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SEVORANE®

sévoflurane

FORMES et PRÉSENTATIONS

Liquide pour inhalation par vapeur : Flacons de 250 ml avec système de fermeture fixe Quik-Fil.

COMPOSITION

	p 100 ml
Sévoflurane^* (DCI)	100 ml

^* Stabilisant : eau (à l'état de traces).

INDICATIONS

Anesthésie générale par inhalation, utilisable en induction et entretien, pour les patients hospitalisés ou ambulatoires, chez l'adulte et chez l'enfant.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Propriétés physicochimiques : le sévoflurane est un liquide clair, incolore. Une protection contre les acides de Lewis environnementaux est assurée par la présence d'au moins 300 ppm d'eau. Aucun autre adjuvant ou stabilisant n'est utilisé. Le sévoflurane est non inflammable et non explosif, selon les exigences de la Commission électrotechnique internationale 601-2-13. Le sévoflurane n'est pas âcre. Il est miscible à l'éthanol, l'éther, le chloroforme, l'éther de pétrole et légèrement soluble dans l'eau.
Des évaporateurs spécialement calibrés pour le sévoflurane doivent être utilisés afin de contrôler avec précision la concentration de l'anesthésique délivrée.
La concentration alvéolaire minimale (CAM) du sévoflurane est fonction de l'âge et de la composition du gaz vecteur.
La CAM du sévoflurane est plus faible chez les sujets âgés et lorsque le gaz vecteur est un mélange oxygène-protoxyde d'azote.
Le choix de recourir ou non à une prémédication ainsi que le choix de la prémédication sont fonction des besoins de chaque patient et laissés à la discrétion de l'anesthésiste.

Dégradation du sévoflurane :: Le sévoflurane est stable lorsqu'il est conservé dans des conditions normales d'éclairage. Aucune dégradation perceptible du sévoflurane ne se produit en présence d'acides forts ou de chaleur. Le sévoflurane n'est pas corrosif en contact avec l'acier inoxydable, le laiton, l'aluminium, le laiton nickelé, le laiton chromé ou l'alliage de cuivre et de béryllium.; Une dégradation chimique peut se produire lorsque l'anesthésique inhalé entre en contact avec l'absorbeur de CO₂ dans l'appareil d'anesthésie. Lorsqu'il est utilisé conformément aux instructions avec des absorbeurs frais, le sévoflurane subit une dégradation minime et ses produits de dégradation sont indétectables ou non toxiques. La dégradation du sévoflurane et la formation de produits de dégradation sont accentuées en cas d'augmentation de la température de l'absorbeur, d'emploi d'un absorbeur de CO₂ deshydraté (particulièrement ceux qui contiennent de l'hydroxyde de potassium, comme le Baralyme^®), d'augmentation de la concentration de sévoflurane et de diminution du débit de gaz frais. Le sévoflurane peut subir une dégradation alcaline par deux voies. La première résulte de la perte de fluorure d'hydrogène avec formation de pentafluoro-isopropanyl-fluorométhyl éther (PIFE, plus connu sous le nom de composé A). La seconde voie de dégradation du sévoflurane se produit uniquement en présence d'absorbeurs de CO₂ deshydraté et entraîne la décomposition du sévoflurane en hexafluoro-isopropanol (HFIP) et en formaldéhyde. Le HFIP est une substance inactive et non génotoxique, rapidement glycuroconjuguée et éliminée, qui a une toxicité comparable à celle du sévoflurane. Le formaldéhyde est quant à lui présent dans les processus métaboliques normaux. En contact avec un absorbeur très deshydraté, le formaldéhyde peut être dégradé à son tour en méthanol et en formiate. Le formiate peut contribuer à la formation de monoxyde de carbone en présence de températures élevées. Le méthanol peut réagir avec le composé A pour produire le composé B par ajout du groupement méthoxy. Le composé B peut subir une dégradation supplémentaire par perte de fluorure d'hydrogène pour former les composés C, D et E. En présence d'absorbeurs très déshydratés, particulièrement ceux qui contiennent de l'hydroxyde de potassium (comme le Baralyme), la formation de formaldéhyde, de méthanol, de monoxyde de carbone, de composé A et peut-être d'autres de ses produits de dégradation, les composés B, C et D, peut survenir.

