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ENDOXAN ® comprimé

cyclophosphamide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Comprimé enrobé à 50 mg (blanc) : Boîte de 50, sous plaquettes thermoformées.

COMPOSITION

	p cp
Cyclophosphamide (DCI) anhydre	50 mg
(soit en cyclophosphamide monohydraté : 53,5 mg/cp)

Excipients : Noyau : stéarate de magnésium, lactose monohydraté, talc, amidon de maïs, hydrogénophosphate de calcium, gélatine, glycérol à 85 %. Pelliculage : saccharose, talc, dioxyde de titane (E 171), carbonate de calcium, macrogol 35 000, silice colloïdale anhydre (Aérosil 200), povidone (Kollidon 25), carmellose sodique (Tylopur C30), polysorbate 20 (Tween 20), cire de lignite.

INDICATIONS

Traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes mammaires.
Traitement des cancers ovariens, des cancers bronchiques, notamment à petites cellules, des séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires, des cancers de la vessie, des sarcomes, des neuroblastomes, des lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens, des myélomes multiples, des leucémies aiguës, notamment lymphoïdes.
A faible dose, traitement des polyarthrites rhumatoïdes, de la granulomatose de Wegener, de certaines formes sévères de lupus érythémateux aigus disséminés, de néphropathies auto-immunes corticorésistantes.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le cyclophosphamide par voie orale est essentiellement indiqué dans les affections auto-immunes. Toutefois, les comprimés figurent dans certains protocoles de chimiothérapie antinéoplasique.
La posologie habituelle, pour l'adulte et l'enfant, est de 100 à 200 mg/m²/jour (soit 2,5 à 5 mg/kg/jour) par cycles courts de 1 à 14 jours. L'administration est répétée toutes les 2 à 4 semaines. Des posologies plus faibles de 40 à 100 mg/m²/jour (soit 1 à 2,5 mg/kg/jour) peuvent être utilisées, sans interruption, en traitements prolongés.
Les comprimés doivent être administrés le matin à jeun en associant une absorption suffisante de boisson au moment de la prise et immédiatement après.

CONTRE-INDICATIONS

Absolues :

Vaccin contre la fièvre jaune.
Insuffisance médullaire sévère.
Infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante.
Allergie connue au cyclophosphamide.
femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception efficace (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Grossesse/Allaitement).
Grossesse et allaitement.

Relatives :

Vaccins vivants atténués.
Phénytoïne.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent avoir une contraception efficace. Femmes en âge de procréer : iI importe de vérifier par un test de grossesse, l'absence de grossesse avant l'administration de cyclophosphamide (cf Grossesse/Allaitement).

Les patients désirant procréer doivent être avertis du risque d'aménorrhée ou azoospermie parfois définitive ; de ce fait il peut être envisagé une conservation du sperme.

La prudence est recommandée dans les cas suivants :

patients en mauvais état général, âgés ou présentant une diminution des défenses immunitaires ;
patients diabétiques ;
notion de radiothérapie antérieure ;
insuffisance hépatique ou rénale préexistante.

Une correction du trouble avant traitement ou une adaptation de dose est alors nécessaire.

Avant de commencer le traitement, il faut corriger ou supprimer toutes obstructions des voies urinaires, les cystites, ainsi que les infections et les troubles électrolytiques.

En raison de la présence de lactose et de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ou déficit en lactose ou en sucrase-isomaltase.

Précautions d'emploi :

Une surveillance régulière de l'hémogramme est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle) : l'hémogramme doit être contrôlé régulièrement tous les 5 à 7 jours, puis tous les 2 jours si les leucocytes chutent en dessous de 3000/mm³. Des contrôles quotidiens peuvent être nécessaires selon les cas. Chez les patients recevant un traitement au long cours, ce contrôle peut être espacé toutes les 2 semaines.
Un risque de myélosuppression accrue peut s'observer en cas de traitement antérieur par une chimiothérapie ou une radiothérapie ou en cas d'une insuffisance rénale associée. Dans ce cas une numération globulaire et plaquettaire est recommandée.
L'utilisation du cyclophosphamide peut nécessiter une adaptation de la posologie ou une variation de l'espacement des cycles chez les patients présentant un diabète insipide, une leucopénie, une thrombopénie ou une infiltration cellulaire tumorale de la moelle osseuse.
En cas de leucopénies sévères, en raison du risque d'infections pouvant engager le pronostic vital, les mesures suivantes sont préconisées : administration d'antibiotiques et/ou d'antifongiques pouvant être associés à l'utilisation des facteurs de croissance granulocytaires.
Associée à d'autres médicaments myélosuppresseurs, la prise d'Endoxan peut nécessiter une adaptation de la posologie.
En cas d'utilisation prolongée ou chez les patients à risque (radiothérapie antérieure du petit bassin, toxicité thérapeutique vésicale antérieure...), il est recommandé d'assurer une hydratation abondante et d'associer la prise d'Uromitexan pour prévenir les risques de cystite hémorragique (cf Posologie/Mode d'administration). Il convient également de s'assurer que la diurèse du patient est bonne et de rechercher une éventuelle hématurie microscopique.
Lors de l'emploi de doses élevées ou lors de traitements prolongés, il existe un risque de cystite hémorragique ainsi qu'une possibilité d'altération rénale particulièrement en cas de lésions préexistantes. Des oedèmes de la paroi vésicale, des saignements suburétraux, des inflammations interstitielles avec fibroses, ainsi qu'une éventuelle sclérose de la paroi vésicale ont été observés.
La présence de globules rouges dans les urines doit être recherchée régulièrement. En cas d'apparition d'une cystite hémorragique avec hématuries microscopiques ou macroscopiques, il convient d'interrompre Endoxan jusqu'à normalisation des signes cliniques et biologiques.
L'alopécie peut parfois être prévenue par la mise en place d'un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d'un casque réfrigérant.

