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FOZIRETIC®

fosinopril, hydrochlorothiazide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé sécable à 20 mg/12,5 mg (pêche) : Boîtes de 30 et de 90, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Fosinopril (DCI) sodique	20 mg
Hydrochlorothiazide (DCI)	12,5 mg

Excipients : lactose monohydraté, lactose anhydre, croscarmellose sodique (A), povidone (K 30), stéarylfumarate de sodium, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172).

INDICATIONS

Traitement de l'hypertension artérielle en cas d'échec thérapeutique d'une monothérapie par un inhibiteur de l'enzyme de conversion.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Chaque comprimé contient 20 mg de fosinopril et 12,5 mg d'hydrochlorothiazide.

Fonction rénale normale :: La posologie habituelle est de 1 comprimé en une prise quotidienne.

Insuffisance rénale :: Clairance de la créatinine >= 30 ml/min : la posologie est inchangée. Chez ces malades, la pratique normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine, par exemple tous les deux mois en période de stabilité thérapeutique.; Clairance de la créatinine < 30 ml/min ou créatininémie > 250 µmol/l : contre-indication.

Sujet âgé :: La posologie est inchangée.

Coût du traitement journalier : 0,34 euro(s) (30 cp) ; 0,31 euro(s) (90 cp).

CONTRE-INDICATIONS

Liées au fosinopril :

Absolues :

Hypersensibilité au fosinopril.
Antécédent d'angio-oedème (oedème de Quincke) lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion.
Grossesse (2^e et 3^e trimestres) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi et Grossesse/Allaitement.

Relatives :

Diurétiques hyperkaliémiants, sels de potassium, estramustine et lithium (cf Interactions).
Sténose bilatérale de l'artère rénale ou sur rein fonctionnellement unique.
Hyperkaliémie.
Grossesse (1^er trimestre).

Liées à l'hydrochlorothiazide :

Absolues :

Hypersensibilité aux sulfamides.
Insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine < 30 ml/min).
Encéphalopathie hépatique.

Relatives :

Sultopride (cf Interactions).

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Liées au fosinopril :

Grossesse :: Les IEC ne doivent pas être débutés au cours de la grossesse. A moins que le traitement par IEC soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté (cf Contre-indications et Grossesse/Allaitement).

Risque de neutropénie, agranulocytose sur terrain immunodéprimé :

Des inhibiteurs de l'enzyme de conversion ont exceptionnellement entraîné une agranulocytose et/ou une dépression médullaire lorsqu'ils étaient administrés :

à doses élevées,
chez des patients insuffisants rénaux associant des maladies de système (collagénoses telles que lupus érythémateux disséminé ou sclérodermie), avec un traitement immunosuppresseur et/ou potentiellement leucopéniant.

Le strict respect des posologies préconisées semble constituer la meilleure prévention de la survenue de ces événements. Toutefois, si un inhibiteur de l'enzyme de conversion doit être administré chez ce type de patients, le rapport bénéfice/risque sera soigneusement mesuré.

Angio-oedème (oedème de Quincke) :: Un angio-oedème de la face, des extrémités, des lèvres, de la langue, de la glotte et/ou du larynx a été rarement signalé chez les patients traités par un inhibiteur de l'enzyme de conversion, fosinopril inclus. Dans de tels cas, le fosinopril doit être arrêté immédiatement et le patient surveillé jusqu'à disparition de l'oedème. Lorsque l'oedème ne concerne que la face et les lèvres, l'évolution est en général régressive sans traitement, bien que les antihistaminiques aient été utilisés pour soulager les symptômes.; L'angio-oedème associé à un oedème laryngé peut être fatal. Lorsqu'il y a atteinte de la langue, de la glotte ou du larynx, pouvant entraîner une obstruction des voies aériennes, une solution d'adrénaline sous-cutanée à 1/1000 (0,3 ml à 0,5 ml) doit être administrée rapidement et les autres traitements appropriés doivent être appliqués.; La prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ne doit plus être envisagée par la suite chez ces patients (cf Contre-indications). Les patients ayant un antécédent d'oedème de Quincke non lié à la prise d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion ont un risque accru d'oedème de Quincke sous inhibiteur de l'enzyme de conversion.

Hémodialyse :: Des réactions anaphylactoïdes (oedèmes de la langue et des lèvres avec dyspnée et baisse tensionnelle) ont également été observées au cours d'hémodialyses utilisant des membranes de haute perméabilité (polyacrylonitrile) chez des patients traités par inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Il est recommandé d'éviter cette association.

