Bienvenue Sur Medical Education

NORSET®

mirtazapine

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé pelliculé^* à 15 mg (ovale ; biconvexe ; rainuré avec la mention « Organon » d'un côté et le code « TZ/3 » de l'autre ; jaune) : Boîte de 30, sous plaquettes thermoformées.
Solution buvable à 15 mg/ml (aqueuse ; limpide ; incolore à jaune paille ; à odeur citron-orange caractéristique) : Flacon de 66 ml fermé par un bouchon à vis de sécurité enfant, avec pompe doseuse. ^* Le comprimé peut être divisé en deux moitiés égales.

COMPOSITION

Comprimé :	p cp
Mirtazapine (DCI)	15 mg

Excipients : Noyau : amidon de maïs, hyprolose, stéarate de magnésium, silice colloïdale anhydre, lactose monohydraté. Pelliculage : hypromellose, macrogol 8000, dioxyde de titane (E 171), oxyde de fer jaune (E 172).

Teneur en lactose : 109 mg/cp.

Solution buvable :	p ml
Mirtazapine (DCI)	15 mg

Excipients : L-méthionine, benzoate de sodium (E 211), saccharine sodique (E 954), acide citrique monohydraté (E 330), glycérol (E 422), maltitol liquide (E 965), eau purifiée. Arôme : orange mandarine N0 PHL-132597 (contient de l'éthanol).

Teneur en maltitol liquide : 700 mg/ml.

Teneur en éthanol : 0,3 % v/v.

INDICATIONS

Traitement des épisodes dépressifs majeurs.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Adulte :: La dose efficace journalière est habituellement comprise entre 15 et 45 mg ; la dose de départ est de 15 ou 30 mg.; En général, les effets de la mirtazapine commencent à apparaître après 1 à 2 semaines de traitement. Un traitement à posologie adaptée devrait en théorie conduire à une réponse positive en 2 à 4 semaines. Si la réponse est insuffisante, la posologie pourra être augmentée jusqu'à la dose maximale. Si aucune réponse n'est constatée au cours des 2 à 4 semaines suivantes, le traitement devra être arrêté.; Coût du traitement journalier : 0,45 à 1,34 euro(s) (cp) ; 0,51 à 1,54 euro(s) (sol buv).

Patient âgé :: La dose recommandée est la même que chez l'adulte. Toute augmentation de posologie chez le sujet âgé impose une surveillance particulière pour obtenir une réponse clinique satisfaisante et sans danger.

Enfant et adolescent de moins de 18 ans :: Norset est déconseillé chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Insuffisance rénale :: La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine < 40 ml/min). Ceci est à prendre en compte lorsque Norset est prescrit à cette catégorie de patients (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Insuffisance hépatique :: La clairance de la mirtazapine peut être diminuée chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. Ceci doit être pris en compte lorsque Norset est prescrit à cette catégorie de patients, en particulier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère, qui n'ont pas fait l'objet d'études spécifiques (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).; La demi-vie d'élimination de la mirtazapine étant de 20 à 40 heures, Norset peut être administré en une prise quotidienne unique. Il doit être pris de préférence en une prise unique le soir au coucher. Norset peut également être administré en deux prises (une le matin et une au coucher, la dose la plus importante devant être prise au coucher).

Durée de traitement :: Les patients présentant une dépression doivent être traités pendant une période suffisante d'au moins 6 mois pour assurer la disparition complète des symptômes.; Il est recommandé d'arrêter le traitement par la mirtazapine progressivement afin d'éviter les symptômes de sevrage (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

Mode d'administration :

Comprimé :: Le comprimé doit être pris par voie orale, avec du liquide, et être avalé sans être mâché.

Solution buvable :

La solution doit être prise par voie orale, dans un verre contenant un peu d'eau.