Induction de l'anesthésie :: Le sévoflurane est administré avec de l'oxygène seul ou avec un mélange oxygène/protoxyde d'azote. Des concentrations maximales inspirées de sévoflurane de 8 % produisent habituellement une anesthésie de stade chirurgical en moins de 2 minutes chez l'adulte et l'enfant. Après la perte de conscience, la concentration inspirée sera adaptée à la profondeur de l'anesthésie souhaitée. Chez les sujets âgés, des concentrations moins importantes de sévoflurane seront nécessaires.

Entretien de l'anesthésie :: Le stade chirurgical de l'anesthésie est entretenu avec une concentration inhalée de sévoflurane de 0,5 % à 3 %. Chez les sujets âgés, des concentrations inhalées moins importantes de sévoflurane sont nécessaires.

Valeurs de CAM en fonction de l'âge des patients
Age du patient	Sévoflurane dans 100 % d'O₂	Sévoflurane dans 65 % N₂O/35 % O₂
0-1 mois^*	3,3 %
1-< 6 mois	3,0 %
6 mois-< 3 ans	2,8 %	2,0 %^**
3-12 ans	2,5 %
25 ans	2,6 %	1,4 %
40 ans	2,05 %	1,1 %
60 ans	1,7 %	0,9 %
80 ans	1,4 %	0,7 %

^* Enfants nés à terme. La CAM n'a pas été déterminée chez les enfants prématurés.

^** Pour les enfants de 1 à < 3 ans, le mélange 60 % N₂O/40 % O₂ a été utilisé.

Réveil :: Les délais de réveil sont généralement plus courts après une anesthésie au sévoflurane qu'avec les autres agents anesthésiques volatils. De ce fait, il peut être nécessaire de débuter l'analgésie postopératoire plus précocement.

Posologie chez l'insuffisant rénal ou hépatique :: Des concentrations inhalées de sévoflurane de 0,4 à 2,3 % associées au mélange protoxyde d'azote-oxygène ont été utilisées sans inconvénient particulier chez l'insuffisant rénal ou hépatique.

CONTRE-INDICATIONS

Hypersensibilité au sévoflurane ou à d'autres agents anesthésiques halogénés.
Patients ayant présenté des antécédents personnels ou familiaux d'hyperthermie maligne.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Le sévoflurane ne doit être utilisé qu'en présence d'un anesthésiste-réanimateur disposant d'un matériel complet d'anesthésie et de réanimation.
Comme les niveaux d'anesthésie peuvent être modifiés facilement et rapidement avec le sévoflurane, seuls les évaporateurs spécialement calibrés pour ce produit doivent être utilisés.

Remplacement des absorbeurs de dioxyde de carbone (CO₂) déshydratés :