Liées à l'hydrochlorothiazide :: En cas d'atteinte hépatique, les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent induire une encéphalopathie hépatique. Dans ce cas, l'administration de Foziretic doit être immédiatement interrompue.; Des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés lors de l'utilisation des diurétiques thiazidiques (cf Effets indésirables).; En cas de survenue de réaction de photosensibilité sous traitement, il est recommandé d'interrompre le traitement. Si une réadministration du traitement est indispensable, il est recommandé de protéger les zones exposées au soleil ou aux UVA artificiels.

Liées au fosinopril et à l'hydrochlorothiazide :

Allaitement :: L'utilisation de cette spécialité n'est pas recommandée en cas d'allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

Précautions d'emploi :

Liées au fosinopril :

Toux :: Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme. Dans le cas où la prescription d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion s'avère indispensable, la poursuite du traitement peut être envisagée.

Enfant :: L'efficacité et la tolérance du fosinopril chez l'enfant n'ont pas été établies.

Risque d'hypotension artérielle et/ou d'insuffisance rénale (insuffisance cardiaque ou déplétion hydrosodée, etc.) :: Une stimulation importante du système rénine-angiotensine-aldostérone est observée, en particulier au cours des déplétions hydrosodées importantes (régime désodé strict ou traitement diurétique prolongé), chez les patients à pression artérielle initialement basse, en cas de sténose artérielle rénale, d'insuffisance cardiaque congestive ou de cirrhose oedémato-ascitique. Le blocage de ce système par un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut alors provoquer, surtout lors de la première prise et au cours des deux premières semaines de traitement, une brusque chute tensionnelle et/ou, quoique rarement et dans un délai plus variable, une élévation de la créatinine plasmatique traduisant une insuffisance rénale fonctionnelle parfois aiguë. Dans tous les cas de figure, la mise en route du traitement doit alors être progressive (cf Posologie/Mode d'administration).

Sujet âgé :: La fonction rénale (créatininémie) et la kaliémie devront être appréciées avant le début du traitement (cf Posologie/Mode d'administration). La dose de départ sera ajustée ultérieurement en fonction de la réponse tensionnelle, a fortiori en cas de déplétion hydrosodée, afin d'éviter toute hypotension de survenue brutale.

Insuffisance rénale :: Chez les malades atteints d'insuffisance rénale légère à modérée et chez ceux atteints de néphropathie glomérulaire, la pratique médicale normale comprend un contrôle périodique du potassium et de la créatinine (cf Posologie/Mode d'administration). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Sujet ayant une athérosclérose connue :: Puisque le risque d'hypotension existe chez tous les patients, on sera particulièrement prudent chez ceux ayant une cardiopathie ischémique ou une insuffisance circulatoire cérébrale, en débutant le traitement à faible posologie.

Hypertension rénovasculaire :: Le traitement de l'hypertension artérielle rénovasculaire est la revascularisation. Néanmoins, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion peuvent être utiles aux malades présentant une hypertension rénovasculaire dans l'attente de l'intervention correctrice ou lorsque cette intervention n'est pas possible. Le traitement doit alors être institué avec une dose faible et une surveillance de la fonction rénale et de la kaliémie doit être exercée, certains patients ayant développé une insuffisance rénale fonctionnelle, réversible à l'arrêt du traitement.

Autres populations à risque :: Chez les patients en insuffisance cardiaque sévère (stade IV) ou chez les patients diabétiques insulino-dépendants (tendance spontanée à l'hyperkaliémie), l'instauration du traitement se fera sous surveillance médicale avec une posologie initiale réduite.; Ne pas interrompre un traitement par bêtabloquant chez un hypertendu atteint d'insuffisance coronarienne : l'IEC sera ajouté au bêtabloquant.

Anémie :: Une anémie avec baisse du taux d'hémoglobine a été mise en évidence chez des patients transplantés rénaux ou hémodialysés, baisse d'autant plus importante que les valeurs de départ sont élevées. Cet effet ne semble pas dose-dépendant mais serait lié au mécanisme d'action des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Cette baisse est modérée, survient dans un délai de 1 à 6 mois, puis reste stable. Elle est réversible à l'arrêt du traitement. Celui-ci peut être poursuivi chez ce type de patients, en pratiquant un contrôle hématologique régulier.

Intervention chirurgicale :: En cas d'anesthésie, et plus encore lorsque l'anesthésie est pratiquée avec des agents à potentiel hypotenseur, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion sont à l'origine d'une hypotension. L'interruption thérapeutique, lorsqu'elle est possible, est donc recommandée l'avant-veille de l'intervention pour les inhibiteurs de l'enzyme de conversion à durée d'action longue, comme le fosinopril.

