étude LLC en rechute ou réfractaire, des thrombopénies de grade 3/4 ont été rapportées chez 11 % des patients du groupe R-FC, comparées à 9 % des patients du groupe FC.
Dans les études avec MabThera chez des patients atteints de macroglobulinémie de Waldenström, des augmentations transitoires des taux sériques d'IgM, qui peuvent être associées à un syndrome d'hyperviscosité, ont été observées après l'initiation du traitement. L'augmentation transitoire des IgM est en général revenue à un taux basal dans les quatre mois.
Réactions cardiovasculaires :
Lors des études cliniques avec MabThera en monothérapie, des réactions cardiovasculaires ont été rapportées chez 18,8 % des patients avec, comme événements le plus fréquemment rapportés, une hypotension et une hypertension. Des arythmies de grade 3 ou 4 (incluant des tachycardies ventriculaires et supraventriculaires) et des angines de poitrine ont été rapportées lors de la perfusion. Lors du traitement d'entretien, l'incidence des troubles cardiaques de grade 3/4 a été comparable entre les patients traités avec MabThera et le groupe observation. Des événements cardiaques ont été rapportés comme événements indésirables graves (incluant fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde, insuffisance ventriculaire gauche, ischémie cardiaque) chez 3 % des patients traités avec MabThera comparés à moins de 1 % dans le groupe observation. Lors des études évaluant MabThera en association à une chimiothérapie, l'incidence des arythmies de grade 3 à 4, principalement des arythmies supraventriculaires telles que tachycardie et flutter/fibrillation auriculaire, a été plus élevée dans le groupe R-CHOP (14 patients, 6,9 %) que dans le groupe CHOP (3 patients, 1,5 %). Toutes ces arythmies étaient survenues soit pendant la perfusion de MabThera soit étaient associées à des facteurs de prédisposition tels que fièvre, infections, infarctus aigu du myocarde ou à des pathologies respiratoires et cardiovasculaires préexistantes. Aucune différence entre les groupes R-CHOP et CHOP n'a été observée en ce qui concerne l'incidence des autres événements cardiaques de grade 3 à 4 incluant : insuffisance cardiaque, myocardiopathie et manifestations de coronaropathie. Dans la LLC, l'incidence globale des troubles cardiaques de grade 3 et 4 était faible dans l'étude en première ligne (R-FC 4 % vs FC 3 %) et dans celle en rechute ou réfractaire (R-FC 4 % vs FC 4 %).
Système respiratoire :
Des cas de maladie interstitielle pulmonaire, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés.
Événements neurologiques :
Pendant la période de traitement, 4 patients (2 %) du groupe R-CHOP ayant tous des facteurs de risque cardiovasculaire ont présenté des accidents vasculaires cérébraux thromboemboliques pendant le premier cycle de traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne l'incidence des autres événements thromboemboliques. A contrario, 3 patients (1,5 %) du groupe CHOP ont présenté des événements vasculaires cérébraux qui se sont tous produits pendant la période de suivi. Dans la LLC, l'incidence globale des troubles du système nerveux de grade 3 et 4 était faible dans l'étude en première ligne (R-FC 4 % vs FC 4 %) et dans celle en rechute ou réfractaire (R-FC 3 % vs FC 3 %).
Des cas de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)/syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR) ont été rapportés. Les signes et symptômes comprenaient des troubles visuels, céphalées, crises épileptiques et altération mentale, avec ou sans hypertension associée. Un diagnostic de SEPR/SLPR nécessite une confirmation par imagerie cérébrale. Les cas rapportés présentaient des facteurs de risque connus de SEPR/SLPR dont la maladie sous-jacente des patients, l'hypertension, le traitement immunosuppresseur et/ou la chimiothérapie.
Affections gastro-intestinales :
Des cas de perforation gastro-intestinale, conduisant dans certains cas au décès, ont été observés chez des patients recevant MabThera pour le traitement d'un lymphome non hodgkinien. Dans la majorité de ces cas, MabThera était associé à une chimiothérapie.
Taux sériques des IgG :
Dans les études cliniques évaluant MabThera en traitement d'entretien dans le lymphome folliculaire réfractaire ou en rechute, les taux sériques médians d'IgG étaient en dessous de la limite inférieure de la normale (< 7 g/l) après le traitement d'induction dans les deux groupes observation et MabThera. Dans le groupe observation, le taux sérique médian des IgG est ensuite monté au-dessus de la limite inférieure de la normale, alors qu'il est demeuré constant dans le groupe MabThera. La proportion de patients présentant des taux sériques d'IgG en dessous de la limite inférieure de la normale était d'environ 60 % durant les 2 ans de traitement dans le groupe traité par MabThera, alors qu'elle a diminué dans le groupe observation (36 % après 2 ans).
Populations particulières de patients - MabThera en monothérapie :
  • Patients âgés (>= 65 ans) :
    L'incidence des effets indésirables de tous grades ainsi que des effets indésirables de grade 3/4 était similaire chez les patients âgés comparée aux patients jeunes (< 65 ans).
  • Forte masse tumorale :
    L'incidence des effets indésirables de grade 3/4 a été plus élevée chez les patients présentant une forte masse tumorale que chez les patients n'ayant pas de forte masse tumorale (25,6 % versus 15,4 %). L'incidence de tous les effets indésirables de tous grades a été comparable dans les deux groupes.
  • Retraitement :
    Dans la population retraitée par MabThera, le pourcentage de patients ayant rapporté un effet indésirable a été comparable à celui observé dans la population de patients traitée une première fois (pour les effets indésirables de tous grades et ceux de grade 3/4).
Populations particulières de patients - MabThera en association :
  • Patients âgés (>= 65 ans) :
    L'incidence des effets indésirables hématologiques/lymphatiques de grade 3/4 était plus élevée chez les patients âgés comparée aux patients plus jeunes (< 65 ans), dans la LLC non précédemment traitée, en rechute ou réfractaire.
Expérience acquise dans la polyarthrite rhumatoïde :
Le profil général de tolérance de MabThera dans la polyarthrite rhumatoïde est issu de données acquises chez des patients au cours des études cliniques et depuis la commercialisation.
Le profil de tolérance de MabThera chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde sévère est résumé dans les rubriques ci-après. Au cours des essais cliniques, plus de 3100 patients ont reçu au moins un traitement et ont été suivis pendant des périodes allant de 6 mois à plus de 5  ans ; environ 2400 patients ont reçu deux cycles de traitement ou plus dont plus de 1000 ont reçu au moins cinq cycles. Les données de tolérance collectées sur MabThera depuis sa commercialisation reflètent le profil d'effets indésirables attendu tel que décrit dans les études cliniques de MabThera (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Les patients ont reçu 2 × 1000 mg de MabThera à deux semaines d'intervalle, ainsi que du méthotrexate (10-25 mg/semaine). Les perfusions de MabThera ont été administrées après une perfusion intraveineuse de 100 mg de méthylprednisolone ; la majorité des patients a également reçu un traitement par prednisone orale pendant 15 jours. Les événements sont listés ci-après. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 et < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 et < 1/100) et très rare (<1/10 000). Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.
Les événements indésirables les plus fréquents considérés comme liés à l'administration de MabThera ont été les réactions liées à la perfusion. L'incidence globale des réactions liées à la perfusion dans les essais cliniques a été de 23 % lors de la première perfusion et a diminué lors des perfusions ultérieures. Les réactions graves liées à la perfusion ont été peu fréquentes (0,5 % des patients) et ont été observées principalement lors du 1er cycle. Outre les effets indésirables observés lors des essais cliniques PR avec le rituximab, des leucoencéphalopathies multifocales progressives (LEMP) [cf Mises en garde et Précautions d'emploi], ainsi que des réactions de type sérique ont été rapportées depuis la commercialisation de MabThera.
Résumé des effets indésirables survenant chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera au cours des études cliniques et depuis la commercialisation par système classe-organe :
Infections et infestations :
  • Très fréquent : infections des voies respiratoires hautes, infections des voies urinaires.
  • Fréquent : bronchite, sinusite, gastro-enterite, pied d'athlète.
  • Très rare : LEMP, réactivation d'hépatite B.
Affections hématologiques et du système lymphatique :
  • Très rare : réaction de type maladie sérique.
Affections du système immunitaire/Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
  • Très fréquent : réactions liées à la perfusion* (hypertension, nausées, rash, fièvre, prurit, urticaire, irritation pharyngée, bouffées vasomotrices, hypotension, rhinite, frissons, tachycardie, fatigue, douleur oropharyngée, oedème périphérique, érythème).
  • Peu fréquent : réactions liées à la perfusion* (oedème généralisé, bronchospasme, sifflements respiratoires, oedème laryngé, oedème de Quincke, prurit généralisé, anaphylaxie, réactions anaphylactoïdes).
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
  • Fréquent : hypercholestérolémie.
Affections du système nerveux :
  • Très fréquent : céphalée.
  • Fréquent : paresthésies, migraine, étourdissement, sciatique.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
  • Fréquent : alopécie.
Affections psychiatriques :
  • Fréquent : dépression, anxiété.
Affections gastro-intestinales :
  • Fréquent : dyspepsie, diarrhée, reflux gastro-oesophagien, ulcération buccale, douleur abdominale haute.
Affections musculosquelettiques :
  • Fréquent : arthralgie/douleurs ostéomusculaires, arthrose, bursite.
*  Réactions survenant pendant les 24 heures ou au cours des 24 heures suivant la perfusion.
Cf également le paragraphe « Réactions liées à la perfusion » ci-dessous. Les réactions liées à la perfusion peuvent survenir en raison d'une hypersensibilité et/ou du mécanisme d'action.
Retraitement :
Le profil de tolérance de retraitement des patients est similaire à celui observé après le traitement initial. Le taux de tous les effets indésirables survenus après une première exposition à MabThera a été plus élevé durant les 6 premiers mois, puis a diminué. Ceci est principalement dû aux réactions liées à la perfusion (effets indésirables les plus fréquents au cours du premier cycle de traitement), à l'exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde et aux infections qui ont été plus fréquentes durant les 6 premiers mois de traitement.
Réactions liées à la perfusion :
Les effets indésirables les plus fréquents suivant l'administration de MabThera au cours des essais cliniques ont été les réactions liées à la perfusion (cf ci-dessus). Parmi les 3189 patients traités par MabThera, 36 % (1135) ont présenté au moins une réaction liée à la perfusion, avec 23 % (733/3189) des patients présentant une réaction liée à la perfusion après la première perfusion du traitement initial. L'incidence des réactions liées à la perfusion diminue avec le nombre de perfusions. Au cours des essais cliniques, moins de 1 % (17/3189) des patients ont eu une réaction grave liée à la perfusion. Aucun décès, ni événement CTC de grade 4 lié à une réaction à la perfusion n'a été observé. La proportion d'événements CTC de grade 3, ainsi que des réactions liées à la perfusion ayant conduit à un arrêt de traitement, a diminué avec le nombre de perfusions et a été rare à partir de trois cycles de traitement.
La prémédication avec un glucocorticoïde par voie intraveineuse a réduit significativement l'incidence et la sévérité des réactions liées à la perfusion (cf Posologie et Mode d'administration).
Infections :
Le taux global d'infection sous MabThera a été d'environ 94 pour 100 patient-années. Les infections étaient principalement légères à modérées et étaient principalement des infections respiratoires hautes et des infections urinaires. L'incidence des infections graves ou ayant nécessité des antibiotiques par voie intraveineuse a été environ de 4 pour 100 patient-années. Il n'y a pas eu d'augmentation significative du taux d'infection grave après plusieurs cycles de MabThera. Des infections des voies respiratoires basses (y compris pneumonie) ont été rapportées durant les essais cliniques, avec une incidence similaire dans les bras MabThera et dans les bras-contrôle.
Des cas de LEMP avec issue fatale ont été rapportés après utilisation de MabThera dans le traitement de maladies auto-immunes. Celles-ci incluent la polyarthrite rhumatoïde et des maladies auto-immunes hors AMM dont le lupus érythémateux disséminé et les vascularites.
Des cas de réactivation d'une hépatite B ont été rapportés chez des patients atteints d'un lymphome non hodgkinien traités par rituximab en association à une chimiothérapie cytotoxique (voir lymphomes non hodgkiniens). Des réactivations d'infection d'hépatite B ont aussi été très rarement rapportées chez des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde traités par MabThera (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).
Événements cardiovasculaires :
Un taux de 1,3 pour 100 patient-années d'événements cardiaques graves a été rapporté chez les patients traités par MabThera comparé à un taux de 1,3 pour 100 patient-années chez les patients ayant reçu le placebo. La proportion de patients ayant présenté des événements cardiaques (graves ou non) n'a pas augmenté avec le nombre de cycles de traitement.