Préparation du flacon :

Retrait du bouchon à vis du flacon : le bouchon doit être poussé vers le bas et tourné en même temps dans le sens contraire des aiguilles d'une montre. La bague d'inviolabilité fixée au bouchon se brisera en premier ; en appuyant et en tournant davantage, le bouchon se dévissera. Cette manipulation est schématiquement décrite sur le dessus du bouchon à vis.
Mise en place de la pompe doseuse sur le flacon : une fois sortie de son emballage plastique, la pompe doit être fixée sur le flacon en introduisant avec précaution le tube plastique dans le flacon ouvert. La pompe doit être pressée sur le dessus du flacon et vissée jusqu'à ce qu'elle se verrouille fermement sur le flacon. Après le clic, il faut serrer une dernière fois pour s'assurer que la pompe est vissée en toute sécurité.
Utilisation de la pompe doseuse pour délivrer la solution buvable :
Le bec verseur a deux positions et peut être tourné délicatement, dans le sens contraire des aiguilles d'une montre (position déverrouillée) et dans le sens des aiguilles d'une montre (position verrouillée).
En position verrouillée, le bec verseur ne peut pas être actionné vers le bas et aucune solution buvable ne peut être délivrée. La position déverrouillée est la position normale pour délivrer la solution buvable. Le bec verseur doit être tourné doucement dans le sens contraire des aiguilles d'une montre jusqu'au maximum (environ d'un quart de tour) ; la pompe est alors prête à l'emploi.

Dosage de la solution buvable :

Préparation de la pompe pour le dosage : lorsque la pompe est actionnée pour la première fois, elle ne délivrera pas la bonne quantité de solution buvable. C'est pourquoi la pompe doit être préparée (amorcée) en pressant complètement le bec verseur 3 fois vers le bas ; la solution buvable qui sort du bec verseur doit être jetée. Par la suite, chaque pression délivrera la dose adéquate (1 ml contenant 15 mg de substance active, la mirtazapine).
Utilisation de la pompe pour un dosage normal : le flacon doit être posé sur une surface plane, comme une table. Le bec verseur doit être pressé d'un geste ferme, régulier et continu (pas trop lentement) vers le bas jusqu'au maximum en tenant un verre contenant un peu d'eau sous l'embout du bec verseur. Le bec verseur peut alors être relâché et la pompe est prête à délivrer la dose suivante.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients.
Mirtazapine et inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) : cf Interactions.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Utilisation chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans :: L'utilisation de Norset est déconseillée chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Des comportements de type suicidaire (tentatives de suicide et idées suicidaires) et de type hostile (principalement agressivité, comportement d'opposition et colère) ont été plus fréquemment observés au cours des études cliniques chez les enfants et les adolescents traités par antidépresseurs par rapport à ceux traités par placebo. Si, en cas de nécessité clinique, la décision de traiter est néanmoins prise, le patient devra faire l'objet d'une surveillance attentive pour détecter l'apparition de symptômes suicidaires. De plus, on ne dispose d'aucune donnée de tolérance à long terme chez l'enfant et l'adolescent concernant la croissance, la maturation et le développement cognitif et comportemental.

Suicides/idées suicidaires ou aggravation clinique :: La dépression est associée à un risque accru d'idées suicidaires, d'auto-agression et de suicide (comportement de type suicidaire). Ce risque persiste jusqu'à obtention d'une rémission significative. L'amélioration clinique pouvant ne pas survenir avant plusieurs semaines de traitement, les patients devront être surveillés étroitement jusqu'à obtention de cette amélioration. L'expérience clinique montre que le risque suicidaire peut augmenter en tout début de rétablissement.; Les patients ayant des antécédents de comportement de type suicidaire ou ceux exprimant des idées suicidaires significatives avant de débuter le traitement présentent un risque plus élevé d'idées suicidaires ou de comportements de risque suicidaire, et doivent faire l'objet d'une surveillance étroite pendant le traitement. Une méta-analyse d'essais cliniques contrôlés versus placebo sur l'utilisation d'antidépresseurs chez l'adulte présentant des troubles psychiatriques a montré une augmentation du risque de comportement de type suicidaire chez les patients de moins de 25 ans traités par antidépresseurs par rapport à ceux recevant un placebo. Une surveillance étroite des patients, et en particulier de ceux à haut risque, devra accompagner le traitement médicamenteux, particulièrement au début du traitement et lors des changements de dose. Les patients et leur entourage devront être avertis de la nécessité de surveiller la survenue d'une aggravation clinique, l'apparition d'idées/comportements suicidaires et tout changement anormal du comportement et de prendre immédiatement un avis médical si ces symptômes survenaient.; Au vu du risque suicidaire, notamment en début de traitement, seulement un nombre limité de comprimés pelliculés ou une quantité limitée de solution buvable de Norset devra être donnée au patient.

