Bienvenue Sur Medical Education

TEGELINE®

immunoglobuline humaine normale

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre et solvant pour solution pour perfusion à 50 mg/ml : Flacon de poudre de 0,5 g, de 2,5 g, de 5 g ou de 10 g et flacon de solvant de 10 ml, de 50 ml, de 100 ml ou de 200 ml, avec système de transfert muni d'un évent à filtre stérilisant et, soit nécessaire de perfusion avec filtre (2,5 g, 5 g, 10 g), soit aiguille-filtre (0,5 g), boîtes unitaires.

COMPOSITION

Poudre :	par flacon^**
	10 ml	50 ml	100 ml	200 ml
Immunoglobuline humaine normale^*	0,5 g	2,5 g	5 g	10 g

Excipients : chlorure de sodium, saccharose.
Solvant : eau ppi.

Teneur en sodium : 8 mg/10 ml.

Teneur en saccharose : 2 g/g d'IgG.

^* Teneur maximale en IgA de 17 mg/g de protéines, contient des traces de pepsine d'origine animale.

^** de solution reconstituée

INDICATIONS

Traitement de substitution :

Déficits immunitaires primitifs avec hypogammaglobulinémie ou atteinte fonctionnelle de l'immunité humorale.
Infections bactériennes récidivantes chez l'enfant infecté par le VIH.
Déficits immunitaires secondaires de l'immunité humorale, en particulier :
- la leucémie lymphoïde chronique ou le myélome, avec hypogammaglobulinémie et associés à des infections à répétition ;
- l'allogreffe de cellules souches hématopoïétiques avec hypogammaglobulinémie associée à une infection.

Traitement immunomodulateur :

Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) chez l'adulte et l'enfant en cas de risque hémorragique important ou avant un acte médical ou chirurgical pour corriger le taux de plaquettes.
Rétinochoroïdite de Birdshot.
Syndrome de Guillain et Barré de l'adulte.
Neuropathie motrice multifocale (NMM).
Polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC).

Maladie de Kawasaki.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

La posologie et l'intervalle entre les administrations dépendent de l'usage auquel est destiné le traitement (substitution ou immunomodulation) et de la demi-vie de l'immunoglobuline humaine normale par voie intraveineuse (IgIV), in vivo chez les patients atteints de déficit immunitaire.

Les posologies suivantes sont données à titre indicatif :

Traitement de substitution en cas de déficit immunitaire primitif :
Le traitement doit avoir pour but d'assurer un taux d'IgG résiduel (c'est-à-dire avant l'administration suivante d'IgIV) d'au moins 6 g/l. La persistance des infections peut amener à respecter un seuil d'IgG résiduel de 8, voire 10 g/l. Après le début d'un traitement par les IgIV, l'équilibre s'effectue en 3 à 6 mois. On peut recommander une dose de charge de 0,4 à 0,8 g/kg selon les circonstances (infection) puis une perfusion de 0,2 g/kg toutes les 3 semaines. Les doses d'IgIV nécessaires pour atteindre un taux résiduel de 6 g/l sont de l'ordre de 0,3 g/kg/mois, avec des extrêmes de 0,2 à 0,8 g/kg/mois. La fréquence de perfusion varie de 15 jours à 1 mois. La survenue d'infections peut nécessiter l'emploi temporaire de perfusions plus fréquentes.
Dans le traitement substitutif des déficits immunitaires primitifs, un dosage des concentrations sériques d'IgG avant chaque perfusion s'avère nécessaire pour contrôler l'activité du traitement et éventuellement ajuster la dose ou l'intervalle d'administration.
Traitement de substitution en cas de déficit immunitaire secondaire :
On peut recommander une dose de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les 3 à 4 semaines, afin d'assurer un taux d'IgG résiduel (c'est-à-dire avant l'injection suivante d'IgIV) d'au moins 4 à 6 g/l.

Le traitement de substitution dans les déficits immunitaires primitifs et secondaires peut être effectué à domicile chez les patients préalablement traités par Tegeline pendant au moins 6 mois en milieu hospitalier sans apparition d'effet indésirable. L'administration doit être initiée et surveillée par une infirmière ou une personne ayant satisfait à une formation spécifique par l'équipe hospitalière en charge du patient.