SURDOSAGE

Au cours des essais cliniques chez l'homme, aucun cas de surdosage n'a été observé. Le produit n'a pas été testé à des doses uniques supérieures à 1000 mg au cours d'études cliniques contrôlées chez les patients atteints de maladie auto-immune. La dose la plus élevée testée à ce jour est de 5 g chez les patients atteints de leucémie lymphoïde chronique. Aucun signal de tolérance supplémentaire n'a été observé.
Depuis la commercialisation, cinq cas de surdosage au rituximab ont été rapportés. Trois cas n'ont présenté aucun effet indésirable. Les deux effets indésirables rapportés ont été des symptômes pseudogrippaux après une dose de 1,8 g de rituximab et une insuffisance respiratoire fatale après une dose de 2 g de rituximab.

PHARMACODYNAMIE

Groupe pharmacothérapeutique : anticorps monoclonaux (code ATC : L01XC02).

Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non glycosylée située sur les lymphocytes pré-B et B matures. Cet antigène s'exprime dans plus de 95 % des cellules B des lymphomes non hodgkiniens.

Il est présent sur les cellules B normales et malignes, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux et les autres tissus normaux. Cet antigène ne s'internalise pas lors de la liaison à l'anticorps et il n'est pas libéré de la surface cellulaire.

Le CD20 ne circule pas sous forme libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps.

Le fragment Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et le fragment Fc peut générer des fonctions d'effecteurs immunitaires qui entraînent la lyse de ces lymphocytes. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire induite par les effecteurs sont une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), faisant intervenir la liaison du fragment C1q, et une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), passant par un ou plusieurs des récepteurs Fcgamma de la surface des granulocytes, des macrophages et des cellules NK. Il a aussi été démontré que le rituximab, en se liant à l'antigène CD20 des lymphocytes B, induit une mort cellulaire par apoptose.

Le nombre des lymphocytes B périphériques a chuté au-dessous de la normale après l'administration de la première dose de MabThera. Chez les patients traités pour une hémopathie maligne, la reconstitution lymphocytaire B a débuté dans les 6 mois suivant l'instauration du traitement et s'est normalisée entre 9 et 12 mois après la fin de celui-ci. Chez les patients atteints de polyarthrite rhumatoïde, une déplétion immédiate en lymphocytes B périphériques a été observée après deux perfusions de 1000 mg de MabThera effectuées à 14 jours d'intervalle. Les numérations de lymphocytes B périphériques commencent à augmenter dès la 24e semaine et la majorité des patients présente des signes de repopulation à la 40e semaine, que MabThera soit administré en monothérapie ou en association au méthotrexate.