Aplasie médullaire :: Des cas d'aplasie médullaire, en général granulocytopénie ou agranulocytose, ont été rapportés au cours d'un traitement par Norset. De rares cas d'agranulocytose réversibles ont été rapportés au cours d'études cliniques avec Norset. Depuis la commercialisation de Norset, de très rares cas d'agranulocytose ont été rapportés, le plus souvent réversibles, mais parfois d'évolution fatale. Les cas ayant entraîné le décès concernaient principalement des patients âgés de plus de 65 ans. Le médecin doit être attentif à l'apparition de symptômes tels que fièvre, maux de gorge, stomatite ou autres signes d'infection ; si de tels symptômes survenaient, le traitement sera arrêté et une numération formule sanguine sera effectuée.

Ictère :: Le traitement devra être arrêté en cas d'apparition d'un ictère.

Cas nécessitant une surveillance :

Une adaptation posologique soigneuse ainsi qu'une surveillance étroite et régulière sont nécessaires chez les patients présentant :

Une épilepsie ou un syndrome cérébral organique : bien que l'expérience clinique montre que les crises épileptiques sont rares au cours d'un traitement par la mirtazapine, Norset doit être, comme les autres antidépresseurs, introduit avec prudence chez les patients présentant des antécédents de convulsions. Le traitement devra être arrêté chez tout patient développant des crises épileptiques, ou présentant une augmentation de la fréquence des crises.
Une insuffisance hépatique : après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine, la clairance de la mirtazapine a diminué d'environ 35 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, comparativement aux sujets dont la fonction hépatique était normale. La concentration plasmatique moyenne de mirtazapine a augmenté d'environ 55 %.
Une insuffisance rénale : après administration d'une dose orale unique de 15 mg de mirtazapine chez des patients atteints d'insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine < 40 ml/min) et sévère (clairance de la créatinine <= 10 ml/min), la clairance de la mirtazapine a diminué respectivement d'environ 30 % et 50 %, comparativement aux sujets sains. Les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine ont respectivement augmenté d'environ 55 % et 115 %. Aucune différence significative n'est apparue entre les patients atteints d'insuffisance rénale légère (clairance de la créatinine < 80 ml/min) et le groupe témoin.
Une pathologie cardiaque, comme des troubles de la conduction, une angine de poitrine ou un infarctus du myocarde récent : les précautions habituelles doivent être prises et les traitements concomitants administrés avec prudence.
Une pression artérielle basse.
Un diabète : chez les patients diabétiques, les antidépresseurs peuvent altérer l'équilibre glycémique. Une adaptation de la posologie d'insuline et/ou d'hypoglycémiant oral peut s'avérer nécessaire et une surveillance étroite est recommandée.

Comme avec les autres antidépresseurs, les situations suivantes doivent être prises en compte :

Une aggravation des symptômes psychotiques peut survenir en cas d'administration d'antidépresseurs à des patients atteints de schizophrénie ou d'autres troubles psychotiques ; les pensées paranoïdes peuvent être majorées.
En cas de traitement de la phase dépressive d'un trouble bipolaire, un passage à une phase maniaque est possible. Les patients ayant des antécédents de manie/hypomanie doivent être étroitement surveillés. La mirtazapine doit être arrêtée chez tout patient entrant dans une phase maniaque.
Bien que Norset n'entraîne pas de dépendance, l'expérience depuis la commercialisation montre que l'arrêt brutal d'un traitement prolongé peut parfois entraîner des symptômes de sevrage. La plupart des réactions de sevrage sont modérées et spontanément réversibles. Parmi les divers symptômes de sevrage rapportés, les plus fréquents sont : sensations vertigineuses, agitation, anxiété, céphalées et nausées. Bien que ces symptômes aient été rapportés comme étant des symptômes de sevrage, il est à noter qu'ils peuvent être dus à la pathologie sous-jacente. Comme précisé en Posologie/Mode d'administration, il est recommandé d'arrêter progressivement le traitement par la mirtazapine.
Des précautions doivent être prises chez les patients présentant des troubles de la miction tels qu'une hypertrophie prostatique et chez les patients présentant un glaucome aigu à angle fermé ou une augmentation de la pression intraoculaire (bien qu'il y ait peu de risque avec Norset du fait de sa très faible activité anticholinergique).
Akathisie/agitation psychomotrice : l'utilisation d'antidépresseurs a été associée avec le développement d'une akathisie, caractérisée par une agitation jugée désagréable ou pénible et un besoin de bouger souvent accompagné d'une incapacité à rester assis ou debout sans bouger. Ces symptômes apparaissent le plus souvent au cours des premières semaines de traitement. Une augmentation de dose peut être préjudiciable chez les patients développant ces symptômes.