Liées à l'hydrochlorothiazide :

Équilibre hydroélectrolytique :

Natrémie : elle doit être contrôlée avant la mise en route du traitement, puis à intervalles réguliers par la suite. Tout traitement diurétique peut en effet provoquer une hyponatrémie, aux conséquences parfois graves. La baisse de la natrémie pouvant être initialement asymptomatique, un contrôle régulier est donc indispensable et doit être encore plus fréquent dans les populations à risque représentées par les sujets âgés, a fortiori dénutris, et les cirrhotiques (cf Effets indésirables, Surdosage).
Kaliémie :
La déplétion potassique avec hypokaliémie constitue le risque majeur des diurétiques thiazidiques et apparentés. Le risque de survenue d'une hypokaliémie (< 3,5 mmol/l) doit être prévenu dans certaines populations à risque représentées par les sujets âgés et/ou dénutris et/ou polymédiqués, les cirrhotiques avec oedèmes et ascite, les coronariens, les insuffisants cardiaques. En effet, dans ce cas, l'hypokaliémie majore la toxicité cardiaque des digitaliques et le risque de troubles du rythme. Chez les patients présentant un espace QT long, d'origine congénitale ou médicamenteuse, l'hypokaliémie favorise la survenue de troubles du rythme sévères, en particulier des torsades de pointes, potentiellement fatales, surtout en présence d'une bradycardie.
Dans tous les cas, des contrôles fréquents de la kaliémie sont nécessaires. Le premier contrôle de potassium plasmatique doit être effectué au cours de la semaine qui suit la mise en route du traitement.
Calcémie : les diurétiques thiazidiques et apparentés peuvent diminuer l'excrétion urinaire du calcium et entraîner une augmentation légère et souvent transitoire de la calcémie. Une hypercalcémie franche peut être en rapport avec une hyperparathyroïdie méconnue. Dans ce cas, interrompre le traitement avant d'explorer la fonction parathyroïdienne.

Glycémie :: L'effet hyperglycémiant des diurétiques thiazidiques et apparentés est modeste. Néanmoins, chez le diabétique, le contrôle de la glycémie doit être systématique.

Uricémie :: La déplétion hydrosodée induite par les thiazidiques réduit l'élimination urinaire d'acide urique. Chez les patients hyperuricémiques, la tendance aux accès de goutte peut être augmentée : la posologie sera alors adaptée en fonction des concentrations d'acide urique.

Fonction rénale et diurétiques :: Les diurétiques thiazidiques ne sont pleinement efficaces que lorsque la fonction rénale est normale ou peu altérée. Chez le sujet âgé, la valeur de la clairance de la créatinine doit être réajustée en fonction de l'âge, du poids et du sexe du patient, selon la formule de Cockcroft^* par exemple :; ^* Clcr = [ (140 - âge) × poids ] / [ 0,814 × créatininémie ]; (avec l'âge exprimé en années, le poids en kg, la créatininémie en µmol/l).; Cette formule est valable pour les sujets âgés de sexe masculin et doit être corrigée pour les femmes en multipliant le résultat par 0,85.; L'hypovolémie, secondaire à la perte d'eau et de sodium induite par le diurétique en début de traitement, entraîne une réduction de la filtration glomérulaire. Il peut en résulter une augmentation de l'urée sanguine et de la créatininémie. Cette insuffisance rénale fonctionnelle transitoire est sans conséquence chez le sujet à fonction rénale normale mais peut aggraver une insuffisance rénale préexistante.

Sportifs :: L'attention des sportifs sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

Liées au fosinopril et à l'hydrochlorothiazide :

Insuffisance rénale fonctionnelle :: Chez certains hypertendus sans lésion rénale apparente préexistante et dont le bilan biologique témoigne d'une insuffisance rénale fonctionnelle, le traitement sera interrompu et éventuellement repris soit à posologie réduite, soit avec un seul des constituants.

Hypotension et déséquilibre hydroélectrolytique :: Les signes cliniques de déséquilibre hydroélectrolytique, pouvant survenir à l'occasion d'un épisode intercurrent de diarrhée ou de vomissements, seront systématiquement recherchés. Une surveillance régulière des électrolytes plasmatiques sera effectuée chez de tels patients. Une hypotension importante peut nécessiter la mise en place d'une perfusion intraveineuse de sérum salé isotonique. Une hypotension transitoire n'est pas une contre-indication à la poursuite du traitement. Après rétablissement d'une volémie et d'une pression artérielle satisfaisantes, il est possible de reprendre le traitement soit à posologie réduite, soit avec un seul des constituants.