Expérience clinique dans les lymphomes non hodgkiniens et dans la leucémie lymphoïde chronique :
Lymphome folliculaire :
  • Monothérapie :
    • Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 4 semaines :
      Dans l'étude pivotale, 166 patients présentant un lymphome folliculaire non hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m2 de MabThera par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Le taux de réponse globale dans la population en intention de traiter (ITT) a été de 48 % (IC95 % 41 % - 56 %) avec 6 % de réponse complète (RC) et 42 % de réponse partielle (RP). Le temps médian jusqu'à progression de la maladie (TTP) pour les patients répondeurs a été de 13,0 mois. Dans une analyse en sous-groupe, le taux de réponse globale a été plus élevé chez les patients appartenant aux sous-types histologiques B, C et D (International Working Formulation) par comparaison au sous-type A (58 % versus 12 %). Le taux de réponse globale a été plus élevé chez les patients dont la lésion la plus importante mesurait moins de 5 cm dans son plus grand diamètre, comparé aux patients présentant des lésions supérieures à 7 cm (53 % versus 38 %). Enfin, ce taux a été plus élevé chez les patients présentant une rechute chimiosensible comparé à celui obtenu chez les patients présentant une rechute chimiorésistante, définie par une durée de réponse < 3 mois (50 % versus 22 %). Chez les patients traités auparavant par greffe autologue de moelle osseuse (AGMO), le taux de réponse globale a été de 78 % versus 43 % chez les patients n'ayant pas bénéficié d'une AGMO. Parmi les variables suivantes : l'âge, le sexe, le grade du lymphome, le diagnostic initial, la présence ou non de masse tumorale importante, l'élévation ou non des LDH, la présence d'une atteinte extraganglionnaire, aucune n'a eu d'effet statistiquement significatif (test exact de Fisher) sur la réponse au traitement par MabThera. Une corrélation statistiquement significative a été établie entre les taux de réponse et l'atteinte médullaire. 40 % des patients présentant une atteinte médullaire ont répondu, contre 59 % pour les patients n'en présentant pas (p = 0,0186). Cette relation n'a pas été confirmée par une analyse de régression logistique progressive dans laquelle les facteurs suivants ont été identifiés comme étant des facteurs pronostiques : type histologique, bcl-2 positif à l'inclusion, résistance à la dernière chimiothérapie et masse tumorale importante.
    • Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 8 semaines :
      Dans une étude multicentrique à un seul bras, 37 patients présentant un lymphome folliculaire non hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m2 de MabThera en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 8 semaines. Le taux de réponse global a été de 57 % (IC95 % 41 % - 73 % ; RC 14 %, RP 43%), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 19,4 mois (valeurs extrêmes : 5,3 à 38,9 mois).
    • Traitement initial, masse tumorale importante, administration une fois par semaine pendant 4 semaines :
      Dans les données poolées de trois études, 39 patients ayant une masse tumorale importante (lésion >= 10 cm de diamètre), un lymphome folliculaire non hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu une dose de MabThera de 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant 4 semaines. Le taux de réponse global a été de 36 % (IC95 % 21 % - 51 % ; RC 3 %, RP 33 %), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 9,6 mois (valeurs extrêmes : 4,5 à 26,8 mois).
    • Retraitement, administration une fois par semaine pendant 4 semaines :
      Dans une étude multicentrique à un seul bras, 58 patients ayant une masse tumorale importante, un lymphome folliculaire non hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, qui avaient présenté une réponse clinique objective à une cure précédente de MabThera, ont été retraités avec une dose de 375 mg/m2 de MabThera en perfusion intraveineuse, une fois par semaine pendant 4 semaines. 3 de ces patients avaient déjà reçu deux cures de MabThera avant inclusion et ont donc reçu une troisième cure au cours de l'étude. 2 des patients ont été retraités à deux reprises pendant l'étude. En ce qui concerne les 60 reprises de traitement effectuées au cours de l'étude, le taux de réponse global a été de 38 % (IC95 % 26 % - 51 % ; RC 10 %, RP 28 %), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 17,8 mois (valeurs extrêmes : 5,4 à 26,6 mois). Ce résultat se compare favorablement au TTP obtenu après la première cure de MabThera (12,4 mois).
  • Traitement initial, en association à une chimiothérapie :
    Dans une étude ouverte randomisée, un total de 322 patients, non traités précédemment, présentant un lymphome folliculaire, a été randomisé pour recevoir soit une chimiothérapie CVP (cyclophosphamide 750 mg/m2 le jour 1, vincristine 1,4 mg/m2 jusqu'à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg/m2/jour les jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pendant 8 cures, soit 375 mg/m2 de MabThera associé à CVP (R-CVP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cure. Un total de 321 patients (162 R-CVP, 159 CVP) a reçu le traitement et a été analysé en terme d'efficacité. Le suivi médian des patients était de 53 mois. R-CVP a conduit à un bénéfice significatif par rapport à CVP pour le critère principal, le temps jusqu'à échec du traitement (27 mois contre 6,6 mois, p < 0,0001, test log-rank). La proportion de patients présentant une réponse tumorale (RC, RC non confirmée, RP) était significativement supérieure (p < 0,0001, test du chi 2) dans le bras R-CVP (80,9 %) par rapport au bras CVP (57,2 %). Le traitement par R-CVP a prolongé de façon significative le temps jusqu'à progression de la maladie ou le décès par rapport au traitement par CVP, 33,6 mois et 14,7 mois respectivement (p < 0,0001, test log-rank). La durée médiane de réponse au traitement était de 37,7 mois dans le bras R-CVP et de 13,5 mois dans le bras CVP (p < 0,0001, test log-rank).
    Une différence clinique significative a été constatée entre les groupes de traitement en ce qui concerne la survie globale (p = 0,029, test log-rank stratifié par centre) : le taux de survie à 53 mois était de 80,9 % pour les patients dans le bras R-CVP comparé à 71,1 % pour les patients dans le bras CVP.
    Les résultats issus de 3 autres études randomisées utilisant MabThera en association à une chimiothérapie autre que CVP (CHOP, MCP, CHVP/Interféron-alpha) ont aussi montré des améliorations significatives des taux de réponse, des paramètres dépendants du temps et de la survie globale. Les résultats clés de ces 4 études sont résumés dans le tableau 1.
    Tableau 1 : Résumé des résultats clés des 4 études de phase III randomisées évaluant le bénéfice de MabThera avec différents régimes de chimiothérapie dans le lymphome folliculaire
    ÉtudeTraitement
    n    		Suivi médian, moisTaux de RG
    %    		RC
    %    		TTP/TTF/SSP/EFSTaux de SG
    %
    M39021     53          TTP médian :53 mois
    CVP, 159571014,7 mois71,1
    R-CVP, 162814133,6 mois80,9
                   p < 0,0001p = 0,029
    GLSG'00     18          TTF médian :18 mois
    CHOP, 20590172,6 ans90
    R-CHOP, 2239620Non atteint95
                   p < 0,001p = 0,016
    OSHO-39     47          SSP médiane :48 mois
    MCP, 96752528,8 mois74
    R-MCP, 1059250Non atteint87
                   p < 0,0001p = 0,0096
    FL2000     42          EFS médiane :42 mois
    CHVP-IFN, 183854936 mois84
    R-CHVP-IFN, 1759476Non atteint91
                   p < 0,0001p = 0,029
    RG : réponse globale ; RC : réponse complète ; TTP : temps jusqu'à progression ou décès ; TTF : temps jusqu'à l'échec du traitement ; SSP : survie sans progression ; EFS : survie sans événement ; taux de SG : taux de survie globale au moment des analyses.
  • Traitement d'entretien :
    • Lymphome folliculaire non précédemment traité :
      Dans une étude internationale multicentrique prospective en ouvert de phase III, 1193 patients présentant un lymphome folliculaire avancé non précédemment traité ont reçu un traitement d'induction par R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) ou R-FCM (n = 44), selon le choix de l'investigateur. Un total de 1078 patients ont répondu au traitement d'induction, dont 1018 ont été randomisés entre le traitement d'entretien par MabThera (n = 505) et le groupe observation (n = 513). Les caractéristiques à l'inclusion et le stade de la maladie étaient bien équilibrés entre les deux groupes. Le traitement d'entretien par MabThera a consisté en une perfusion unique de MabThera à la dose de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrée tous les 2 mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une période maximale de 2 ans.
      Après une durée médiane d'observation de 25 mois depuis la randomisation, le traitement d'entretien par MabThera a entraîné une amélioration cliniquement pertinente et statistiquement significative du critère principal d'efficacité, la survie sans progression évaluée par l'investigateur, comparé au groupe observation chez les patients présentant un lymphome folliculaire non précédemment traité (tableau 2).
      Un bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera a également été observé sur les critères secondaires d'efficacité : survie sans événement, temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome, temps jusqu'à nouvelle chimiothérapie et le taux de réponse globale (tableau 2).
      Tableau 2 : Phase d'entretien : résumé des résultats d'efficacité de MabThera versus observation (durée médiane d'observation de 25 mois)
           Observation
      N = 513      		Rituximab
      N = 505      		Valeur de p (Log-rank)Réduction du risque
      Critère principal d'efficacité :
      Survie sans progression (médiane)NANA< 0,000150 %
      Critères secondaires d'efficacité :
      Survie sans événement (médiane)37,8 moisNA< 0,000146%
      Survie globale (médiane)NANA0,724611 %
      Temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome (médiane)NANA0,000339 %
      Temps jusqu'à nouvelle chimiothérapie (médiane)NANA0,001140 %
      Taux de réponse globale*55,0 %74,0 %< 0,0001[Odds ratio = 2,33]
      Taux de réponse complète (RC/RCnc)*47,7 %66,8 %< 0,0001[Odds ratio = 2,21]
      NA : non atteint(e) ; RCnc : réponse complète non confirmée. *  A la fin du traitement d'entretien/de l'observation.
      Le traitement d'entretien par MabThera a montré un bénéfice cohérent dans tous les sous-groupes testés, définis dans le protocole : sexe (masculin, féminin), âge (< 60 ans, >= 60 ans), score FLIPI (<= 1, <= 2, ou >= 3), traitement d'induction (R-CHOP, R-CVP ou R-FCM) et quelle que soit la qualité de la réponse au traitement d'induction (réponse complète [RC/RCnc] ou partielle [RP]). Des analyses exploratoires sur le bénéfice du traitement d'entretien ont montré un effet moins marqué chez les patients âgés (> 70 ans), cependant les effectifs étaient faibles.
    • Lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire :
      Dans une étude internationale multicentrique prospective ouverte de phase III, 465 patients présentant un lymphome folliculaire non hodgkinien en rechute ou réfractaire ont été randomisés dans une première étape entre un traitement d'induction par « CHOP » (cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine, prednisone ; n = 231) et l'association MabThera plus « CHOP » (R-CHOP ; n = 234). Les deux groupes de traitement étaient bien équilibrés en termes de caractéristiques initiales des patients et de statut de la maladie. Dans une seconde étape, 334 patients ayant présenté une rémission complète ou partielle à la suite du traitement d'induction ont été randomisés entre un traitement d'entretien par MabThera (n = 167) et l'observation (n = 167). Le traitement d'entretien par MabThera consistait en une perfusion de 375 mg/m2 de surface corporelle tous les trois mois jusqu'à progression de la maladie ou pendant une durée maximale de deux ans.
    L'analyse finale de l'efficacité a inclus tous les patients randomisés dans chacune des deux parties de l'étude. Après une durée médiane d'observation de 31 mois des patients randomisés dans la phase d'induction, le R-CHOP a significativement amélioré l'évolution des lymphomes folliculaires en rechute ou réfractaires comparativement au « CHOP » (voir tableau 3).
    Tableau 3 : Phase d'induction : résumé des résultats sur l'efficacité de « CHOP » versus R-CHOP (durée médiane d'observation : 31 mois)
         CHOPR-CHOPValeur de pRéduction du risque(1)
    Critère principal d'efficacité                    
    - Taux de réponse globale(2)
    		74 %87 %0,0003ND
    - Réponse complète (RC)(2)
    		16 %29 %0,0005ND
    - Réponse partielle (RP)(2)
    		58 %58 %0,9449ND

