Bienvenue Sur Medical Education

ENTOCORT®

budésonide

FORMES et PRÉSENTATIONS

Microgranules gastrorésistants en gélule (corps gris clair et tête rose) à 3 mg : Flacons de 45 et de 90.

COMPOSITION

	p gélule
Budésonide (DCI) micronisé	3 mg

Excipients : éthylcellulose (dispersion aqueuse à 30 %), acétylcitrate de tributyle, copolymère d'acide méthacrylique et d'acrylate d'éthyle (dispersion à 30 % ; Eudragit L30D), citrate de triéthyle, siméticone (Antifoam M), polysorbate 80, talc ; microgranules neutres : saccharose, amidon de maïs. Enveloppe de la gélule : oxydes de fer rouge et noir, dioxyde de titane, gélatine.

INDICATIONS

Traitement d'attaque de la maladie de Crohn d'intensité légère à modérée affectant l'iléon et/ou le côlon ascendant.
Traitement d'entretien de la maladie de Crohn (durée maximale de 9 mois) : en l'attente d'efficacité d'un traitement immunosuppresseur, substitution de la prednisolone chez les patients corticodépendants à des doses inférieures ou égales à 30 mg/j de prednisolone ou équivalent.
Prolongation de la rémission de la maladie de Crohn après traitement d'attaque.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Réservé à l'adulte.
Les gélules doivent être avalées avec un verre d'eau. Elles ne doivent être ni croquées ni mâchées.
Dans tous les cas, l'arrêt du traitement doit se faire progressivement en diminuant les doses.

Traitement d'attaque :: La dose recommandée est de 3 gélules (soit 9 mg de budésonide) en une seule prise le matin, pendant 8 semaines. La réponse thérapeutique optimale est généralement atteinte en 2 à 4 semaines.

Traitement d'entretien chez les patients corticodépendants :: La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en une seule prise le matin. Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de 9 mois, avec réduction progressive de la posologie.

Prolongation de la rémission de la maladie de Crohn après traitement d'attaque :: La dose recommandée est de 2 gélules (soit 6 mg de budésonide), en une seule prise le matin. Au besoin, le traitement peut être poursuivi pour une durée maximale de 9 mois, avec réduction progressive de la posologie.; Coût du traitement journalier : 2,39 à 3,75 euro(s).

CONTRE-INDICATIONS

Tout état infectieux.
Certaines viroses en évolution (herpès, varicelle, zona).
États psychotiques non encore contrôlés par un traitement.
Vaccins vivants.
Hypersensibilité aux différents constituants.

Il n'existe toutefois aucune contre-indication absolue pour une corticothérapie d'indication vitale.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Mises en garde :

Bien que le passage systémique du budésonide soit faible, il convient de suivre les recommandations générales des corticoïdes.
En cas d'ulcère gastroduodénal, la corticothérapie n'est pas contre-indiquée si un traitement anti-ulcéreux est associé.
En cas d'antécédents ulcéreux, la corticothérapie peut être prescrite, avec une surveillance clinique et au besoin après fibroscopie.
La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complications infectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. La survenue d'une anguillulose maligne est un risque important. Tous les sujets venant d'une zone d'endémie (régions tropicale, subtropicale, sud de l'Europe) doivent avoir un examen parasitologique des selles et un traitement éradicateur systématique avant la corticothérapie.
Les signes évolutifs d'une infection peuvent être masqués par la corticothérapie.
Il importe, avant la mise en route du traitement, d'écarter toute possibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, en cours de traitement l'apparition de pathologies infectieuses.
En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique anti-tuberculeux est nécessaire, s'il existe des séquelles radiologiques importantes et si l'on ne peut s'assurer qu'un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine a été donné.
L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance particulièrement adaptée, notamment chez les sujets âgés et en cas de colites ulcéreuses (risque de perforation), anastomoses intestinales récentes, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, ostéoporose, myasthénie grave.
Ce médicament est déconseillé en association avec le sultopride ou un vaccin vivant atténué (cf Interactions).
En raison de la présence de saccharose, ce médicament est contre-indiqué en cas d'intolérance au fructose, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en sucrase-isomaltase.

Précautions d'emploi :

En cas de traitement par corticoïdes au long cours :: Un régime pauvre en sucres d'absorption rapide et hyperprotidique doit être associé, en raison de l'effet hyperglycémiant et du catabolisme protidique avec négativation du bilan azoté.; Une rétention hydrosodée est habituelle, responsable en partie d'une élévation éventuelle de la pression artérielle. L'apport sodé sera réduit pour des posologies quotidiennes supérieures à 15 ou 20 mg d'équivalent prednisone et modéré dans les traitements au long cours à doses faibles.; La supplémentation potassique n'est justifiée que pour des traitements à fortes doses, prescrits pendant une longue durée ou en cas de risque de troubles du rythme ou d'associations à un traitement hypokaliémiant.; Le patient doit avoir systématiquement un apport en calcium et vitamine D.; Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète et l'hypertension artérielle ne sont pas des contre-indications mais le traitement peut entraîner leur déséquilibre. Il convient de réévaluer leur prise en charge.; Les patients doivent éviter le contact avec des sujets atteints de varicelle ou de rougeole.; Les corticoïdes oraux ou injectables peuvent favoriser l'apparition de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle). Ce risque est augmenté lors de la co-prescription avec des fluoroquinolones et chez les patients dialysés avec hyperparathyroïdisme secondaire ou ayant subi une transplantation rénale.