Purpura thrombopénique idiopathique (PTI) :
Pour le traitement d'attaque, 0,8 à 1 g/kg/j au jour 1, éventuellement répété au jour 3, ou 0,4 g/kg/j pendant 2 à 5 jours. Ce traitement peut être renouvelé en cas de réapparition d'une thrombopénie sévère.
Traitement de la rétinochoroïdite de Birdshot :
La posologie initiale sera de 1,6 g/kg sur 2 à 4 jours, toutes les 4 semaines pendant 6 mois. En entretien, 1,2 g/kg sur 2 à 4 jours, toutes les 4 à 10 semaines.
Syndrome de Guillain et Barré de l'adulte :
0,4 g/kg de poids corporel par jour, pendant 5 jours.
Neuropathie motrice multifocale (NMM) :
Pour le traitement d'attaque, la posologie de 2 g/kg administrée sur 2 à 5 jours et répétée toutes les 4 semaines sera maintenue pendant 6 mois.
Le traitement d'entretien est de 2 g/kg administrés sur 2 à 5 jours. L'intervalle entre les administrations de Tegeline et la durée du traitement d'entretien seront adaptés au délai individuel de réapparition des symptômes chez les patients.
En l'absence d'effet thérapeutique, le traitement par Tegeline pourra être arrêté après au minimum 3 mois et au maximum 6 mois de traitement.
Polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC) :
La posologie de 2 g/kg administrée sur 5 jours et répétée toutes les 4 semaines sera maintenue 4 mois maximum, en fonction de la réponse au traitement.
L'absence d'effet thérapeutique devra être évaluée à chaque cure et l'arrêt du traitement devra être envisagé après 3 mois de traitement sans effet.
Maladie de Kawasaki :
1,6 à 2,0 g/kg administrés en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours ou 2 g/kg en dose unique, associées à l'acide acétylsalicylique.

Indication	Posologie	Rythme des injections
Traitement substitutif :
Déficits immunitaires primitifs	dose de charge : 0,4 à 0,8 g/kg
Déficits immunitaires primitifs	dose d'entretien : 0,2 à 0,8 g/kg	toutes les 2 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 6 g/l ; la persistance des infections peut amener à respecter un seuil d'IgG résiduel de 8, voire 10 g/l
Déficits immunitaires secondaires	0,2 à 0,4 g/kg	toutes les 3 à 4 semaines pour obtenir un taux résiduel d'IgG d'au moins 4 à 6 g/l
Traitement immuno-modulateur :
Purpura thrombopénique idiopathique	0,8 à 1 g/kg	à J1, éventuellement répété à J3
Purpura thrombopénique idiopathique	ou 0,4 g/kg/j	pendant 2 à 5 jours
Rétinochoroïdite de Birdshot	dose initiale : 1,6 g/kg sur 2 à 4 j	toutes les 4 semaines pendant 6 mois
Rétinochoroïdite de Birdshot	dose d'entretien : 1,2 g/kg sur 2 à 4 j	toutes les 4 à 10 semaines
Syndrome de Guillain et Barré de l'adulte	0,4 g/kg/j	pendant 5 jours
Neuropathie motrice multifocale (NMM)	dose initiale : 2 g/kg sur 2 à 5 j	toutes les 4 semaines pendant 6 mois
Neuropathie motrice multifocale (NMM)	dose d'entretien : 2 g/kg sur 2 à 5 j	l'intervalle entre les administrations et la durée du traitement d'entretien seront adaptés au délai individuel de réapparition des symptômes
Polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC)	2 g/kg sur 5 j	toutes les 4 semaines pendant 4 mois maximum, en fonction de la réponse au traitement
Maladie de Kawasaki (traitement associé : acide acétylsalicylique)	1,6 à 2 g/kg	en plusieurs doses réparties sur 2 à 5 jours
	ou 2 g/kg	en une dose unique

Mode d'administration :

Tegeline se présente sous la forme d'une poudre à reconstituer extemporanément avec de l'eau pour préparations injectables, selon les modalités décrites à la rubrique Modalités manipulation/élimination.

Les IgIV doivent être exclusivement administrées par voie intraveineuse en une seule fois et immédiatement après reconstitution.