Des réactions entraînant un dégagement de chaleur peuvent survenir avec tous les agents halogénés, y compris le sévoflurane et les absorbeurs de CO₂.
De rares cas isolés de chaleur excessive, de dégagements de fumée et/ou de combustion spontanée dans des appareils d'anesthésie ont été rapportés durant l'utilisation de sévoflurane en présence d'absorbeurs de CO₂ déshydratés.
Une augmentation particulièrement lente ou une diminution inattendue de la concentration de sévoflurane délivrée dans la branche inspiratoire par rapport au réglage de l'évaporateur peut être en rapport avec une température excessive du canister.
Une réaction exothermique, une dégradation accrue du sévoflurane et la production de composés de dégradation peuvent apparaître lorsque l'absorbeur de CO₂ est déshydraté, notamment après une période prolongée de passage de gaz sec à travers le canister contenant l'absorbant de CO₂. Des produits de dégradation du sévoflurane (méthanol, formaldéhyde, monoxyde de carbone et composés A, B, C et D) ont été observés dans le circuit respiratoire d'un appareil expérimental d'anesthésie en présence d'un absorbeur de CO₂ déshydraté et de concentrations maximales de sévoflurane (8 %) administrées pendant des périodes prolongées (>= 2 heures). Les concentrations de formaldéhyde observées étaient de même magnitude que celles connues pour entraîner une légère irritation respiratoire. Les conséquences cliniques de ces produits de dégradation observés dans ce modèle expérimental extrême ne sont pas connues.
En cas de doute sur la dessication de l'absorbeur de CO₂, celui-ci doit être remplacé avant l'administration du sévoflurane. Les indicateurs de la plupart des absorbeurs de CO₂ ne changent pas obligatoirement de couleur lorsque ces derniers sont déshydratés. C'est pourquoi l'absence de changement de couleur ne doit pas être considérée comme un signe fiable d'une hydratation suffisante. Les absorbeurs de CO₂ doivent être remplacés périodiquement, qu'il y ait ou non un changement de couleur de l'indicateur.
Une hypotension artérielle et une dépression respiratoire (d'autant plus importantes que l'anesthésie est plus profonde) peuvent être observées. Le degré d'hypotension et de dépression ventilatoire peut fournir une indication sur le niveau d'anesthésie des patients.
L'utilisation répétée d'anesthésiques halogénés, dont le sévoflurane, sur une période relativement courte, expose à un risque accru d'hépatite.
Chez les patients ayant présenté une atteinte hépatique, un ictère, une fièvre inexpliquée, ou une éosinophilie après administration d'un anesthésique halogéné, il est recommandé d'éviter d'administrer du sévoflurane s'il existe des alternatives par voie intraveineuse.
Le sévoflurane peut être à l'origine d'une hyperthermie maligne. Si celle-ci apparaît, le traitement consiste dans l'arrêt des agents ayant déclenché ce mécanisme, la dépose des évaporateurs, la purge du circuit, l'administration intraveineuse de dantrolène ainsi qu'un traitement symptomatique.
Il est déconseillé d'utiliser le sévoflurane chez les sujets susceptibles de présenter une hyperthermie maligne (antécédents d'hyperthermie maligne d'effort, myopathies telles que les dystrophies musculaires, syndrome de King, myotonie, myopathies à noyau central).
Chez des enfants en période postopératoire, l'utilisation d'agents anesthésiques inhalés a été associée à de rares augmentations de la kaliémie ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès. Les patients atteints d'une affection neuromusculaire latente ou manifeste, notamment une dystrophie musculaire de Duchenne semblent les plus vulnérables. Dans la plupart de ces cas, il y avait une administration concomitante de succinylcholine. Ces patients ont aussi présenté des augmentations significatives de créatine phosphokinase et, dans certains cas, des modifications urinaires compatibles avec une myoglobinurie. En dépit des similitudes avec une hyperthermie maligne, aucun de ces patients n'a présenté des signes de rigidité musculaire ou d'hypermétabolisme. Il est recommandé de traiter précocement l'hyperkaliémie et les arythmies réfractaires ainsi que de rechercher par la suite une affection neuromusculaire latente.
Des cas isolés d'arythmies ventriculaires ont été rapportés chez des enfants souffrant de la maladie de Pompe.

Précautions d'emploi :

La concentration alvéolaire minimale (CAM) diminue avec l'âge : la concentration moyenne de sévoflurane nécessaire pour atteindre la CAM chez une personne de 80 ans est approximativement 50 % plus faible que chez une personne de 20 ans.
Comme avec tous les anesthésiques, le maintien de la stabilité hémodynamique est important pour éviter une ischémie myocardique chez les patients atteints de maladie coronarienne.
Comme avec tous les anesthésiques, de légères modifications de l'humeur peuvent persister pendant plusieurs jours suivant l'administration.
Insuffisance rénale : compte tenu du nombre limité de patients insuffisants rénaux (créatininémie > 15 mg/l) étudiés, la sécurité d'utilisation du sévoflurane n'est pas complètement établie chez ces patients. En conséquence, le sévoflurane doit être utilisé avec prudence chez les patients insuffisants rénaux.
Neurochirurgie : chez les patients susceptibles de présenter une hypertension intracrânienne, le sévoflurane doit être administré avec prudence et des manoeuvres destinées à réduire l'hypertension intracrânienne, telles que l'hyperventilation, doivent être associées.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Dans la plupart des cas où un traitement médicamenteux est indispensable, il n'y a pas lieu de l'arrêter avant l'anesthésie générale. Il suffit d'en informer l'anesthésiste.