Kaliémie :: L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion à un diurétique hypokaliémiant n'exclut pas la survenue d'une hypokaliémie, notamment chez les patients diabétiques ou insuffisants rénaux. Un contrôle régulier du potassium plasmatique sera effectué.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses : Liées au fosinopril et à l'hydrochlorothiazide :
Déconseillées :

Lithium : augmentation de la lithémie, pouvant atteindre des valeurs toxiques (diminution de l'excrétion rénale du lithium). Si l'association ne peut être évitée, surveillance stricte de la lithémie et adaptation de la posologie du lithium.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Acide acétylsalicylique, pour des doses anti-inflammatoires d'acide acétylsalicylique (= 1 g par prise et/ou = 3 g par jour) ou pour des doses antalgiques ou antipyrétiques (= 500 mg par prise et/ou < 3 g par jour) : insuffisance rénale aiguë chez le malade déshydraté, par diminution de la filtration glomérulaire secondaire à une diminution de la synthèse des prostaglandines rénales. Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
AINS (voie générale), y compris les inhibiteurs sélectifs de cox-2 : insuffisance rénale aiguë chez le patient à risque (sujet âgé et/ou déshydraté) par diminution de la filtration glomérulaire (inhibition des prostaglandines vasodilatatrices due aux AINS). Par ailleurs, réduction de l'effet antihypertenseur. Hydrater le malade et surveiller la fonction rénale en début de traitement.
Baclofène : majoration de l'effet antihypertenseur. Surveillance de la tension artérielle et adaptation posologique de l'antihypertenseur si nécessaire.

A prendre en compte :

Alphabloquants à visée urologique (alfuzosine, doxazosine, prazosine, tamsulosine, térazosine) : majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Antihypertenseurs alphabloquants : majoration de l'effet hypotenseur. Risque majoré d'hypotension orthostatique.
Amifostine : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Antidépresseurs imipraminiques, neuroleptiques : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Dérivés nitrés et apparentés : majoration du risque d'hypotension, notamment orthostatique.
Glucocorticoïdes (sauf hydrocortisone en traitement substitutif) et minéralocorticoïdes : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).

Liées au fosinopril :

Médicaments hyperkaliémiants :: Certains médicaments ou classes thérapeutiques sont susceptibles de favoriser la survenue d'une hyperkaliémie : les sels de potassium, les diurétiques hyperkaliémiants, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion, les antagonistes de l'angiotensine II, les anti-inflammatoires non stéroïdiens, les héparines (de bas poids moléculaire ou non fractionnées), les immunosuppresseurs comme la ciclosporine ou le tacrolimus, le triméthoprime.; L'association de ces médicaments majore le risque d'hyperkaliémie. Ce risque est particulièrement important avec les diurétiques épargneurs de potassium, notamment lorsqu'ils sont associés entre eux ou avec des sels de potassium, tandis que l'association d'un IEC et d'un AINS, par exemple, est à moindre risque dès l'instant que sont mises en oeuvre les précautions recommandées.; Pour connaître les risques et les niveaux de contrainte spécifiques aux médicaments hyperkaliémiants, il convient de se reporter aux interactions propres à chaque substance.; Toutefois, certaines substances, comme le triméthoprime, ne font pas l'objet d'interactions spécifiques au regard de ce risque. Néanmoins, ils peuvent agir comme facteurs favorisants lorsqu'ils sont associés à d'autres médicaments déjà mentionnés ci-dessus.

Déconseillées :