    (1)  Les estimations ont été calculées par la méthode des hazard ratios.
    (2)  Dernière réponse tumorale évaluée par l'investigateur. Le test statistique «  principal » pour la « réponse » a été le trend test RC versus RP versus absence de réponse (p < 0,0001).
    Abréviations : ND : non disponible ; RC : réponse complète ; RP : réponse partielle.
    Chez les patients randomisés lors de la phase d'entretien de l'étude, la durée médiane d'observation a été de 28 mois à partir de la randomisation. Le traitement d'entretien par MabThera a amélioré de façon cliniquement et statistiquement significative le critère principal, la SSP (délai entre la randomisation pour le traitement d'entretien et la rechute, la progression de la maladie ou le décès) comparativement à l'observation seule (p < 0,0001, test log-rank). La SSP médiane a été de 42,2 mois dans le bras entretien par MabThera comparé à 14,3 mois dans le bras observation. Le risque de progression de la maladie ou de décès (régression selon le modèle de Cox) était réduit de 61 % avec le traitement d'entretien par MabThera comparativement à l'observation (IC95 % : 45 %-72 %). Le taux de survie sans progression (Kaplan-Meier) à 12 mois était de 78 % dans le groupe traitement d'entretien par MabThera contre 57  % dans le groupe observation. Une analyse de la survie globale a confirmé le bénéfice significatif du traitement d'entretien par MabThera par rapport à l'observation (p = 0,0039, test log-rank). Le traitement d'entretien par MabThera a réduit le risque de décès de 56 % (IC95 % : 22 %-75 %).
    Tableau 4 : Phase d'entretien : résumé des résultats d'efficacité de MabThera vs observation (durée médiane d'observation : 28 mois)
    Paramètres d'efficacitéDélai médian jusqu'à l'événement (mois) (Estimation Kaplan-Meier)Réduction du risque
    Observation (N = 167)MabThera (N = 167)Valeur de  p (log-rank)
    Survie sans progression (SSP)14,342,2< 0,000161 %
    Survie globaleNANA0,003956 %
    Temps jusqu'à nouveau traitement du lymphome20,138,8< 0,000150 %
    Survie sans maladie(1)16,553,70,000367 %
    Analyse en sous-groupes :                    
    SSP                    
    - CHOP
    		11,637,5< 0,000171 %
    - R-CHOP
    		22,151,90,007146 %
    - RC
    		14,352,80,000864 %
    - RP
    		14,337,8< 0,000154 %
    SG                    
    - CHOP
    		NANA0,034855 %
    - R-CHOP
    		NANA0,048256 %