Sympathomimétiques alpha et bêta (dopamine, adrénaline, noradrénaline : pour action systémique par voie parentérale) : troubles du rythme ventriculaire graves par augmentation de l'excitabilité cardiaque.
Sympathomimétique bêta (isoprénaline) : troubles du rythme ventriculaire graves (augmentation de l'excitabilité cardiaque).
Agents bloquants neuromusculaires non dépolarisants : potentialisation en présence de sévoflurane. L'ajustement des posologies de ces substances est nécessaire en usage simultané.
Bêtabloquants : réduction des réactions cardiovasculaires de compensation par les bêtabloquants (l'inhibition bêta-adrénergique peut être levée durant l'intervention par des bêtastimulants). En règle générale, ne pas arrêter le traitement bêtabloquant et, de toute façon, éviter l'arrêt brutal. Informer l'anesthésiste de ce traitement.
Isoniazide : potentialisation de l'effet hépatotoxique de l'isoniazide avec formation accrue de métabolites toxiques de l'isoniazide. En cas d'intervention programmée, arrêter par prudence le traitement par l'isoniazide une semaine avant l'intervention et ne le reprendre que 15 jours après.
Opiacés (alfentanil, sulfentanil) : par effet synergique avec le sévoflurane, risque de baisse de la fréquence cardiaque, de la pression artérielle et de la fréquence respiratoire.
Sympathomimétiques alpha et bêta (dopamine, adrénaline, noradrénaline).
Adrénaline pour action hémostatique locale par injections sous-cutanée ou gingivale : limiter l'apport, par exemple : moins de 0,1 mg d'adrénaline en 10 minutes ou 0,3 mg en une heure chez l'adulte.
Sympathomimétiques indirects : amphétamines et dérivés (anorexigènes, psychostimulants), éphédrine et dérivés : poussée hypertensive peropératoire. En cas d'intervention programmée, il est préférable d'interrompre le traitement quelques jours avant l'intervention.
Benzodiazépines et opiacés : on s'attend à ce que les benzodiazépines et les opiacés réduisent la CAM du sévoflurane dans les mêmes proportions que les autres anesthésiques par inhalation. Le sévoflurane est compatible avec les benzodiazépines et les opiacés couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.
Barbituriques : le sévoflurane est compatible avec les barbituriques couramment utilisés dans la pratique chirurgicale.

Le sévoflurane s'est révélé sûr et efficace en cas d'administration concomitante avec divers agents couramment utilisés en peropératoire, comme les dépresseurs du système nerveux central, des médicaments du système nerveux autonome, des myorelaxants, des anti-infectieux, notamment des aminosides, des hormones et des substituts synthétiques, des dérivés sanguins et des médicaments cardiovasculaires, notamment l'adrénaline.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune donnée concernant l'utilisation du sévoflurane chez la femme enceinte n'est actuellement disponible.

En conséquence, le sévoflurane ne doit être utilisé chez la femme enceinte qu'en cas d'indication formelle.

Il n'y a pas d'étude portant sur le travail et l'accouchement sous sévoflurane.

La sécurité de l'anesthésie par le sévoflurane pour les césariennes a été démontrée dans un essai multicentrique.

Allaitement :

En l'absence d'information sur le passage du sévoflurane dans le lait maternel, une attitude de prudence est conseillée quand le sévoflurane est administré à une femme en période d'allaitement.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

L'attention des conducteurs de véhicules et des utilisateurs de machines est attirée sur le fait qu'après une anesthésie générale il y a persistance, pendant un certain temps, d'une altération de la vigilance qui rend dangereuses la conduite des véhicules et l'utilisation des machines.

EFFETS INDÉSIRABLES

Comme tous les anesthésiques inhalés puissants, le sévoflurane peut provoquer une dépression cardiorespiratoire dose-dépendante. La plupart des effets indésirables sont d'intensité légère ou modérée et de nature transitoire. Des nausées et des vomissements ont été observés en postopératoire, mais ce sont des effets fréquents après une intervention chirurgicale et une anesthésie générale, qui peuvent être dus à l'anesthésique par inhalation, aux autres agents administrés en per ou postopératoire ou à la réponse du patient au geste chirurgical.
Les événements indésirables le plus fréquemment observés sont les suivants :

Chez l'adulte : hypotension artérielle, nausées et vomissements.
Chez le patient âgé : bradycardie, hypotension artérielle et nausées.
Chez l'enfant : agitation, toux, vomissements et nausées.