Le débit sera adapté en fonction de la tolérance clinique, sans dépasser un débit de 1 ml/kg/h pendant la première demi-heure, puis en augmentant progressivement sans dépasser 4 ml/kg/h.

Ne pas utiliser de solution présentant un aspect trouble ou contenant un dépôt.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité aux immunoglobulines humaines, en particulier chez les patients présentant un déficit en IgA et avec des anticorps circulants anti-IgA.
Hypersensibilité connue à l'un des constituants de la préparation.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Pour l'établissement du diagnostic de neuropathie motrice multifocale (NMM), une expertise clinique préalable devra être réalisée auprès d'un centre de référence labellisé pour les neuropathies périphériques ou les maladies neuromusculaires.
L'initiation du traitement par Tegeline des polyradiculonévrites inflammatoires démyélinisantes chroniques (PIDC) devra être réalisée après avis d'un centre de référence labellisé pour les neuropathies périphériques ou les maladies neuromusculaires.
Certains effets indésirables peuvent être associés au débit d'administration. Le débit recommandé en Posologie/Mode d'administration doit être scrupuleusement observé et les patients doivent rester sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance.
Le risque de réactions anaphylactiques, voire d'état de choc, est plus fréquent :

en cas de perfusion intraveineuse rapide (cf Posologie et Mode d'administration),
chez les patients hypo ou agammaglobulinémiques, avec ou sans déficit en IgA, et plus particulièrement lors de la première perfusion d'IgIV, ou lorsque le dernier traitement par les IgIV remonte à plus de 8 semaines.

Les vraies réponses allergiques à ce médicament sont rares. Une intolérance aux immunoglobulines peut se développer dans les très rares cas de déficit en IgA où le patient possède des anticorps anti-IgA.
Très rarement, les IgIV peuvent entraîner une chute brutale de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez des patients qui ont présenté une bonne tolérance à une administration précédente d'IgIV.
Les complications potentielles peuvent être souvent évitées. Il est souhaitable :

de surveiller attentivement le débit des perfusions ;
de s'assurer initialement de la tolérance de l'administration des IgIV par une perfusion lente (1 ml/kg/h) ;
en cas de diabète latent où une glycosurie passagère peut survenir, de diabète ou de régime hypoglucidique, de tenir compte de la teneur en saccharose (cf Composition) ;
de garder les patients sous surveillance pendant toute la durée de la perfusion, afin de détecter d'éventuels signes d'intolérance.

Le risque d'accidents thrombotiques artériels et veineux est plus fréquent en cas de perfusion intraveineuse rapide (cf Posologie et Mode d'administration), plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients recevant des IgIV. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, tels une insuffisance rénale préexistante, un diabète, une hypovolémie, une obésité, la prise concomitante de médicaments néphrotoxiques ou un âge supérieur à 65 ans.
Chez ces patients, l'administration d'IgIV impose :

une hydratation correcte avant l'administration d'IgIV,
de surveiller la diurèse,
de doser la créatininémie,
d'éviter d'associer des diurétiques de l'anse.

Bien que ces cas d'insuffisance rénale aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités d'IgIV, celles contenant du saccharose comme stabilisant représentent la plus large part.
Aussi, chez les patients à risque, l'utilisation de préparations d'IgIV ne contenant pas de saccharose doit être envisagée.
En cas de réactions de type allergique ou anaphylactique, il convient d'interrompre immédiatement la perfusion. En cas de choc, le traitement symptomatique relatif à l'état de choc devra être instauré.
Le patient doit être maintenu sous observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion. En cas de première perfusion d'IgIV, le patient doit être maintenu sous observation pendant au moins 1 heure après la fin de la perfusion.
Le risque de transmission d'agents infectieux, y compris ceux dont la nature est encore inconnue, ne peut pas être définitivement exclu lorsque sont administrés des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain.
Ce risque est cependant limité par :

de stricts contrôles effectués lors de la sélection des dons par un entretien médical avec les donneurs et la réalisation de tests de dépistage sur chaque don, en particulier pour trois virus pathogènes majeurs : VIH, VHB et VHC ;
la recherche du matériel génomique du virus de l'hépatite C sur les pools de plasma ;
le procédé d'extraction/purification qui inclut des étapes d'élimination et (ou) d'inactivation virale, dont la capacité a été validée pour le VIH, le VHC et le VHB, à l'aide de virus modèles.