    (1)  Uniquement applicable aux patients obtenant une RC.
    NA : non atteinte.
    Le bénéfice du traitement d'entretien par MabThera a été confirmé dans tous les sous-groupes analysés quel que soit le protocole d'induction (« CHOP » ou R-CHOP) ou la qualité de la réponse au traitement d'induction (RC ou RP) ; tableau 4. Le traitement d'entretien par MabThera a significativement prolongé la SSP des patients ayant répondu au traitement d'induction par « CHOP » (SSP médiane : 37,5 mois vs 11,6 mois, p < 0,0001) ou par R-CHOP (SSP médiane : 51,9 mois vs 22,1 mois, p = 0,0071). Malgré des effectifs réduits dans les sous-groupes, le traitement d'entretien par MabThera a conféré un bénéfice significatif de survie globale, tant chez les patients répondeurs à « CHOP » qu'à R-CHOP, mais un suivi plus long est nécessaire afin de confirmer cette observation.
Lymphome non hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B :
Dans une étude randomisée, ouverte, 399 patients âgés (de 60 à 80 ans), naïfs, présentant un lymphome agressif diffus à grandes cellules B, ont reçu soit une chimiothérapie « CHOP » standard (cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 jusqu'à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisolone 40 mg/m2/jour les jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pour 8 cycles, soit une chimiothérapie « CHOP » associée à MabThera 375 mg/m2 (R-CHOP). MabThera a été administré le premier jour de chaque cycle.
L'analyse finale d'efficacité a inclus tous les patients randomisés (197 « CHOP », 202 R-CHOP), avec une durée médiane de suivi d'environ 31 mois. A l'inclusion, les deux groupes de patients traités étaient bien équilibrés quant aux caractéristiques et l'état de la maladie. L'analyse finale a confirmé que le protocole R-CHOP était associé à une amélioration de la survie sans événement (critère principal d'efficacité : les événements étaient le décès, la rechute ou la progression du lymphome, ou l'instauration d'un nouveau traitement antilymphome) cliniquement et statistiquement significatifs (p = 0,0001). Les estimations de la durée médiane de la survie sans événement étaient de 35 mois (Kaplan-Meier) dans le bras R-CHOP, contre 13 mois dans le bras « CHOP », représentant une diminution du risque de 41 %. A 24 mois, l'estimation de la survie globale était de 68,2 % dans le bras R-CHOP contre 57,4 % dans le bras « CHOP ». Une analyse ultérieure de la durée globale de survie, avec une durée médiane de suivi de 60 mois, a confirmé le bénéfice du protocole R-CHOP par rapport au protocole « CHOP » (p = 0,0071), représentant une réduction du risque de 32 %.
L'analyse de tous les objectifs secondaires (taux de réponse, survie sans progression, survie sans maladie, durée de la réponse) a confirmé les effets du protocole R-CHOP par rapport au protocole « CHOP ». Le taux de réponse complète après 8 cycles de R-CHOP était de 76,2 % contre 62,4 % dans le groupe « CHOP » (p = 0,0028). Le risque de progression de la maladie était réduit de 46 % et le risque de rechute de 51 %. Dans tous les sous-groupes de patients (sexe, âge, IPI ajusté à l'âge, stade de Ann Arbor, ECOG, bêta-2 microglobuline, LDH, albumine, symptômes B, masse tumorale importante, sites extranodaux, envahissement de la moelle osseuse), les risques ratios de la survie sans événement et de la survie globale (du protocole R-CHOP comparé au protocole « CHOP ») étaient respectivement inférieurs à 0,83 et 0,95. Le protocole R-CHOP était associé à une amélioration de l'évolution à la fois chez les patients à haut et à faible risque selon l'IPI ajusté à l'âge.
Résultats biologiques :
Sur 67 patients chez lesquels ont été recherchés des anticorps humains antimurins (HAMA), aucun cas n'a été trouvé positif. Sur 356 recherches d'anticorps HACA, moins de 1,1 % (4 patients) étaient positives.
Leucémie lymphoïde chronique :
Dans deux études randomisées en ouvert, un total de 817 patients atteints de LLC non précédemment traités et 552 patients atteints de LLC en rechute ou réfractaires, ont été randomisés afin de recevoir soit une chimiothérapie FC (fludarabine 25 mg/m2, cyclophosphamide 250 mg/m2, jours 1 à 3) toutes les 4 semaines, pour un total de 6 cycles, soit MabThera en association à une chimiothérapie FC (R-FC). MabThera a été administré à la posologie de 375 mg/m2 pendant le premier cycle, le jour précédant la chimiothérapie, puis à la posologie de 500 mg/m2 le premier jour des cycles suivants. Les patients étaient exclus de l'étude LLC en rechute ou réfractaire s'ils avaient été précédemment traités par des anticorps monoclonaux ou s'ils étaient réfractaires (défini comme un échec à obtenir une rémission partielle d'au moins 6 mois) à la fludarabine ou à un analogue nucléosidique. L'analyse d'efficacité a porté sur un total de 810 patients (403 R-FC, 407 FC) pour l'étude LLC en première ligne (tableau 5a et 5b) et 552 patients (276 R-FC, 276 FC) pour l'étude LLC en rechute ou réfractaire (tableau 6).
Dans l'étude LLC en première ligne, la survie sans progression médiane (critère principal d'efficacité) a été de 40 mois dans le groupe R-FC comparée à 32 mois dans le groupe FC (p < 0,0001, test log-rank). L'analyse de la survie globale a montré une amélioration de la survie en faveur du groupe R-FC (p = 0,0427, test log-rank) ; cependant, un suivi à plus long terme est nécessaire pour confirmer cette observation. Le bénéfice en terme de survie sans progression a été observé de façon homogène dans la plupart des sous-groupes de patients analysés en fonction de la gravité de la maladie à l'inclusion.
Tableau 5a : Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique.
Résumé des résultats d'efficacité de MabThera + FC vs FC seule (durée médiane d'observation : 20,7 mois) :
Paramètres d'efficacitéDélai médian jusqu'à l'événement (mois) (Estimation Kaplan-Meier)Réduction du risque
FC (N = 407)R-FC (N = 403)Valeur de p (Log-Rank)
Survie sans progression (SSP)32,239,8< 0,000144 %
Survie globaleNANA0,042736 %
Survie sans événement31,139,8< 0,000145 %
Taux de réponse (RC, RPn ou RP)72,7 %86,1 %< 0,0001n.a.
Taux de réponse complète17,2 %36,0 %< 0,0001n.a.
Durée de la réponse*34,740,20,004039 %
Survie sans maladie**NANA0,78827 %
Temps jusqu'à un nouveau traitementNANA0,005235 %
Taux de réponse et taux de RC analysés en utilisant le test du chi 2.
NA : non atteint ; n.a. : non applicable.
*  Applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP.