Tous les événements indésirables rapportés au cours des essais cliniques, ayant au moins un lien de causalité possible avec le sévoflurane, sont présentés dans le tableau ci-dessous selon la classification MedDRA par système-organe. Les groupes de fréquence suivants sont utilisés : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100 à < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000 à < 1/100), rare (>= 1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), cas isolés inclus. La nature, la gravité et la fréquence des événements indésirables chez les patients ayant reçu le sévoflurane sont comparables à celles observées chez les patients ayant reçu les produits de référence.

Données sur les effets indésirables issues des essais cliniques :

Résumé des effets indésirables les plus fréquents lors des essais cliniques avec le sévoflurane
Classe système-organe	Fréquence	Effet indésirable
Affections psychiatriques	Très fréquent	Agitation (essentiellement chez l'enfant)
Affections du système nerveux	Fréquent	Somnolence, étourdissements
Affections cardiaques	Très fréquent	Bradycardie (essentiellement chez le patient âgé)
Affections cardiaques	Fréquent	Tachycardie
Affections vasculaires	Très fréquent	Hypotension
Affections vasculaires	Fréquent	Hypertension
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Très fréquent	Toux (chez l'enfant)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Fréquent	Toux, dépression respiratoire, laryngospasme
Affections gastro-intestinales	Très fréquent	Nausées, vomissements
Affections gastro-intestinales	Fréquent	Hypersalivation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fréquent	Frissons, fièvre
Investigations	Fréquent	Glycémie anormale, anomalie des paramètres du bilan hépatique^, hyperleucocytose ou leucopénie, augmentation de la phosphorémie^*

^* Des cas extrêmement rares de modification transitoire des paramètres du bilan hépatique ont été rapportés avec le sévoflurane et avec les produits de référence.

^** Une élévation transitoire de la concentration sérique de fluor inorganique peut survenir pendant et après l'anesthésie au sévoflurane. Le pic de concentration est habituellement observé dans les 2 heures qui suivent l'anesthésie au sévoflurane et le retour aux valeurs de base survient dans les 48 heures. Au cours des essais cliniques, les concentrations élevées de fluor n'ont pas été associées à une altération de la fonction rénale.

Expérience après la mise sur le marché :

Des événements indésirables ont été spontanément rapportés après mise sur le marché du sévoflurane. Mais le niveau d'exposition de la population à partir de laquelle ces événements ont été rapportés n'est pas connu. Par conséquent, il n'est pas possible d'établir l'incidence réelle et l'imputabilité de ces événements à l'exposition au sévoflurane.

Résumé des effets indésirables après mise sur le marché
Classe système-organe	Effet indésirable
Affections du système immunitaire	Réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde
Affections du système nerveux	Convulsions, mouvements dystoniques
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales	Bronchospasme
Affections hépatobiliaires	Hépatite, insuffisance hépatique, nécrose hépatique
Affections de la peau et du tissu sous-cutané	Prurit, rash, urticaire
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Hyperthermie maligne^*
Investigations	Hyperkaliémie accompagnée d'élévation des CPK (chez l'enfant)^**

^* De même qu'avec les autres agents anesthésiques de ce type, le sévoflurane peut déclencher un état d'hypermétabolisme du muscle squelettique conduisant à une forte demande en oxygène et induisant un syndrome clinique connu sous le nom d'hyperthermie maligne (HM). Ce syndrome comprend des symptômes non spécifiques tels que rigidité musculaire, tachycardie, tachypnée, cyanose, arythmie et tension artérielle instable, ainsi qu'une élévation de l'ensemble du métabolisme, ce qui se traduit par une élévation de la température corporelle et l'augmentation du CO₂ en fin d'expiration (P et CO₂). De tels effets ont été observés, dans des rares cas, chez l'homme après une anesthésie par le sévoflurane (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

^** De rares cas d'hyperkaliémie accompagnée d'élévations des CPK et ayant entraîné des arythmies cardiaques et des décès ont été rapportés chez des enfants en période postopératoire (cf Mises en garde et Précautions d'emploi).

SURDOSAGE

En cas de surdosage, il est nécessaire d'arrêter l'administration de l'anesthésique, d'assurer la liberté des voies aériennes et d'entreprendre une ventilation assistée ou contrôlée avec de l'oxygène pur, tout en assurant le maintien des fonctions cardiovasculaires.