Hyponatrémie :: Une hyponatrémie, probablement due à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH), a été très rarement rapportée avec la mirtazapine. Des précautions doivent être prises chez les patients à risque comme les sujets âgés ou les patients déjà traités par des médicaments connus pour provoquer une hyponatrémie.

Syndrome sérotoninergique :: Interaction avec des substances à activité sérotoninergique : un syndrome sérotoninergique peut survenir lorsque des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) sont administrés en association avec d'autres médicaments sérotoninergiques (cf Interactions). Les symptômes du syndrome sérotoninergique peuvent être à type de : hyperthermie, rigidité, myoclonies, instabilité du système nerveux autonome, avec possibilité de fluctuations rapides des constantes vitales, modifications de l'état mental incluant confusion, irritabilité et agitation extrême allant jusqu'au délire et au coma. D'après l'expérience depuis la commercialisation, la survenue d'un syndrome sérotoninergique est très rare chez les patients traités par Norset seul (cf Effets indésirables).

Sujets âgés :: Les sujets âgés sont souvent plus sensibles, en particulier en ce qui concerne les effets indésirables des antidépresseurs. Au cours des études cliniques avec Norset, les effets indésirables n'ont pas été rapportés plus fréquemment chez les sujets âgés que dans les autres groupes d'âge.

Comprimé :: Lactose : ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au galactose, un déficit en lactase, ou une malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Solution buvable :

Maltilol liquide : en raison de la présence de maltilol, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance héréditaire rare au fructose.
Éthanol : ce médicament contient une petite quantité d'éthanol : moins de 100 mg par dose journalière.

Passage de la forme comprimé à la solution buvable :: Il existe de légères différences pharmacocinétiques entre la solution buvable et les comprimés ; bien que ces différences n'aient probablement aucune pertinence clinique, des précautions doivent être prises lors du passage de la forme comprimé à la solution buvable.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Interactions pharmacodynamiques :

La mirtazapine ne doit pas être administrée en association avec des IMAO, ni dans les deux semaines qui suivent l'arrêt d'un traitement par IMAO. Inversement, il faut attendre environ deux semaines entre l'arrêt d'un traitement par mirtazapine et le début d'un traitement par IMAO (cf Contre-indications). De plus, comme avec les ISRS, l'administration concomitante d'autres substances sérotoninergiques (L-tryptophane, triptans, tramadol, linézolide, ISRS, venlafaxine, lithium et préparations à base de millepertuis - Hypericum perforatum) peut entraîner l'apparition d'effets liés à la sérotonine (syndrome sérotoninergique : cf Mises en garde/Précautions d'emploi). La prudence est recommandée et une surveillance clinique plus étroite est nécessaire quand ces substances sont associées à la mirtazapine.
La mirtazapine peut augmenter les propriétés sédatives des benzodiazépines et des autres sédatifs (notamment la plupart des antipsychotiques, les antihistaminiques H1 et les opiacés). La prudence s'impose lorsque ces médicaments sont prescrits conjointement à la mirtazapine.
La mirtazapine peut augmenter les effets dépresseurs du SNC de l'alcool. Il faut donc conseiller aux patients d'éviter la prise de boissons alcoolisées pendant le traitement par mirtazapine.
La mirtazapine administrée à raison de 30 mg par jour a entraîné une augmentation faible mais statistiquement significative du rapport international normalisé (INR) chez les patients traités par la warfarine. Étant donné qu'avec des doses plus élevées de mirtazapine un effet plus prononcé ne peut pas être exclu, il est recommandé de surveiller l'INR en cas de traitement concomitant par la warfarine et la mirtazapine.