Diurétiques épargneurs de potassium seuls ou associés (amiloride, canrénoate de potassium, spironolactone, triamtérène), à l'exception de la spironolactone à des doses comprises entre 12,5 mg et 50 mg/jour en dehors du traitement de l'insuffisance cardiaque : hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.
Potassium (sels de) : hyperkaliémie potentiellement létale, surtout lors d'une insuffisance rénale (addition des effets hyperkaliémiants). Ne pas associer d'hyperkaliémiants à un inhibiteur de l'enzyme de conversion, sauf en cas d'hypokaliémie.
Estramustine : risque de majoration des effets indésirables à type d'oedème angioneurotique (angio-oedème).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Antidiabétiques (insulines, sulfamides hypoglycémiants) ; décrit pour le captopril, l'énalapril : l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion peut entraîner une majoration de l'effet hypoglycémiant chez le diabétique traité par insuline ou sulfamides hypoglycémiants. La survenue de malaises hypoglycémiques semble exceptionnelle (amélioration de la tolérance au glucose qui aurait pour conséquence une réduction des besoins en insuline). Renforcer l'autosurveillance glycémique.
Diurétiques hypokaliémiants : risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un inhibiteur de l'enzyme de conversion en cas de déplétion hydrosodée préexistante. Dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut : soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion, et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ; soit administrer des doses initiales réduites d'inhibiteur de l'enzyme de conversion et augmenter progressivement la posologie. Dans l'insuffisance cardiaque congestive traitée par diurétiques, commencer par une dose très faible d'inhibiteur de l'enzyme de conversion, éventuellement après réduction de la dose du diurétique hypokaliémiant associé. Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'inhibiteur de l'enzyme de conversion.
Spironolactone ; avec la spironolactone à la posologie de 12,5 à 50 mg par jour, et avec des doses d'IEC < 75 mg en équivalent captopril ou < 10 mg en équivalent énalapril ou lisinopril. Dans le cas du traitement de l'insuffisance cardiaque de classe III ou IV (NYHA) avec fraction d'éjection < 35 % et préalablement traitée par l'association inhibiteur de conversion + diurétique de l'anse : risque d'hyperkaliémie, potentiellement létale en cas de non respect des conditions de prescription de cette association. Vérifier au préalable l'absence d'hyperkaliémie et d'insuffisance rénale. Surveillance biologique étroite de la kaliémie et de la créatininémie (1 fois par semaine pendant le premier mois, puis une fois par mois ensuite).
Sels d'or ; avec les sels d'or administrés par voie IV : risque de réaction nitritoïde à l'introduction de l'IEC (nausées, vomissements, effets vasomoteurs à type de flush, hypotension, éventuellement collapsus).

Liées à l'hydrochlorothiazide :

Médicaments hypokaliémiants :: L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

Déconseillées :

Sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant).

Nécessitant des précautions d'emploi :

Antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II : dans l'hypertension artérielle, lorsqu'un traitement diurétique préalable a pu entraîner une déplétion hydrosodée, il faut : soit arrêter le diurétique avant de débuter le traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II et réintroduire un diurétique hypokaliémiant si nécessaire ultérieurement ; soit administrer des doses initiales réduites d'antagoniste de l'angiotensine II et augmenter progressivement la posologie. Dans tous les cas, surveiller la fonction rénale (créatininémie) dans les premières semaines du traitement par l'antagoniste de l'angiotensine II. Risque d'hypotension artérielle brutale et/ou d'insuffisance rénale aiguë lors de l'instauration du traitement par un antagoniste de l'angiotensine II en cas de déplétion hydrosodée préexistante.
Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride, cf « associations déconseillées ») : antiarythmiques de classe I a (quinidine, hydroquinidine, disopyramide), antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (amisulpride, chlorpromazine, cyamémazine, dropéridol, fluphénazine, halopéridol, lévomépromazine, pimozide, pipampérone, pipotiazine, sulpiride, tiapride, thioridazine), autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine, méthadone, moxifloxacine, mizolastine, pentamidine, sertindole, spiramycine IV, vincamine IV. Risque majoré de troubles du rythme ventriculaire et notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant). Surveillance clinique, biologique et électrocardiographique.
Digitaliques : hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveillance de la kaliémie, ECG et, s'il y a lieu, reconsidérer le traitement.
Metformine : acidose lactique due à la metformine déclenchée par une éventuelle insuffisance rénale fonctionnelle liée aux diurétiques et plus spécialement aux diurétiques de l'anse. Ne pas utiliser la metformine lorsque la créatininémie dépasse 15 mg/litre (135 micromoles/l) chez l'homme et 12 mg/litre (110 micromoles/l) chez la femme.
Produits de contraste iodés : en cas de déshydratation provoquée par les diurétiques, risque majoré d'insuffisance rénale aiguë, en particulier lors de l'utilisation de doses importantes de produits de contraste iodés. Réhydratation avant administration du produit iodé.
Carbamazépine : risque d'hyponatrémie symptomatique. Surveillance clinique et biologique. Si possible, utiliser une autre classe de diurétiques.