PHARMACODYNAMIE

Anesthésiques généraux (code ATC : N01AB08 ; N : système nerveux central).

Le sévoflurane est un anesthésique halogéné volatil, administré par inhalation. Il provoque, selon la dose, perte de conscience, abolition réversible de la douleur, de l'activité motrice volontaire, diminution des réflexes autonomes, dépression de la respiration et du système cardiovasculaire.

L'induction de l'anesthésie s'accompagne d'un minimum d'excitation ou de signes d'irritation des voies respiratoires supérieures, d'aucune sécrétion excessive dans l'arbre trachéobronchique et d'aucune stimulation du système nerveux central.

Le sévoflurane est un dérivé fluoré. Il présente un faible coefficient de partage sang/gaz (0,65) permettant un réveil postanesthésique rapide.

La concentration alvéolaire minimale de sévoflurane (CAM) obtenue au cours de l'anesthésie, pour une composition donnée du gaz vecteur, dépend de l'âge : elle est plus faible chez les sujets âgés.

Effets cardiovasculaires :: Le sévoflurane peut provoquer une baisse de la pression artérielle concentration-dépendante. Le sévoflurane sensibilise le myocarde à l'action arythmogène de l'adrénaline exogène ; cette sensibilisation est comparable à celle qui est induite par l'isoflurane. Dans les études cliniques, l'incidence d'ischémie myocardique et d'infarctus du myocarde chez les patients à risque d'ischémie myocardique a été comparable entre le sévoflurane et l'isoflurane.

Effets sur les flux sanguins régionaux :: Les études animales ont montré que le sévoflurane ne modifie pas les flux sanguins régionaux (circulation hépatique, rénale, cérébrale). Dans les études animales (chien, lapin) ainsi que dans les études cliniques, les modifications des paramètres hémodynamiques (pression intracrânienne, flux sanguin cérébral/vélocité du flux sanguin, consommation cérébrale d'oxygène et pression de perfusion cérébrale) ont été comparables entre le sévoflurane et l'isoflurane. Le sévoflurane a un effet minime sur la PIC (pression intracrânienne) et préserve la sensibilité au CO₂.

Effet sur la fonction rénale :: Le sévoflurane ne modifie pas la capacité de concentration rénale, même après une anesthésie prolongée, jusqu'à environ 9 heures.

Effets sur le système nerveux central et autonome :: Le sévoflurane n'a pas d'effet stimulant sur le système nerveux sympathique. Il n'a pas été mis en évidence d'effet convulsivant.

Description des études cliniques :

Efficacité :: De nombreuses études cliniques ont été conduites sur l'anesthésie au sévoflurane chez des enfants et des adultes. Les résultats ont montré que le sévoflurane procure une induction rapide et en douceur de l'anesthésie ainsi qu'un réveil rapide.; Le sévoflurane a été associé à des délais d'induction et des délais avant réveil, réponse aux ordres et orientation plus courts qu'avec les produits de référence.

Tolérance :: Les études cliniques conduites dans un vaste éventail de populations de patients (enfants, adultes, sujets âgés, insuffisants rénaux, insuffisants hépatiques, obèses, patients faisant l'objet d'un pontage aortocoronarien, patients traités par aminosides ou inducteurs métaboliques, patients exposés à des interventions chirurgicales à répétition, patients faisant l'objet d'interventions chirurgicales d'une durée >= 6 heures), les résultats de la détermination des paramètres biologiques (par ex SGPT, SGOT, phosphatases alcalines, bilirubine totale, créatininémie, urée) ainsi que l'incidence des événements indésirables liés aux fonctions hépatique et rénale rapportés par les investigateurs ont montré que le sévoflurane n'a pas d'effet cliniquement significatif sur la fonction hépatique ou rénale et qu'il n'aggrave pas une insuffisance rénale ou hépatique préexistante. Ces études ont également montré qu'il n'y a pas de différences statistiquement significatives entre le sévoflurane et les produits de référence dans les proportions de patients présentant des modifications de tel ou tel paramètre biochimique.; L'impact sur la fonction rénale a été comparable entre le sévoflurane et les produits de référence, entre les différents types de circuit d'anesthésie, entre les différents débits et entre les patients avec ou sans concentration en fluor inorganique >= 50 µM.; L'incidence de dysfonction rénale a été < 1 % aussi bien pour le sévoflurane (0,17 %) que pour les produits de référence (0,22 % ; isoflurane, halothane, enflurane, propofol) dans les études comparatives. Cette incidence globale est cohérente avec celle relevée dans la population chirurgicale générale.Il y avait dans tous les cas une cause alternative ou une explication raisonnable à la dysfonction rénale.