**  Applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC.
Tableau 5b : Traitement de première ligne de la leucémie lymphoïde chronique.
Survie sans progression en fonction du stade Binet (analyse en sous-groupes, en ITT) :
Survie sans progression (SSP)Nombre de patientsHazard Ratio (IC à 95 %)Valeur de p (test de Wald, non ajusté)
FCR-FC
Stade A de Binet22180,13 (0,03 ; 0,61)0,0093
Stade B de Binet2572590,45 (0,32 ; 0,63)< 0,0001
Stade C de Binet1261250,88 (0,58 ; 1,33)0,5406
IC : intervalle de confiance.
Dans l'étude LLC en rechute ou réfractaire, la survie sans progression médiane (critère principal d'efficacité) a été de 30,6 mois dans le groupe R-FC comparée à 20,6 mois dans le groupe FC (p = 0,0002, test log-rank). Le bénéfice en terme de survie sans progression a été observé dans presque tous les sous-groupes de patients analysés en fonction de la gravité de la maladie à l'inclusion. Une légère amélioration mais non significative de la survie globale a été rapportée dans le groupe R-FC, comparé au groupe FC.
Tableau 6 : Traitement de la leucémie lymphoïde chronique en rechute ou réfractaire.
Résumé des résultats d'efficacité de MabThera + FC vs FC seule (durée médiane d'observation : 25,3 mois) :
Paramètres d'efficacitéDélai médian jusqu'à l'événement (mois) (Estimation Kaplan-Meier)Réduction du risque
FC (N = 276)R-FC (N = 276)Valeur de p (Log-Rank)
Survie sans progression (SSP)20,630,60,000235 %
Survie globale51,9NA0,287417 %
Survie sans événement19,328,70,000236 %
Taux de réponse (RC, RPn ou RP)58,0 %69,9 %0,0034n.a.
Taux de réponse complète13,0 %24,3 %0,0007n.a.
Durée de la réponse*27,639,60,025231 %
Survie sans maladie**42,239,60,8842- 6 %
Temps jusqu'à un nouveau traitement de la LLC34,2NA0,002435 %
Taux de réponse et taux de RC analysés en utilisant le test du chi 2.
NA : non atteint ; n.a. : non applicable.
*  Applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC, RPn, RP.
**  Applicable uniquement aux patients ayant atteint une RC.
Les résultats d'autres études utilisant MabThera en association à une autre chimiothérapie (dont CHOP, FCM, PC, PCM, bendamustine et cladribine) dans le traitement de la LLC en première ligne et/ou en rechute ou réfractaire ont également démontré des taux élevés de réponse globale avec un bénéfice en terme de survie sans progression et une toxicité (notamment myélotoxicité) légèrement plus élevée. Ces études justifient l'utilisation de MabThera avec toute chimiothérapie.
Les données recueillies chez près de 180 patients prétraités par MabThera ont démontré un bénéfice clinique (dont des réponses complètes) et sont en faveur d'un retraitement par MabThera.
Expérience clinique dans la polyarthrite rhumatoïde :
L'efficacité et la tolérance de MabThera dans la réduction des signes et symptômes de la polyarthrite rhumatoïde, chez les patients ayant présenté une réponse inadéquate aux anti-TNF, ont été démontrées dans une étude pivot multicentrique, randomisée, contrôlée et en double insu (étude 1).
L'étude 1 a évalué 517 patients ayant présenté une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs traitements par anti-TNF. Les patients éligibles étaient atteints de polyarthrite rhumatoïde active, diagnostiquée selon les critères de l'ACR (American College of Rheumatology). MabThera a été administré en deux perfusions IV à 15 jours d'intervalle. Les patients ont reçu deux perfusions intraveineuses de 1000 mg de MabThera ou de placebo, en association au méthotrexate. Tous les patients ont reçu un traitement concomitant par 60 mg de prednisone par voie orale les jours  2 à 7 puis par 30 mg les jours 8 à 14 après la première perfusion. Le critère principal de jugement était la proportion de patients ayant obtenu une réponse ACR20 à la 24e semaine. Les patients ont été suivis au-delà de la 24e semaine pour une évaluation à long terme, incluant un bilan radiologique à 56 et à 104 semaines. Durant cette période, 81 % des patients issus du groupe placebo initial ont reçu du rituximab entre la semaine 24 et la semaine 56 dans le cadre d'une extension du protocole en ouvert.
Les études sur le rituximab chez les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde précoce (patients naïfs de méthotrexate ou avec une réponse inadéquate au méthotrexate mais n'ayant pas encore été traités par anti-TNF) ont atteint leurs objectifs principaux. MabThera n'est pas indiqué chez ces patients tant que les données de tolérance à long terme sont insuffisantes, notamment en ce qui concerne le risque de développer des tumeurs malignes et une LEMP.
Résultats d'efficacité clinique :
MabThera en association au méthotrexate a significativement augmenté la proportion de patients présentant une amélioration d'au moins 20 % du score ACR comparativement aux patients traités par le méthotrexate seul (tableau 7). Dans l'ensemble des études de développement, le bénéfice du traitement était similaire chez tous les patients, indépendamment de l'âge, du sexe, de la surface corporelle, de la race, du nombre de traitements antérieurs ou de l'évolution de la maladie. Une amélioration cliniquement et statistiquement significative de tous les paramètres de la réponse ACR (nombres d'articulations gonflées et douloureuses, évaluations globales par le patient et par le médecin, indice d'incapacité [HAQ], évaluation de la douleur et protéine C-réactive [mg/dl]) a également été observée.
Tableau 7 : Résumé des résultats d'efficacité dans l'étude 1 (Population ITT)
Résultat(1)Placebo + MTXRituximab + MTX
(2 x 1000 mg)
 Étude 1
N = 201
n (%)		N = 298
n (%)
ACR2036 (18)153 (51)(2)
ACR5011 (5)80 (27)(2)
ACR703 (1)37 (12)(2)
Réponse EULAR (bonne/modérée)44 (22)193 (65)(2)
Variation moyenne du score DAS- 0,34- 1,83(2)
(1)  Résultats à 24 semaines.
(2)  Différence significative avec le placebo + méthotrexate au moment de l'évaluation du critère primaire : p <= 0,0001
Les patients traités par MabThera en association au méthotrexate ont obtenu une réduction du score d'activité de la maladie (DAS28) significativement plus importante que les patients traités uniquement par méthotrexate (tableau 7).
De même, dans toutes les études, la proportion de patients obtenant une réponse EULAR (European League Against Rheumatism) bonne ou modérée a été significativement plus élevée sous MabThera + méthotrexate que sous méthotrexate seul (tableau 7).
Résultats radiologiques :