A prendre en compte :

Calcium (sels de) : risque d'hypercalcémie par diminution de l'élimination urinaire du calcium.
Ciclosporine : risque d'augmentation de la créatininémie sans modification des taux circulants de ciclosporine, même en l'absence de déplétion hydrosodée.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Lié au fosinopril :: L'utilisation des IEC est déconseillée pendant le 1^er trimestre de la grossesse (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). L'utilisation des IEC est contre-indiquée aux 2^e et 3^e trimestres de la grossesse (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d'emploi).; Les données épidémiologiques disponibles concernant le risque de malformation après exposition aux IEC au 1^er trimestre de la grossesse ne permettent pas de conclure. Cependant, une petite augmentation du risque de malformation congénitale ne peut être exclue. A moins que le traitement par IEC/ARAII soit considéré comme essentiel, il est recommandé de modifier le traitement antihypertenseur chez les patientes qui envisagent une grossesse pour un médicament ayant un profil de sécurité établi pendant la grossesse. En cas de diagnostic de grossesse, le traitement par IEC doit être arrêté immédiatement et, si nécessaire, un traitement alternatif sera débuté.; L'exposition aux IEC au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse est connue pour entraîner une foetotoxicité (diminution de la fonction rénale, oligoamnios, retard d'ossification des os du crâne) et une toxicité chez le nouveau-né (insuffisance rénale, hypotension, hyperkaliémie). En cas d'exposition à partir du 2^e trimestre de la grossesse, il est recommandé de faire une échographie foetale afin de vérifier la fonction rénale et les os de la voûte du crâne. Les nouveau-nés de mère traitée par IEC doivent être surveillés sur le plan tensionnel (cf Contre-indications et Mises en garde/Précautions d'emploi).

Lié à l'hydrochlorothiazide :: En règle générale, les diurétiques thiazidiques et apparentés doivent être évités chez la femme enceinte et ne jamais être prescrits au cours des oedèmes physiologiques (et donc ne nécessitant pas de traitement) de la grossesse. Les diurétiques peuvent, en effet, entraîner une ischémie foetoplacentaire, avec un risque d'hypotrophie foetale. Par ailleurs, dans de rares cas, des thrombocytopénies néonatales sévères ont été rapportées. Les diurétiques restent néanmoins un élément essentiel du traitement des oedèmes d'origine cardiaque, hépatique et rénale survenant chez la femme enceinte.

En conséquence :: Ce médicament est déconseillé au cours du 1^er trimestre de la grossesse et est contre-indiqué au cours des 2^e et 3^e trimestres de la grossesse.

Le risque malformatif, s'il existe, est vraisemblablement faible. En cas d'exposition fortuite, la découverte d'une grossesse en cours de traitement ne justifie pas une interruption de celle-ci. Néanmoins, la voûte crânienne sera surveillée par échographie. En revanche, la découverte d'une grossesse sous cette association impose de modifier le traitement et ce, pendant toute la grossesse.

Allaitement :

Lié au fosinopril :: Il n'existe pas de données concernant le passage du fosinopril dans le lait maternel.

Lié à l'hydrochlorothiazide :

Les thiazidiques sont excrétés en faible quantité dans le lait maternel.

Ont été observés :

une diminution, voire une suppression, de la sécrétion lactée,
des effets indésirables, notamment biologiques (kaliémie).

Du fait de leur appartenance aux sulfamides, il existe des risques d'allergie et d'ictère nucléaire.

En conséquence, l'utilisation de ce médicament est contre-indiquée au cours de la période d'allaitement.

Lié au fosinopril et à l'hydrochlorothiazide :: L'utilisation de ce médicament est déconseillée au cours de la période d'allaitement.; Le fosinopril et l'hydrochlorothiazide sont excrétés dans le lait maternel. L'administration de diurétiques thiazidiques pendant l'allaitement a été associé à une diminution, voire une suppression, de la sécrétion lactée, une hypersensibilité aux médicaments dérivés des sulfamides, une hypokaliémie et un ictère nucléaire. En raison du risque de réactions indésirables graves chez l'enfant allaité, il faudra décider s'il est préférable d'arrêter l'allaitement ou le traitement, en prenant en considération l'importance du traitement pour la mère.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Une prudence particulière devra être observée chez les conducteurs de véhicules automobiles et les utilisateurs de machines, en raison du risque de sensation de vertiges.

EFFETS INDÉSIRABLES

Au plan clinique :

Liés au fosinopril :

Ont été retrouvés :

Céphalées, sensations vertigineuses, lipothymies.
Hypotension orthostatique ou non (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Éruptions cutanées, prurit.
Troubles digestifs, dysgueusie.
Troubles sexuels, sécheresse de la bouche.
Une toux sèche a été rapportée avec l'utilisation des inhibiteurs de l'enzyme de conversion. Elle est caractérisée par sa persistance ainsi que par sa disparition à l'arrêt du traitement. L'étiologie iatrogénique doit être envisagée en présence de ce symptôme.
Exceptionnellement : angio-oedème (oedème de Quincke) : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

Liés à l'hydrochlorothiazide :

En cas d'insuffisance hépatique, possibilité de survenue d'encéphalopathie hépatique (cf Contre-indications, Mises en garde/Précautions d'emploi).
Possibilité d'aggravation d'un lupus érythémateux aigu disséminé préexistant, vascularite nécrosante, syndrome de Lyell exceptionnel.
Peau et tissus sous-cutanés :
Peu fréquent : des cas de réaction de photosensibilité ont été rapportés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Nausées, constipation, vertiges, asthénie, paresthésies, céphalées, rarement constatés et cédant le plus souvent à une réduction de posologie.
Exceptionnellement : pancréatite, troubles visuels en début de traitement.