Interactions pharmacocinétiques :

La carbamazépine et la phénytoïne, inducteurs du CYP3A4, ont entraîné un quasi-doublement de la clairance de la mirtazapine, ainsi qu'une diminution des concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine de respectivement 60 % et 45 %. Quand la carbamazépine ou tout autre inducteur du métabolisme hépatique (comme la rifampicine) est ajouté au traitement par la mirtazapine, il peut être nécessaire d'augmenter la dose de mirtazapine. Si le traitement par un tel médicament est arrêté, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose de mirtazapine.
La coadministration de kétoconazole, inhibiteur puissant du CYP3A4, a entraîné une augmentation du pic de concentration plasmatique et de l'AUC de la mirtazapine de respectivement environ 40 % et 50 %.
Lorsque la cimétidine (faible inhibiteur du CYP1A2, CYP2D6 et CYP3A4) est administrée avec la mirtazapine, les concentrations plasmatiques moyennes de mirtazapine peuvent être augmentées de plus de 50 %. Des précautions doivent être prises et on peut être amené à réduire la dose lors de l'administration concomitante de mirtazapine avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4, les inhibiteurs de protéase du VIH, les antifongiques azolés, l'érythromycine, la cimétidine ou la néfazodone.
Les études d'interactions n'ont mis en évidence aucun effet pharmacocinétique pertinent sur les traitements associant la mirtazapine à la paroxétine, l'amitriptyline, la rispéridone ou le lithium.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les données limitées concernant l'utilisation de la mirtazapine chez la femme enceinte ne montrent pas d'augmentation du risque de malformations congénitales. Des études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène cliniquement significatif ; cependant, une toxicité sur le développement a été observée (cf Sécurité préclinique). Norset ne sera prescrit qu'avec prudence chez la femme enceinte. Si Norset est utilisé jusqu'à la naissance ou peu avant, une surveillance postnatale du nouveau-né est recommandée afin de rechercher de possibles réactions de sevrage.

Allaitement :

Les études chez l'animal et des données limitées chez l'homme ont montré que la mirtazapine n'était excrétée dans le lait maternel qu'en très faibles quantités. La décision de poursuivre ou non l'allaitement ou le traitement par Norset doit être prise en tenant compte, d'une part du bénéfice de l'allaitement maternel pour l'enfant, et d'autre part du bénéfice du traitement par Norset pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Norset a une influence mineure ou modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Norset peut altérer la concentration et la vigilance (en particulier en début de traitement). Les patients devront, le cas échéant, systématiquement éviter d'effectuer des tâches potentiellement dangereuses qui nécessitent de la vigilance et une bonne concentration, comme conduire un véhicule motorisé ou utiliser une machine.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les patients dépressifs présentent un certain nombre de symptômes associés à la pathologie elle-même. Par conséquent, il est parfois difficile de distinguer les symptômes qui résultent de la maladie elle-même de ceux causés par le traitement par Norset.
Les effets indésirables le plus fréquemment rapportés, survenant chez plus de 5 % des patients traités par Norset au cours d'études randomisées versus placebo (cf ci-dessous) sont une somnolence, une sédation, une sécheresse buccale, une prise de poids, une augmentation de l'appétit, un étourdissement et une fatigue.
Tous les essais randomisés versus placebo menés chez des patients (y compris dans des indications autres que l'épisode dépressif majeur) ont évalué les effets indésirables de Norset. La méta-analyse a étudié 20 essais portant sur une durée prévue de traitement allant jusqu'à 12 semaines et incluant 1501 patients (134 années-patients) recevant des doses de mirtazapine allant jusqu'à 60 mg, et 850 patients (79 années-patients) recevant un placebo. Les phases d'extension de ces essais ont été exclues de l'analyse afin d'assurer la comparabilité avec le traitement par placebo.
La liste suivante présente l'incidence par catégorie des effets indésirables survenus dans les essais cliniques avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée sous Norset que sous placebo, ainsi que les effets indésirables spontanément rapportés. Les fréquences des effets indésirables spontanément rapportés se fondent sur le taux de signalement de ces événements au cours des essais cliniques. La fréquence des effets indésirables spontanément rapportés pour lesquels aucun cas n'a été observé sous mirtazapine au cours des essais cliniques randomisés versus placebo, a été classée comme « indéterminée ».
Fréquence des effets indésirables : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), fréquence indéterminée.
Investigations :

Très fréquent : prise de poids⁽¹⁾.