L'efficacité de l'élimination et (ou) de l'inactivation virale reste cependant limitée vis-à-vis de certains virus non enveloppés particulièrement résistants.
Tenir compte de la teneur en sodium chez les personnes suivant un régime hyposodé strict (cf Composition).

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Vaccins constitués de virus vivants atténués :: L'administration d'immunoglobuline humaine normale peut entraver l'efficacité des vaccins constitués de virus vivants atténués tels que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après perfusion de ce médicament, attendre au minimum 6 semaines (de préférence 3 mois) avant d'administrer ce type de vaccins.; Si le patient a reçu des vaccins constitués de virus vivants atténués (rougeole, rubéole, oreillons, varicelle) au cours des 2 semaines précédant la perfusion, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux peut être nécessaire en vue d'un éventuel rappel.

Examens paracliniques :

Interférence avec des tests sérologiques :

Après administration d'immunoglobuline humaine normale, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés peut être responsable de sérologies positives temporaires.

Ce médicament contenant des anticorps anti-érythrocytaires, son administration peut être suivie de façon transitoire d'un test de Coombs positif.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été conduite avec Tegeline et l'expérience chez la femme enceinte est limitée. Bien qu'aucune réaction indésirable sur le foetus n'ait été observée, les IgIV ne doivent être administrées chez la femme enceinte qu'en cas de nécessité bien établie.

Allaitement :

Les protéines contenues dans les IgIV sont des constituants normaux du plasma humain. Leur passage dans le lait maternel ne doit pas provoquer d'effets indésirables chez le nouveau-né.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Rien ne suggère que les IgIV diminuent l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets secondaires liés à l'administration d'IgIV sont plus fréquents chez les malades atteints de déficits immunitaires primitifs.
Comme avec les autres IgIV, des réactions de type frissons-hyperthermie, parfois accompagnées de céphalées, nausées, vomissements, manifestations allergiques, élévation ou chute de la pression artérielle, arthralgies, lombalgies et myalgies modérées, peuvent survenir occasionnellement.
Le risque de réaction anaphylactique est plus élevé en cas de perfusion intraveineuse rapide (cf Posologie et Mode d'administration), chez des patients agammaglobulinémiques avec déficit en IgA ou hypogammaglobulinémiques qui n'ont jamais reçu d'immunoglobuline humaine normale, ou dont le dernier traitement par IgIV remonte à plus de 8 semaines. Un débit rapide pourrait même être responsable d'accidents thrombotiques artériels et veineux plus particulièrement chez le sujet à risque vasculaire.
De rares cas d'hypotension et de chocs anaphylactiques ont été rapportés, même chez des patients n'ayant pas présenté de réactions d'hypersensibilité lors d'injections antérieures.
De rares cas de poussées hypertensives isolées ont été rapportés chez les patients recevant des IgIV.
Comme avec les autres IgIV, de rares cas de réactions cutanées surtout eczématiformes, régressives, de rares cas d'anémie hémolytique et (ou) d'hémolyse régressive, des cas d'élévation de la créatininémie et (ou) d'insuffisance rénale aiguë et de très rares cas d'augmentation transitoire des transaminases ont été rapportés.
Des cas de réaction méningée aseptique, particulièrement chez les patients présentant un purpura thrombopénique idiopathique, ont été rapportés avec les IgIV. Cette atteinte méningée est réversible en quelques jours après l'arrêt du traitement.
De rares cas de thrombose ont été rapportés avec les IgIV en majorité chez les sujets âgés ainsi que chez les patients présentant des risques d'ischémie cérébrale ou cardiaque, une surcharge pondérale ou atteints d'hypovolémie sévère.
Une leuconeutropénie asymptomatique, de survenue précoce et rapidement réversible, peut être observée, en particulier chez les patients traités par de fortes doses.

SURDOSAGE

Bien qu'aucun cas de surdosage n'ait été rapporté avec Tegeline, la survenue de certains effets secondaires (cf Effets indésirables) dose-dépendants pourrait être favorisée : méningite aseptique, insuffisance rénale, hyperviscosité sanguine.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : immunsérums et immunoglobulines (J06BA02 : immunoglobuline humaine normale).