Au plan biologique :

Liés au fosinopril :

Augmentation modérée de l'urée et de la créatinine plasmatique, réversible à l'arrêt du traitement. Cette augmentation est plus fréquemment rencontrée en cas de sténose des artères rénales, hypertension artérielle traitée par diurétiques, insuffisance rénale. En cas de néphropathie glomérulaire, l'administration d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion peut occasionner une protéinurie.
Hyperkaliémie, habituellement transitoire.
Une anémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) a été rapportée avec des inhibiteurs de l'enzyme de conversion, sur des terrains particuliers (transplantés rénaux, hémodialysés).

Liés à l'hydrochlorothiazide :

Déplétion potassique avec hypokaliémie, notamment en cas de diurèse intensive, et particulièrement grave dans certaines populations à risque (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).
Hyponatrémie avec hypovolémie à l'origine d'une déshydratation et d'une hypotension orthostatique, voire d'un syndrome confusionnel. La perte concomitante d'ions chlore peut secondairement entraîner une alcalose métabolique compensatrice : l'incidence et l'amplitude de cet effet sont faibles.
Élévation de l'uricémie et de la glycémie au cours du traitement : l'emploi de ces diurétiques sera soigneusement discuté chez les sujets goutteux et diabétiques.
Augmentation des lipides plasmatiques à forte dose.
Troubles hématologiques, beaucoup plus rares, thrombocytopénie, leucopénie, agranulocytose, aplasie médullaire, anémie hémolytique.
Hypercalcémie exceptionnelle.

SURDOSAGE

Lié au fosinopril :: L'événement le plus probable, en cas de surdosage, est l'hypotension. Si une hypotension importante se produit, elle peut être combattue par la mise du patient en décubitus, tête basse, et au besoin par une perfusion IV de soluté isotonique de chlorure de sodium ou par tout autre moyen d'expansion volémique.; Le fosinoprilate, forme active du fosinopril, n'est pas éliminé par la dialyse (cf Pharmacocinétique).

Lié à l'hydrochlorothiazide :: Les signes de l'intoxication aiguë se manifestent surtout par des désordres hydroélectrolytiques (hyponatrémie, hypokaliémie). Cliniquement, possibilité de nausées, vomissements, hypotension artérielle, crampes, vertiges, somnolence, états confusionnels, polyurie ou oligurie allant jusqu'à l'anurie (par hypovolémie).; Les premières mesures consistent à éliminer rapidement le (ou les) produit(s) ingéré(s) par lavage gastrique et/ou administration de charbon activé, puis à restaurer l'équilibre hydroélectrolytique dans un centre spécialisé jusqu'à normalisation. La correction d'une hyponatrémie doit être réalisée très progressivement.

PHARMACODYNAMIE

Inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) et diurétique (C09BA09 : système cardiovasculaire).

Mécanisme de l'action pharmacologique :

Lié au fosinopril :

Le fosinopril est un inhibiteur de l'enzyme de conversion (IEC) de l'angiotensine I en angiotensine II, substance vasoconstrictrice mais également stimulant la sécrétion d'aldostérone par le cortex surrénalien. Il en résulte :

une diminution de la sécrétion d'aldostérone,
une élévation de l'activité rénine plasmatique, l'aldostérone n'exerçant plus de rétrocontrôle négatif,
une baisse des résistances périphériques totales avec une action préférentielle sur les territoires musculaire et rénal, sans que cette baisse ne s'accompagne de rétention hydrosodée ni de tachycardie réflexe, en traitement chronique.

L'action antihypertensive du fosinopril se manifeste aussi chez les sujets ayant des concentrations de rénine basses ou normales.

Le fosinopril agit par l'intermédiaire de son métabolite actif, le fosinoprilate, les autres métabolites étant inactifs.

Lié à l'hydrochlorothiazide :: L'hydrochlorothiazide est un diurétique thiazidique qui agit en inhibant la réabsorption du sodium au niveau du segment cortical de dilution. Il augmente l'excrétion urinaire du sodium et des chlorures et, à un moindre degré, l'excrétion du potassium et du magnésium, accroissant de la sorte la diurèse et exerçant une action antihypertensive.