Affections hématologiques et du système lymphatique :

Fréquence indéterminée : aplasie médullaire (granulocytopénie, agranulocytose, anémie arégénérative, thrombocytopénie), éosinophilie.

Affections du système nerveux :

Très fréquent : somnolence,⁽¹⁾⁽⁴⁾ sédation⁽¹⁾⁽⁴⁾, céphalée⁽²⁾.
Fréquent : léthargie⁽¹⁾, sensations vertigineuses, tremblements.
Peu fréquent : paresthésies⁽²⁾, syndrome des jambes sans repos, syncope.
Rare : myoclonies.
Fréquence indéterminée : convulsions (crises), syndrome sérotoninergique, paresthésies orales.

Affections gastro-intestinales :

Très fréquent : sécheresse de la bouche.
Fréquent : nausées⁽³⁾, diarrhée⁽²⁾, vomissements⁽²⁾.
Peu fréquent : hypoesthésie orale.
Fréquence indéterminée : oedème de la sphère buccale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Fréquent : exanthème⁽²⁾.

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Fréquent : arthralgies, myalgies, rachialgies⁽¹⁾.

Troubles du métabolisme et de la nutrition :

Très fréquent : augmentation de l'appétit⁽¹⁾.
Fréquence indéterminée : hyponatrémie.

Affections vasculaires :

Fréquent : hypotension orthostatique.
Peu fréquent : hypotension⁽²⁾.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Fréquent : oedème périphérique⁽¹⁾, fatigue.

Affections hépatobiliaires :

Rare : élévation des transaminases.

Affections psychiatriques :

Fréquent : rêves anormaux, confusion, anxiété⁽²⁾⁽⁵⁾, insomnie⁽³⁾⁽⁵⁾.
Peu fréquent : cauchemars⁽²⁾, accès maniaques, agitation⁽²⁾, hallucinations, agitation psychomotrice (dont akathisie, hyperkinésie).
Fréquence indéterminée : idées suicidaires⁽⁶⁾, comportement suicidaire⁽⁶⁾.

Affections endocriniennes :

Fréquence indéterminée : sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique.

⁽¹⁾ Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par Norset qu'avec le placebo.

⁽²⁾ Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus plus fréquemment pendant le traitement par le placebo qu'avec Norset, mais sans différence statistiquement significative.

⁽³⁾ Au cours des essais cliniques, ces événements sont survenus avec une fréquence statistiquement significativement plus élevée au cours du traitement par le placebo qu'avec Norset.

⁽⁴⁾ NB : une diminution de dose n'entraîne généralement pas une réduction de la somnolence/sédation, mais peut compromettre l'efficacité antidépressive.

⁽⁵⁾ Au cours d'un traitement par antidépresseur en général, une anxiété et une insomnie (qui peuvent être des symptômes de la dépression) peuvent apparaître ou s'aggraver. Cela a par ailleurs été rapporté au cours d'un traitement par mirtazapine.

⁽⁶⁾ Des cas d'idées et de comportements suicidaires ont été rapportés pendant un traitement par la mirtazapine, ou peu après son arrêt (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Les analyses de laboratoire effectuées au cours des essais cliniques ont montré des élévations transitoires des transaminases et des gamma-glutamyl-transférases (cependant, aucune augmentation de fréquence statistiquement significative des effets indésirables associés n'a été rapportée sous Norset comparativement au placebo).

SURDOSAGE

L'expérience actuelle sur le surdosage avec Norset seul indique que les symptômes sont en général modérés. Une dépression du système nerveux central, avec désorientation et sédation prolongée, a été rapportée, ainsi qu'une tachycardie et une hyper ou hypotension modérée. Cependant, une issue plus sévère (y compris fatale) est possible, à des doses nettement supérieures aux doses thérapeutiques, en particulier en cas de polyintoxication.
En cas de surdosage, un traitement symptomatique approprié et un traitement assurant le maintien des fonctions vitales devront être instaurés. L'utilisation de charbon activé ou un lavage gastrique doivent également être envisagés.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : autres antidépresseurs (code ATC : N06AX11).