INTERACTIONS

En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Interactions médicamenteuses :
Contre-indiquées :

Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées :

Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente.
Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).
Phénytoïne : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique ou risque d'augmentation de la toxicité ou de la perte d'efficacité du cytotoxique due à l'augmentation du métabolisme hépatique par la phénytoïne.

A prendre en compte :

Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.
Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Interactions spécifiques au cyclophosphamide :

Un cas isolé d'intoxication aiguë par l'eau a été observé lors de la prise simultanée d'indométacine.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

En clinique, quelques cas de malformations (anomalies de membres, craniosténoses, dysmorphies faciales) ont été rapportés après exposition au 1^er trimestre, même lorsque le cyclophosphamide était utilisé comme immunosuppresseur.

En fin de grossesse, quelques cas d'anémie, voire de pancytopénie ont été rapportés. Il existe également un risque théorique de toxicité cardiaque (troubles du rythme, insuffisance cardiaque). Il est donc conseillé, chaque fois que cela est possible, de programmer la naissance, au moins 3 semaines après la dernière cure, et de réaliser une surveillance néonatale (en particulier hématologique et cardiaque).

Allaitement :

En raison du passage du cyclophosphamide dans le lait maternel et de la survenue possible d'effets indésirables graves pour le nouveau-né, l'allaitement est contre-indiqué.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Certains effets secondaires tels que nausées et vomissements et/ou l'utilisation d'antiémétiques peuvent modifier l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines

EFFETS INDÉSIRABLES

La tolérance générale et locale du cyclophosphamide est bonne.
Une neutropénie et rarement une thrombopénie modérée voire une anémie peuvent être observées : elles sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à l'arrêt du traitement. En général, le nadir des leucocytes et plaquettes apparaît pendant les première et deuxième semaines de traitement ; ces effets sont généralement réversibles au bout de trois à quatre semaines. Une anémie ne se développe généralement qu'au bout de plusieurs cycles de traitement.
Certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimés par les anti-émétiques.
L'alopécie est inconstante, transitoire et réversible. Des modifications de la pigmentation des mains, des ongles et de la plante des pieds ont été signalées.
Dans de rares cas, une augmentation des transaminases, des ictères et des hépatites a été observée.
On a pu observer une maladie veino-occlusive du foie (MVO) chez environ 15 à 50 % des patients recevant du cyclophosphamide à forte dose en association au busulfan ou à une radiothérapie corporelle totale dans le cadre d'une transplantation allogénique de moelle osseuse. En revanche, on observe la MVO que rarement chez les patients souffrant d'anémie arégénérative et traités en monothérapie par forte dose de cyclophosphamide. Le syndrome se développe typiquement 1 à 3 semaines après la transplantation et se caractérise par une augmentation de poids subite, une hépatomégalie, une ascite et une hyperbilirubinémie, voire une insuffisance hépatique.
Les facteurs prédisposant au développement de la MVO sont des troubles hépatiques fonctionnels préexistants, un médicament hépatotoxique associé à une chimiothérapie à forte dose, en particulier quand le busulfan est utilisé comme alkylant dans le protocole de conditionnement.
Une aménorrhée ou une azoospermie sont possibles, voire définitives.
Comme pour tout traitement cytotoxique à doses cumulées élevées, le traitement par le cyclophosphamide peut être responsable de tumeurs secondaires. Le risque de développer une tumeur du tractus urinaire, comme un syndrome myélodysplasique pouvant évoluer en leucémie aiguë, est augmenté.
Autres effets indésirables :

des cas de pseudo-sécrétions inappropriées d'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits avec possibilité d'intoxication aiguë par l'eau ;
des réactions d'hypersensibilité au cyclophosphamide, éventuellement accompagnées de fièvre sont possibles et peuvent évoluer dans des cas isolés vers un état de choc ;
des sensations vertigineuses associées à des troubles de la vision transitoires ont été rapportées ;
des cas isolés de pancréatite aiguë ;
de très rares cas de syndrome de Stevens-Johnson et de toxidermie nécrosante ont été rapportés.

SURDOSAGE

Il n'existe pas d'antidote spécifique du cyclophosphamide.
En cas de surdosage, il sera nécessaire d'adapter les soins en fonction de la toxicité constatée.
Le cyclophosphamide est dialysable.

PHARMACODYNAMIE

Agent alkylant, moutarde à l'azote (code ATC : L01AA01 ; L : antinéoplasique et immunomodulateur).

Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme.

Le cyclophosphamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de l'ADN ainsi que la formation de ponts alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire. Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en Go.

Immunodépresseur.

PHARMACOCINÉTIQUE

La molécule initiale est une prodrogue inactive. Elle est hydroxylée dans le foie par les microsomes hépatiques aboutissant essentiellement à la formation du 4-hydroxycyclophosphamide et à son tautomère l'aldocyclophosphamide puis à la moutarde phosphoramide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite urotoxique).

Une voie métabolique accessoire conduit à une quantité négligeable des métabolites déchloréthylés.

Le temps moyen de demi-vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 à 7 heures : il est plus court chez l'enfant (4 heures) que chez l'adulte (7 heures en moyenne).

Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques (12 à 14 %) alors que ses métabolites le sont davantage (52 à 60 %).

La barrière hématoencéphalique est facilement traversée par le cyclophosphamide et un peu moins par ses métabolites (20 %) ce qui explique son intérêt dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400930358900 (1960/98 rév 01.08.2005).


Prix :	6.26 euros (50 cp).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

BAXTER - Division Oncology
6, av Louis-Pasteur. BP 56. 78311 Maurepas cdx
Tél : 01 34 61 50 50. Fax : 01 34 61 50 25

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