Caractéristiques de l'activité antihypertensive :

Liées au fosinopril :: Le fosinopril est actif à tous les stades de l'hypertension artérielle, légère, modérée ou sévère : on observe une réduction des pressions artérielles systolique et diastolique, en décubitus et en orthostatisme, sans modification du rythme cardiaque.; L'activité antihypertensive après une prise unique est maximale entre 2 et 6 heures et se maintient pendant 24 heures.; Le blocage résiduel de l'enzyme de conversion à 24 heures est élevé : il se situe aux environs de 50 %. Chez les patients répondeurs, la normalisation tensionnelle intervient au bout de 1 mois de traitement et se maintient sans échappement. L'arrêt du traitement ne s'accompagne pas d'un rebond de l'hypertension artérielle. En cas de nécessité, l'adjonction d'un diurétique thiazidique entraîne une synergie de type additif. L'association d'un inhibiteur de l'enzyme de conversion et d'un thiazidique diminue en outre le risque d'hypokaliémie induite par le diurétique seul.

Liées à l'hydrochlorothiazide :: Le délai d'apparition de l'activité diurétique est d'environ 2 heures. Cette activité est maximale au bout de 4 heures et se maintient de 6 à 12 heures. L'effet thérapeutique des diurétiques thiazidiques reste en plateau au-delà d'une certaine dose, tandis que les effets indésirables continuent d'augmenter. En cas d'inefficacité du traitement, il n'est pas utile, et souvent mal toléré, d'augmenter les doses au-delà des posologies recommandées.

Liées à l'association :: Au cours d'études cliniques, l'administration concomitante de fosinopril et d'hydrochlorothiazide a entraîné des réductions plus importantes de la pression artérielle qu'avec chacun des produits administré seul. L'administration de fosinopril inhibe l'axe rénine-angiotensine-aldostérone et tend à réduire la perte potassique induite par l'hydrochlorothiazide.

PHARMACOCINÉTIQUE

Liée au fosinopril :: Par voie orale, le fosinopril est rapidement absorbé. La quantité absorbée représente 35 % de la dose administrée. Il est hydrolysé en fosinoprilate, qui est un inhibiteur spécifique de l'enzyme de conversion de l'angiotensine.; Le pic des concentrations plasmatiques du fosinoprilate est atteint en 2 à 4 heures. La liaison du fosinoprilate aux protéines plasmatiques est de 97 à 98 %.; La demi-vie d'élimination du fosinoprilate se situe autour de 12 heures.; Le fosinopril est éliminé pour moitié par le rein et pour moitié par le foie.; La cinétique du fosinopril chez l'insuffisant rénal chronique et hépatique n'est pas modifiée et ne requiert pas d'ajustement posologique.; Le fosinopril est très faiblement dialysable (la clairance de dialyse est < 10 ml/min). Il existe un passage des inhibiteurs de l'enzyme de conversion dans le placenta.

Liée à l'hydrochlorothiazide :

Absorption :: La biodisponibilité de l'hydrochlorothiazide varie selon les sujets entre 60 et 80 %. Le temps nécessaire pour obtenir le pic plasmatique (Tmax) varie entre 1,5 et 5 heures, la moyenne se situant aux environs de 4 heures.

Distribution :: La liaison aux protéines plasmatiques est de 40 %.; La demi-vie est très variable d'un sujet à un autre : elle est comprise entre 6 et 25 heures.

Élimination :: La clairance rénale représente 90 % de la clairance totale. Le pourcentage de produit inchangé retrouvé dans les urines est de 95 %. Chez les insuffisants rénaux et cardiaques, la clairance rénale de l'hydrochlorothiazide est diminuée, et la demi-vie d'élimination augmentée. Il en est de même chez les sujets âgés avec, en outre, une augmentation de la concentration plasmatique maximale.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 30 °C.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400937199964 (2005 rév 12.02.2010) 30 cp.
	3400937200028 (2005 rév 12.02.2010) 90 cp.


Prix :	10.21 euros (30 comprimés).
	28.07 euros (90 comprimés).
Remb Séc soc à 65 % sur la base du TFR : 10.21 euros (30 cp) et 28.07 euros (90 cp). Collect.

Licence et marque Bristol-Myers Squibb.

Titulaire de l'AMM : Merck Santé s.a.s.

MERCK SERONO
37, rue Saint-Romain. 69379 Lyon cdx 08
Tél : 04 72 78 25 25
Info médic/Pharmacovigilance :
Tél Vert : 08 00 88 80 24 E-mail : infoqualit@merck.fr
Site web : http://www.merckserono.fr

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