La mirtazapine est un antagoniste alpha2 présynaptique d'action centrale qui augmente la neurotransmission noradrénergique et sérotoninergique centrale. La stimulation de la neurotransmission sérotoninergique est spécifiquement médiée par les récepteurs 5-HT1, les récepteurs 5-HT2 et 5-HT3 étant bloqués par la mirtazapine. Les deux énantiomères de la mirtazapine semblent intervenir dans l'activité antidépressive, l'énantiomère S (+) en bloquant les récepteurs alpha2 et 5-HT2 et l'énantiomère R (-) en bloquant les récepteurs 5-HT3.

L'activité antagoniste de la mirtazapine sur les récepteurs H1 de l'histamine est associée à ses propriétés sédatives. La mirtazapine n'a pratiquement aucune activité anticholinergique et, aux doses thérapeutiques, n'a pratiquement pas d'effet sur le système cardiovasculaire.

PHARMACOCINÉTIQUE

Après administration orale de Norset, la mirtazapine, substance active, est rapidement et bien absorbée (biodisponibilité égal environ 50 %), le pic de concentration plasmatique étant atteint en 2 heures environ. La liaison de la mirtazapine aux protéines plasmatiques est d'environ 85 %. La demi-vie d'élimination moyenne est comprise entre 20 et 40 heures ; des demi-vies plus longues, pouvant atteindre 65 heures, ont parfois été observées et des demi-vies plus brèves ont été constatées chez des hommes jeunes. La demi-vie d'élimination est suffisante pour justifier une prise quotidienne unique. L'état d'équilibre est atteint en 3 à 4 jours, après quoi le produit ne s'accumule plus. La mirtazapine présente une pharmacocinétique linéaire dans la fourchette des doses recommandées. La prise de nourriture n'a pas d'influence sur la pharmacocinétique de la mirtazapine.

La mirtazapine est largement métabolisée et éliminée dans les urines et les fèces en quelques jours. Les principales voies de biotransformation sont la déméthylation et l'oxydation, suivies de la conjugaison. Les données in vitro provenant de l'étude des microsomes hépatiques humains montrent que les enzymes CYP2D6 et CYP1A2 du cytochrome P450 sont impliqués dans la formation du métabolite 8-hydroxylé, tandis que le CYP3A4 est considéré comme responsable de la formation des métabolites N-déméthylé et N-oxydé. Le métabolite déméthylé est pharmacologiquement actif et semble avoir le même profil pharmacocinétique que la substance mère. La clairance de la mirtazapine peut être diminuée par une insuffisance rénale ou hépatique.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie en administration répétée, carcinogenèse ou génotoxicité, n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans des études de toxicité de la reproduction chez le rat et le lapin, aucun effet tératogène n'a été observé. Avec une exposition systémique correspondant à deux fois l'exposition humaine thérapeutique maximale, on a constaté une augmentation des pertes post-implantatoires, une diminution du poids de naissance des petits et une réduction de la survie des petits pendant les trois premiers jours de lactation chez le rat.

La mirtazapine ne s'est pas révélée génotoxique au cours d'une série de tests de mutation génique et de modifications chromosomiques et de l'ADN. Les tumeurs thyroïdiennes observées dans une étude de carcinogénicité chez le rat et les néoplasmes hépatocellulaires observés dans une étude de carcinogénicité chez la souris, sont considérés comme des réponses non génotoxiques, propres à l'espèce et associées à un traitement à long terme par de fortes doses d'inducteurs des enzymes hépatiques.

INCOMPATIBILITÉS

La solution buvable ne doit être mélangée à aucun liquide, à l'exception de l'eau.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Comprimé :: A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.; A conserver dans l'emballage extérieur d'origine, à l'abri de la lumière et de l'humidité.

Solution buvable :: A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.; Après première ouverture du flacon, la durée de conservation de la solution est de 6 semaines.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934454127 (1997 rév 29.09.2009) cp.
	3400935995230 (2002 rév 29.09.2009) sol buv.

Mis sur le marché en 1999 (cp) et 2003 (sol buv).


Prix :	13.37 euros (30 comprimés à 15 mg).
	33.84 euros (solution buvable à 15 mg/ml).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

SCHERING-PLOUGH
34, av Léonard-de-Vinci. 92400 Courbevoie
Standard : Tél : 01 80 46 40 00
Info médic : Tél : 01 80 46 40 40
Pharmacovigilance : Tél : 01 80 46 46 46

Liste Des Sections Les Plus Importantes :