Insuffisance hépatique :: Le sévoflurane est efficace et bien toléré lorsqu'il est utilisé comme agent principal pour l'entretien de l'anesthésie chez des patients atteints d'insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A ou B. Le sévoflurane n'a pas aggravé une insuffisance hépatique préexistante.

Insuffisance rénale :: Le sévoflurane a été évalué chez des patients insuffisants rénaux ayant un taux initial de créatininémie >= 1,5 mg/dl (130 µmol/l). Sur la base de l'incidence et de l'ampleur des variations de la créatininémie, le sévoflurane n'a pas accentué la détérioration de la fonction rénale.

PHARMACOCINÉTIQUE

Solubilité :: La très faible solubilité du sévoflurane dans le sang laisse prévoir une augmentation rapide de la concentration alvéolaire pendant l'induction et une décroissance rapide à l'arrêt de l'administration.; Des mesures des concentrations inspirée et alvéolaire (FI et FA) avec le sévoflurane ont montré que le rapport FA/FI (wash-in) à la 30^e minute est de 0,85. La vitesse d'ascension vers le pseudo-plateau est rapide. Le rapport FA/FAO (wash-out) à la 5^e minute est de 0,15 (FAO : concentration alvéolaire à l'arrêt de l'administration).

Distribution :: Les effets du sévoflurane sur le déplacement des médicaments liés aux protéines sériques et tissulaires n'ont pas été étudiés. D'autres anesthésiques volatils fluorés ont montré in vitro qu'ils déplaçaient des médicaments liés aux protéines sériques et tissulaires. La portée clinique de ces données n'a pas été établie. Les études cliniques n'ont montré aucune réaction indésirable lorsque le sévoflurane est administré aux patients qui prennent des médicaments qui sont fortement liés et qui ont un faible volume de distribution (par ex la phénytoïne).

Métabolisme :: Chez l'homme, moins de 5 % du sévoflurane absorbé est métabolisé au niveau hépatique par l'isoenzyme 2E1 du cytochrome P450 en hexafluoro_isopropanol (HFIP) avec libération de fluor et de dioxyde de carbone (ou d'un fragment carboné). Une fois formé, l'HFIP est rapidement conjugué avec l'acide glucuronique et excrété dans les urines. Aucune autre voie métabolique n'a été identifiée pour le sévoflurane. C'est le seul anesthésique volatil fluoré qui n'est pas métabolisé en acide trifluoroacétique. L'élimination pulmonaire rapide et importante du sévoflurane réduit la quantité d'anesthésique susceptible d'être métabolisée.; Le métabolisme du sévoflurane n'est pas inductible par les barbituriques.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Études de reproduction :: Les études effectuées sur des rats et des lapins, soumis à des concentrations pouvant atteindre 1,0 CAM de sévoflurane, n'ont pas montré d'effet nocif sur la fertilité ni sur le foetus. L'absence de données concernant le sévoflurane dans l'espèce humaine justifie des précautions d'emploi chez la femme en âge de procréer (cf Fertilité/Grossesse/Allaitement).

Effets sur la fonction circulatoire et la consommation d'oxygène :: Les résultats d'études conduites chez les chiens indiquent que le sévoflurane n'induit pas de phénomène de « vol coronaire » et n'aggrave pas une ischémie myocardique préexistante.

Les études chez l'animal ont montré que le sévoflurane ne modifie pas :

les circulations hépatique et rénale,
le débit sanguin cérébral.

Le sévoflurane diminue la consommation d'oxygène cérébrale (CMRO2) dans une proportion analogue à l'isoflurane : une diminution approximative de 50 % de la consommation d'oxygène cérébrale est observée à des concentrations proches de 2,0 CAM.