Sportifs :: L'attention est attirée chez les sportifs, cette spécialité contenant un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :

Médicaments hypokaliémiants :: L'hypokaliémie est un facteur favorisant l'apparition de troubles du rythme cardiaque (torsades de pointes, notamment) et augmentant la toxicité de certains médicaments, par exemple la digoxine. De ce fait, les médicaments qui peuvent entraîner une hypokaliémie sont impliqués dans un grand nombre d'interactions. Il s'agit des diurétiques hypokaliémiants, seuls ou associés, des laxatifs stimulants, des glucocorticoïdes, du tétracosactide et de l'amphotéricine B (voie IV).

Déconseillées (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) :

Sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes.
Vaccins vivants atténués : glucocorticoïdes (voies générale et rectale) : risque de maladie vaccinale généralisée, potentiellement mortelle.

Nécessitant des précautions d'emploi :

Anticoagulants oraux : glucocorticoïdes (voies générale et rectale) : impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours. Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : contrôle biologique au 8^e jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.
Autres médicaments hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants (seuls ou associés), laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), tétracosactide : risque majoré d'hypokaliémie. Surveillance de la kaliémie avec, si besoin, correction.
Anticonvulsivants inducteurs enzymatiques (carbamazépine, fosphénytoïne, phénobarbital, phénytoïne, primidone) : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par l'inducteur : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par l'inducteur et après son arrêt.
Digitaliques : hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Corriger auparavant toute hypokaliémie et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
Insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants : glucocorticoïdes (voies générale et rectale) : augmentation de la glycémie avec parfois acidocétose par diminution de la tolérance aux glucides due aux corticoïdes. Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance glycémique, surtout en début de traitement. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après son arrêt.
Isoniazide (décrit pour la prednisolone) : diminution des concentrations plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes. Surveillance clinique et biologique.
Médicaments donnant des torsades de pointes sauf sultopride (cf associations déconseillées) : antiarythmiques de classe I a (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) et antiarythmiques de classe III (amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), certains neuroleptiques (thioridazine, chlorpromazine, lévomépromazine, cyamémazine, sulpiride, amisulpride, tiapride, pimozide, halopéridol, dropéridol, véralipride), bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, luméfantrine méthadone, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, spiramycine IV, vincamine IV : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes. Corriger auparavant toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.
Rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des corticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique par la rifampicine : les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens traités par l'hydrocortisone et en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique ; adaptation de la posologie des corticoïdes pendant le traitement par la rifampicine et après son arrêt.
Topiques gastro-intestinaux, antiacides et charbon (décrit pour la prednisolone, la dexaméthasone) : diminution de l'absorption digestive des glucocorticoïdes. Prendre les topiques gastro-intestinaux et antiacides à distance des glucocorticoïdes (plus de 2 heures, si possible).

A prendre en compte :

Antihypertenseurs, sauf bêtabloquants : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes).
Fluoroquinolones : possible majoration du risque de tendinopathie, voire de rupture tendineuse (exceptionnelle), particulièrement chez les patients recevant une corticothérapie prolongée.
Itraconazole : augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.
Kétoconazole : augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.
Ritonavir : augmentation des concentrations plasmatiques du budésonide par diminution de son métabolisme hépatique par l'inhibiteur enzymatique, avec risque d'apparition d'un syndrome cushingoïde.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène variable selon les espèces. Dans l'espèce humaine, les études épidémiologiques n'ont décelé aucun risque malformatif lié à la prise de corticoïdes per os lors du premier trimestre.

Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie à doses élevées. Il semble justifié d'observer une période de surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique (glycémie) du nouveau-né.

En conséquence, le budésonide peut être prescrit pendant la grossesse si besoin.

Allaitement :

Le passage dans le lait du budésonide n'a pas été étudié. Néanmoins, les autres corticoïdes sont excrétés dans le lait.

Les données disponibles semblent montrer une bonne tolérance chez l'enfant ; cependant, le retentissement biologique ou clinique d'un traitement maternel de longue durée n'est pas évalué à ce jour.

En conséquence, l'allaitement, est possible en cas de traitement bref. En cas de traitement chronique, par mesure de précaution, l'allaitement est à éviter.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables typiques des glucocorticoïdes administrés par voie générale (type Cushing) sont possibles avec le budésonide.
Les autres effets indésirables décrits au cours des essais cliniques avec le budésonide (par voie orale) et depuis sa mise sur le marché sont les suivants : dyspepsie, crampes musculaires, tremblements, palpitations, vision floue, réactions cutanées (éruptions, prurit), troubles menstruels, hypokaliémie et troubles du comportement tels que nervosité, insomnie et changements de l'humeur.
Au cours des essais cliniques, la fréquence des effets indésirables cliniques de type corticoïde observés a été deux fois moindre avec Entocort 3 mg, microgranules gastrorésistants en gélule, comparativement au traitement par prednisolone à doses équipotentes. Ils sont surtout à craindre à doses importantes ou lors d'un traitement prolongé sur plusieurs mois.