Tegeline contient principalement des immunoglobulines G (IgG) entières. Ce produit est préparé à partir de pools de plasma provenant d'un maximum de 20 000 donneurs. Des administrations appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale un taux anormalement bas d'immunoglobulines G.

Cette préparation présente un large spectre d'anticorps dont le pouvoir opsonisant et neutralisant vis-à-vis de divers agents infectieux et de toxines a été documenté :

Le taux d'IgG n'est pas inférieur à 97 % et est en moyenne de 97,6 %.
La répartition des sous-classes d'immunoglobulines G est la suivante : IgG1 = 58,8 % ; IgG2 = 34,1 % ; IgG3 = 5,4 % ; IgG4 = 1,7 %.
Titre des anticorps :
- Antibactériens :
  antistreptolysine O >= 6 000 UI/g de protéines.
- Antiviraux :
  anti-CMV >= 210 UI/g de protéines,
  anti-HBs >= 69 UI/g de protéines,
  anti-hépatite A >= 1 100 UI/g de protéines,
  anti-rougeole >= 620 UI/g de protéines,
  anti-zona-varicelle >= 90 UI/g de protéines.
Le respect des fonctions biologiques des immunoglobulines a été validé par un test de la fonction Fc.

Le mécanisme d'action du traitement immunomodulateur des IgIV est multifactoriel, impliquant l'immunité humorale et cellulaire.

PHARMACOCINÉTIQUE

Les IgIV ont une biodisponibilité complète et immédiate dès l'administration par voie intraveineuse. Les IgIV sont rapidement réparties entre le plasma et le liquide extravasculaire et un équilibre est atteint entre les compartiments intra et extravasculaires en 3 à 5 jours environ.

La demi-vie de Tegeline, mesurée chez des patients présentant un déficit immunitaire primitif, est de 36,4 jours ± 16,5. La demi-vie des IgIV est variable en fonction du statut immun du patient.

Les immunoglobulines monomériques solubles et les complexes immuns sont dégradés par le système réticulo-endothélial.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données précliniques ne laissent supposer aucune potentialité mutagène de Tegeline.

INCOMPATIBILITÉS

L'immunoglobuline humaine normale ne doit être mélangée avec aucun autre produit et (ou) médicament.

CONDITIONS DE CONSERVATION

A conserver à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Après reconstitution :: Une administration immédiate est recommandée. Toutefois, la stabilité après reconstitution a été démontrée pendant 24 heures.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Respecter les règles d'asepsie habituelles.

Reconstitution :

Si nécessaire, amener les deux flacons (poudre et solvant) à température ambiante.
Retirer la capsule protectrice du flacon de solvant (eau pour préparations injectables) et du flacon de poudre.
Désinfecter la surface de chaque bouchon.
Retirer le capuchon protecteur translucide du système de transfert et insérer à fond le biseau ainsi dégagé au centre du bouchon du flacon de solvant en opérant simultanément un mouvement de rotation.
Retirer le deuxième capuchon protecteur de l'autre extrémité du système de transfert.
Maintenir les deux flacons dans une position horizontale (évent vers le haut) et enfoncer rapidement l'extrémité libre du biseau au centre du bouchon du flacon de poudre. Veiller à ce que le biseau soit toujours immergé dans le solvant pour éviter un cassage précoce du vide.
Placer immédiatement l'ensemble dans une position verticale, flacon de solvant bien au-dessus du flacon de poudre, de façon à permettre le transfert du solvant vers la poudre.
Pendant le transfert, diriger le jet de solvant sur toute la surface de la poudre. Veiller à ce que la totalité du solvant soit transférée.
A la fin du transfert, le vide est automatiquement cassé (air stérile).
Retirer le flacon vide (solvant) avec le système de transfert.
Agiter modérément par un mouvement de rotation doux, pour éviter la formation de mousse, jusqu'à dissolution complète de la poudre.
La mise en solution ainsi opérée doit être totale en moins de 30 minutes.

Le produit reconstitué doit être examiné à l'oeil, afin de s'assurer qu'il ne contient pas de particules. La solution reconstituée présente une opalescence plus ou moins prononcée.