Effets du sévoflurane sur le système nerveux central :: Chez l'animal, le sévoflurane supprime l'activité électro-encéphalographique à des concentrations équipotentes à celles de l'isoflurane.; Il n'a pas été mis en évidence d'activité épileptiforme durant la normocapnie ou l'hypocapnie. Contrairement à l'enflurane, l'administration de sévoflurane en hypocapnie avec des stimulations auditives rythmiques n'induit pas d'activité électro-encéphalographique de type épileptique.

Composé A :: Le composé A est un produit de dégradation du sévoflurane, généré par l'absorbeur de CO₂. Sa concentration augmente généralement en fonction de la hausse de la température d'absorption, de la concentration du sévoflurane et de l'abaissement du débit de gaz frais.; Les études conduites chez le rat ont démontré une néphrotoxicité réversible, dépendante de la concentration et de la durée d'exposition (augmentations concentration-dépendantes de l'urée, de la créatinine, du glucose, des rapports protéines/créatinine et des rapports N-acétyl-glucosamidase/créatinine). La néphrotoxicité chez le rat a été démontrée aux concentrations de 25 à 200 ppm. La pertinence de ces observations chez l'homme n'est pas connue.; En clinique, la concentration la plus élevée du composé A (en utilisant de la chaux sodée comme absorbeur de CO₂ du circuit) était de 15 ppm chez l'enfant et de 32 ppm chez l'adulte. Dans les systèmes utilisant le Baralyme comme absorbeur de CO₂, des concentrations atteignant 61 ppm ont été observées. La concentration du composé A toxique pour l'être humain n'a pas été établie. Bien que l'expérience de l'exposition au sévoflurane dans des circuits à faible débit soit limitée, il n'a pas été mis en évidence à ce jour de troubles rénaux attribuables au composé A.

Composé B :: En clinique, la concentration du composé B décelée dans le circuit d'anesthésie n'a pas dépassé 1,5 ppm. L'inhalation du composé B à des concentrations pouvant atteindre 2400 ppm (0,24 %) pendant 3 heures n'a donné lieu à aucun effet indésirable sur les paramètres rénaux ni sur l'histologie tissulaire chez le rat.

Carcinogénicité :: Aucune étude du potentiel carcinogène n'a été effectuée. Aucun effet mutagène n'a pu être observé au cours du test d'Ames et aucune aberration chromosomique ne s'est produite dans les cultures de cellules de mammifères.

INCOMPATIBILITÉS

Le sévoflurane est un produit chimiquement stable. Il ne se dégrade pas en présence d'acides forts ni à la chaleur. La seule réaction de dégradation connue en clinique se produit au contact direct des absorbeurs de CO₂ (chaux sodée et Baralyme) qui produisent en petite quantité le composé A (pentafluoro-isopropényl-fluorométhyl éther [PIFE]) et des traces de composé B (pentafluorométhoxy-isopropyl-fluorométhyl éther [PMFE]). Aucun ajustement de concentration et aucun changement dans la pratique clinique ne sont cependant nécessaires en cas d'utilisation de circuits anesthésiques comportant une recirculation ; en effet, la quantité de composé A produite est non significative du point de vue clinique. Aucun effet indésirable imputable à ce composé n'a été rapporté dans les études cliniques.

MODALITÉS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 3 ans.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Flacon Quik-Fil :

Enlever le bouchon placé sur l'extrémité de l'embout Quik-Fil destiné à être connecté à l'évaporateur.
Vérifier que l'évaporateur est sur la position « fermé ».
Enlever le bouchon obturant l'orifice de l'évaporateur. Aligner les encoches de l'embout Quik-Fil avec les rainures de l'orifice de remplissage sur l'évaporateur. Insérer l'embout dans l'évaporateur.
Enfoncer le flacon dans l'orifice pour remplir l'évaporateur jusqu'au niveau supérieur du témoin de remplissage translucide. Ne pas dépasser ce niveau.
Retirer le flacon lorsque l'évaporateur est rempli.
Replacer les bouchons sur l'évaporateur et le flacon.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Réservé à l'usage hospitalier.
AMM	3400956316274 (1995 rév 25.01.2011).

Collect.

ABBOTT FRANCE
10, rue d'Arcueil. BP 90233
94528 Rungis cdx. Tél : 01 45 60 25 00
Site web : http://www.abbott.fr

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