Les dommages articulaires structuraux ont été évalués par radiographie et exprimés par la variation du score total de Sharp modifié (mTSS) et de ses composants, le score d'érosion et le score de pincement articulaire.
L'étude 1 a été conduite chez des patients présentant une réponse inadéquate ou une intolérance à un ou plusieurs anti-TNF. Dans cette étude, à 56 semaines, la progression radiographique a été significativement moindre chez les patients ayant reçu MabThera en association au méthotrexate par rapport aux patients ayant reçu initialement du méthotrexate seul. 81 % des patients traités initialement par méthotrexate seul ont reçu du rituximab entre les semaines 16 et 24 (« rescue phase ») ou dans le protocole d'extension, avant la semaine 56. Le pourcentage de patients sans progression radiographique après 56 semaines a été également significativement plus élevé dans le groupe de patients traités à l'origine par MabThera/MTX (tableau 8).
Tableau 8 : Résultats radiographiques à 1 an dans l'étude 1 (population en ITT modifiée)
     Placebo + MTXRituximab + MTX
(2 × 1000 mg)
Étude 1(n = 184)(n = 273)
Variation moyenne depuis l'inclusion Score total de Sharp modifié2,311,00(1)
Score d'érosion1,320,59(1)
Score de pincement articulaire0,990,41(2)
Pourcentage de patients sans progression radiographique46 %53 %
Pourcentage de patients sans modification de l'érosion52 %61 %(1)
Dans l'étude 1, au bout de 1 an, 150 patients randomisés au départ dans le groupe de traitement placebo + MTX ont reçu au moins un cycle de traitement avec rituximab + MTX.
(1)  p < 0,05.
(2)  p < 0,001.
L'inhibition du taux de progression des dommages articulaires a également été observée sur le long terme. Dans l'étude 1, l'analyse radiographique à 2 ans, chez les patients sous MabThera + méthotrexate, par rapport aux patients sous méthotrexate seul, a démontré : une réduction significative de la progression des dommages articulaires structuraux et une proportion significativement supérieure de patients sans progression des dommages articulaires au delà de 2 ans.
Résultats sur la fonction physique et la qualité de vie :
Des diminutions significatives de l'indice d'incapacité (HAQ-DI) et du score de fatigue (FACIT-Fatigue) ont été observées chez les patients traités par MabThera comparés à ceux traités par méthotrexate seul. La proportion de patients atteignant une différence minimale cliniquement pertinente (MCID) de l'indice d'incapacité (HAQ-DI) [définie par la diminution du score total individuel > 0,22] a également été plus élevée chez les patients sous rituximab que sous méthotrexate seul (tableau 9).
Une amélioration significative de la qualité de vie a été démontrée avec une amélioration significative à la fois du score de capacité physique (PHS) et du score de capacité mentale (MHS) du SF-36. De plus, une proportion plus élevée de patients a atteint des différences minimales cliniquement pertinentes (MCIDs) pour ces scores (tableau 9).
Tableau 9 : Résultats des scores de fonction physique et de qualité de vie à 24 semaines dans l'étude 1
Résultats(1)Placebo + MTXRituximab + MTX
(2 x 1000 mg)
     n = 201n = 298
Évolution moyenne de l'indice d'incapacité HAQ-DI0,1- 0,4(2)
% HAQ-DI MCID20 %51 %
Évolution moyenne de l'indice de fatigue FACIT-T- 0,5- 9,1(2)
     n = 197n = 294
Évolution moyenne du score physique (PHS) du SF-360,95,8(2)
% SF-36 PHS MCID13 %48 %(2)
Évolution moyenne du score mental (MHS) du SF-361,34,7(3)
% SF-36 MHS MCID20 %38 %(4)
MCID HAQ-DI >= 0,22 ; MCID SF-36 PHS > 5,42 ; MCID SF-36 MHS > 6,33.
(1)  Résultats à 24 semaines.
Différences significatives par rapport au placebo a la première évaluation :
(2)  p <= 0,0001.
(3)  p < 0,001.
(4)  p < 0,05.
Efficacité chez les patients séropositifs aux autoanticorps (FR et/ou anti-CCP) :
Une meilleure efficacité a été observée chez les patients séropositifs au facteur rhumatoïde (FR) et/ou aux anti-CCP (anticorps antipeptides citriques citrullinés), traités par MabThera en association au MTX, comparés aux patients séronégatifs à ces autoanticorps.
Les résultats d'efficacité chez les patients traités par MabThera ont été analysés selon leur statut d'autoanticorps avant le début du traitement. A la 24e semaine, les patients séropositifs au FR et/ou aux anti-CCP lors de l'inclusion ont eu une probabilité significativement augmentée d'obtenir une réponse aux critères ACR20 et ACR50, comparés aux patients séronégatifs (p = 0,0312 et p = 0,0096) [tableau 10]. A la semaine 48, cette observation s'est confirmée avec également une augmentation significative de la probabilité d'obtenir une réponse ACR70 chez les patients séropositifs aux autoanticorps. A la semaine 48, les patients séropositifs avaient 2 à 3 fois plus de chance d'obtenir une réponse ACR que les patients séronégatifs. Les patients séropositifs ont également montré une diminution du score DAS28-VS significativement plus importante que les patients séronégatifs.
Tableau 10 : Synthèse de l'efficacité en fonction des statuts des autoanticorps à l'inclusion
     Semaine 24Semaine 48
     Séropositifs
(n = 514)		Séronégatifs
(n = 106)		Séropositifs
(n = 506)		Séronégatifs
(n = 101)
ACR20 (%)62,3(1)50,971,1(1)51,5
ACR50 (%)32,7(1)19,844,9(2)22,8
ACR70 (%)12,15,720,9(1)6,9
Réponse EULAR (%)74,8(1)62,984,3(1)72,3
Évolution moyenne du DAS28-VS- 1,97(2)- 1,50- 2,48(3)- 1,72
Les seuils de significativité sont définis par :
(1)  p < 0,05.
(2)  p < 0,001.
(3)  p < 0,0001.
Efficacité à long terme après plusieurs cycles de traitement :
Sur plusieurs cycles de traitement et dans toutes les populations de patients étudiées, le traitement par MabThera associé au méthotrexate a montré une amélioration prolongée des signes cliniques et des symptômes de la PR (selon les scores ACR, DAS28-VS, et les réponses EULAR). Il a été observé une amélioration soutenue de la fonction physique mesurée par le score HAQ-DI et la proportion de patients atteignant le MCID pour le score HAQ-DI.
Résultats des analyses biologiques :
Au total, 392/3095 patients (12,7 %) atteints de polyarthrite rhumatoïde ont eu des taux d'anticorps humains antichimériques (HACA positif) dans les études cliniques, après un traitement par MabThera. L'émergence des HACA n'a pas été associée à une détérioration clinique ou à un risque accru de réactions aux perfusions ultérieures chez ces patients. La présence d'HACA peut être associée à une aggravation des réactions liées à la perfusion ou à des réactions allergiques suivant la seconde perfusion des traitements ultérieurs.

PHARMACOCINÉTIQUE

Lymphomes non hodgkiniens :
A partir d'une étude pharmacocinétique d'une population de patients atteints d'un lymphome non hodgkinien (n = 298) ayant reçu en perfusion unique ou répétée du rituximab seul ou en association avec une chimiothérapie « CHOP » (les doses administrées de rituximab allant de 100 à 500 mg/m2), la clairance non spécifique (CL1), la clairance spécifique(CL2), probablement fonction des lymphocytes B ou de la masse tumorale, et le volume de distribution du compartiment central (V1) ont été estimés respectivement à 0,14 l/jour, 0,59 l/jour et 2,7 l. La demi-vie médiane d'élimination terminale estimée du rituximab était de 22 jours (valeurs extrêmes, 6,1 à 52 jours). Le taux initial de cellules CD19-positives et la taille des lésions tumorales mesurables ont contribué à la variabilité de la CL2 du rituximab, d'après les données issues de 161 patients ayant reçu 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 4 semaines. Les patients ayant un nombre plus élevé de cellules CD19-positives ou avec une masse tumorale de taille plus importante avaient une CL2 plus élevée. Cependant, une grande part de la variabilité inter-individuelle de la CL2 persistait après correction du nombre de cellules CD19-positives et de la taille des lésions tumorales. V1 variait en fonction de la surface corporelle et de la chimiothérapie « CHOP ». Cette variabilité de V1 (27,1 % et 19,0 %) liée respectivement à la surface corporelle (1,53 à 2,32 m2) et à l'association à une chimiothérapie « CHOP » a été relativement faible. L'âge, le sexe, la race et l'état général selon le score OMS ne modifiaient pas la pharmacocinétique du rituximab. Cette analyse suggère que l'ajustement des doses de rituximab en fonction des différentes covariables testées ne devrait pas entraîner une diminution significative de la variabilité pharmacocinétique.
La Cmax moyenne après la quatrième perfusion de rituximab, administré en perfusion intraveineuse à la dose de 375 mg/m2 une fois par semaine pendant 4 semaines chez 203 patients atteints d'un lymphome non hodgkinien non précédemment traité par rituximab, a été de 486 µg/ml (valeurs extrêmes, 77,5 à 996,6 µg/ml). Le rituximab a été détecté dans le sérum des patients 3 à 6 mois après la fin du dernier traitement.
Lors de l'administration de rituximab à la dose de 375 mg/m2 en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 8 semaines à 37 patients atteints d'un lymphome non hodgkinien, la Cmax moyenne a augmenté après chaque perfusion, à partir d'une valeur moyenne de 243 µg/ml (valeurs extrêmes, 16 à 582 µg/ml) après la première perfusion jusqu'à 550 µg/ml (valeurs extrêmes, 171 à 1177 µg/ml) après la huitième perfusion.
Le profil pharmacocinétique du rituximab administré en 6 perfusions de 375 mg/m2 en association à 6 cycles de chimiothérapie « CHOP » a été similaire à celui observé avec le rituximab seul.
Leucémie lymphoïde chronique :
Le rituximab a été administré en perfusion intraveineuse à la posologie de 375 mg/m2 pour le premier cycle, puis augmentée à 500 mg/m2 pour chacun des 5 cycles suivants, en association à la fludarabine et cyclophosphamide chez les patients atteints de LLC. La Cmax moyenne (N = 15) a été de 408 µg/ml (valeurs extrêmes, 97 à 764 µg/ml) après la cinquième perfusion de 500 mg/m2 et la demi-vie terminale moyenne a été de 32 jours (valeurs extrêmes, 14 à 62 jours).
Polyarthrite rhumatoïde :
Après deux perfusions IV de 1000 mg de MabThera effectuées à 14 jours d'intervalle, la demi-vie terminale moyenne était de 20,8 jours (8,58 à 35,9 jours), la clairance systémique moyenne était de 0,23 l/jour (0,091 à 0,67 l/jour), et le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre était de 4,6 l (1,7 à 7,51 l). L'analyse de pharmacocinétique de population effectuée sur les mêmes données a conduit à des valeurs moyennes similaires pour la clairance systémique et la demi-vie, c'est-à-dire respectivement 0,26 l/jour et 20,4 jours. Cette analyse a également révélé que la surface corporelle et le sexe constituaient les covariables les plus importantes pour expliquer la variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques. Après ajustement par rapport à la surface corporelle, les sujets de sexe masculin avaient un volume de distribution plus important et une clairance plus rapide que les sujets de sexe féminin. Ces différences pharmacocinétiques liées au sexe ne sont pas considérées comme cliniquement significatives et ne nécessitent donc aucune adaptation posologique. On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique concernant les patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale.
La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et 1000 mg au jour 1 et 15 dans quatre études. Pour toutes les études, et dans la limite des doses étudiées, la pharmacocinétique du rituximab a été dose-dépendante. Après la première perfusion, la Cmax moyenne sérique du rituximab variait de 157 à 171 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 298 à 341 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. Après la deuxième perfusion, la Cmax moyenne variait entre 183 et 198 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 355 à 404 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne variait de 15 à 16 jours à la dose 2 x 500 mg, et de 17 à 21 jours à la dose 2 x 1000 mg. La Cmax moyenne était 16 à 19 % plus élevée après la deuxième perfusion qu'après la première pour les deux doses.
La pharmacocinétique du rituximab a été évaluée après deux administrations IV de 500 mg et de 1000 mg lors du deuxième cycle de traitement. La Cmax moyenne sérique du rituximab après la première perfusion variait de 170 à 175 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et de 317 à 370 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La Cmax après la deuxième perfusion a été de 207 µg/ml à la dose 2 x 500 mg, et variait de 377 à 386 µg/ml à la dose 2 x 1000 mg. La demi-vie d'élimination terminale moyenne après la deuxième perfusion du deuxième cycle de traitement, était de 19 jours à la dose 2 x 500 mg, et variait de 21 à 22 jours à la dose 2 x 1000 mg. Les paramètres pharmacocinétiques du rituximab ont été comparables sur les deux cycles de traitement.
Après le même schéma posologique (2 x 1000 mg, IV, à 2 semaines d'intervalle), les paramètres pharmacocinétiques des patients ayant une réponse inadéquate aux anti-TNF étaient comparables, avec une concentration sérique maximale moyenne de 369 µg/ml et une demi-vie terminale moyenne de 19,2 jours.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Le rituximab s'est révélé hautement spécifique de l'antigène CD20 des lymphocytes B. Les études de toxicité chez le singe cynomolgus n'ont révélé aucun autre effet que la diminution pharmacologique prévue du nombre des lymphocytes B dans le sang circulant et les tissus lymphoïdes. Des études de toxicité sur le développement ont été effectuées chez le singe cynomolgus à des doses atteignant 100 mg/kg (traitement les 20 à 50e jour de la gestation) et n'ont révélé aucune foetotoxicité imputable au rituximab. On a cependant observé, dans les organes lymphoïdes des foetus, une déplétion pharmacologique en lymphocytes B dépendant de la dose ; cette déplétion persistait après la naissance et s'accompagnait d'une diminution des taux d'IgG chez le nouveau-né animal. Chez ces animaux, les numérations des lymphocytes B se sont normalisées dans les 6 mois suivant la naissance et n'ont pas interféré sur la réaction à la vaccination.

Il n'a pas été effectué d'étude chez l'animal pour déterminer le pouvoir carcinogène du rituximab ou pour préciser ses effets sur la fertilité chez le mâle ou la femelle. Les tests standards de recherche du pouvoir mutagène n'ont pas été effectués, car ils ne peuvent pas s'appliquer à cette molécule. Cependant, du fait même de sa nature, il est peu probable que le rituximab puisse avoir des effets mutagènes.


INCOMPATIBILITÉS

Il n'a pas été observé d'incompatibilité entre MabThera et les poches et tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène.


MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :
30 mois.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Conserver le conditionnement primaire dans l'emballage extérieur à l'abri de la lumière.

La solution diluée de MabThera pour perfusion est physiquement et chimiquement stable pendant 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C et pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante.

Sur le plan microbiologique, la solution diluée pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation jusqu'à l'emploi sont sous la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre + 2 °C et + 8 °C, à moins que la dilution n'ait été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.


MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

MabThera est conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur.

Prélever de façon aseptique la quantité nécessaire de MabThera et diluer le rituximab dans une poche à perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène et stérile de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) ou de D-glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/ml. Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation de mousse. Prendre les précautions nécessaires pour assurer la stérilité de la solution préparée. Le produit ne comportant ni conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique, les manipulations doivent se faire de manière aseptique. Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un examen visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.


PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I
Médicament soumis à prescription hospitalière. Prescription réservée aux spécialistes en oncologie, en hématologie, aux médecins compétents en cancérologie, aux spécialistes en rhumatologie ou en médecine interne.
Médicament nécessitant une surveillance particulière pendant le traitement.
La première administration doit être effectuée en milieu hospitalier.
AMMEU/1/98/067/001 ; CIP 3400956060030 (RCP rév 20.12.2010) 100 mg.
EU/1/98/067/002 ; CIP 3400956060269 (RCP rév 20.12.2010) 500 mg.
Collect.

Prix ou tarif de responsabilité (HT) par UCD :UCD 9197702 (flacon à 100 mg) : 263.67 euros.
UCD 9197719 (flacon à 500 mg) : 1318.35 euros.
Inscrit sur la liste de rétrocession avec prise en charge à 100 %. Inscrit sur la liste des spécialités prises en charge en sus des GHS.

Titulaire de l'AMM : Roche Registration Ltd, 6, Falcon Way, Shire Park, Welwyn Garden City, AL7-1 TW, Royaume-Uni.


ROCHE
52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx
Info médic et pharma : Tél : 01 46 40 51 91
Pharmacovigilance : Tél : 01 46 40 53 08
Logistique produits :
Tél : 01 49 35 80 37. Fax : 01 49 35 80 01

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