Désordres hydro-électrolytiques :: Hypokaliémie, alcalose métabolique, rétention hydrosodée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque congestive.

Troubles endocriniens et métaboliques :: Syndrome de Cushing iatrogène, inertie de la sécrétion d'ACTH, atrophie corticosurrénalienne parfois définitive, diminution de la tolérance au glucose, révélation d'un diabète latent, arrêt de la croissance chez l'enfant, irrégularités menstruelles.

Troubles musculosquelettiques :: Atrophie musculaire précédée par une faiblesse musculaire (augmentation du catabolisme protidique), ostéoporose, fractures pathologiques en particulier tassements vertébraux, ostéonécrose aseptique des têtes fémorales.; Quelques cas de ruptures tendineuses ont été décrits de manière exceptionnelle, en particulier en coprescription avec les fluoroquinolones.

Troubles digestifs :: Ulcères gastroduodénaux, ulcération du grêle, perforations et hémorragie digestives, des pancréatites aiguës ont été signalées.

Troubles cutanés :: Acné, purpura, ecchymose, hypertrichose, retard de cicatrisation.

Troubles neuropsychiques :

fréquemment : euphorie, insomnie, excitation ;
rarement : accès d'allure maniaque, états confusionnels ou confuso-oniriques, convulsions (voie générale ou intrathécale) ;
état dépressif à l'arrêt du traitement.

Troubles oculaires :: Certaines formes de glaucome et de cataracte.

PHARMACODYNAMIE

Corticoïde à usage local (code ATC : A07EA06 ; A : appareil digestif et métabolisme).

Le budésonide est un glucocorticostéroïde exerçant une action anti-inflammatoire.

Les gélules d'Entocort sont remplies de granules gastrorésistants destinés à la voie orale. Ces granules sont pratiquement insolubles dans le milieu gastrique et libèrent de façon prolongée le budésonide au niveau de l'iléon et du côlon ascendant.

L'efficacité et la tolérance d'Entocort ont été évaluées dans une étude randomisée, double aveugle, multicentrique, dans le traitement d'attaque de la poussée de la maladie de Crohn d'intensité légère à modérée affectant l'iléon et/ou le côlon ascendant chez l'enfant à partir de 8 ans et pesant plus de 25 kg. Sur un effectif initialement prévu de 120 patients, seulement 48 enfants ont été inclus pour recevoir soit le budésonide à la posologie de 9 mg/j pendant 8 semaines, suivie de 6 mg/j pendant 4 semaines (n = 22), soit la prednisolone à la posologie de 1 mg/kg/j pendant 4 semaines suivie d'une diminution progressive de la posologie sur 8 semaines (n = 26).

Le critère principal était le taux de rémission à 8 semaines. Une rémission a été observée chez 55 % des patients du groupe traité par budésonide versus 71 % des patients dans le groupe traité par prednisolone, cette différence n'étant pas statistiquement significative (p = 0,25). Les critères secondaires comportaient l'évaluation de la tolérance en particulier sur l'axe hypothalamo-hypophysaire (cortisol plasmatique, test à l'ACTH, effets secondaires cortico-induits). Les résultats étaient en faveur du budésonide sur ces critères. Cependant, le schéma de l'étude (12 semaines) ne permettait pas d'évaluer la tolérance osseuse chez l'enfant.

PHARMACOCINÉTIQUE

Absorption :: Après administration orale de budésonide, l'absorption est rapide et semble complète. La majeure partie du budésonide est absorbée au niveau de l'iléon et du côlon ascendant.; La biodisponibilité systémique chez les sujets sains est d'environ 9-12 %. Après une dose unique de budésonide chez les patients atteints de maladie de Crohn active, la biodisponibilité systémique est de 12-20 % environ.; Après administration réitérée pendant 8 semaines, la biodisponibilité systémique se rapproche de celle observée chez les sujets sains.

Distribution :: Le budésonide possède un volume de distribution d'environ 3 l/kg.; La liaison aux protéines plasmatiques est de 85-90 %.; Après administration orale de 9 mg de budésonide, la Cmax moyenne est de 5-10 nmol/l environ, et le Tmax moyen de 3 à 5 heures.

Métabolisme :: Le budésonide est essentiellement métabolisé au niveau hépatique (environ 90 %) sous forme de métabolites dont l'activité glucocorticostéroïde est faible : pour les deux principaux métabolites, le 6ß-hydroxybudésonide et la 16alpha-hydroxyprednisolone, l'activité est inférieure à 1 %.; Le budésonide est principalement métabolisé par l'isoenzyme CYP3A du cytochrome P450.

Élimination :: La demi-vie d'élimination terminale du budésonide est généralement comprise entre 3 et 5 heures ; le budésonide est éliminé sous la forme de métabolites urinaires.; La clairance systémique du budésonide après administration intraveineuse est comprise entre 0,9 et 2 l/mn.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

L'administration répétée par différentes voies du budésonide provoque chez le rat et le chien une atrophie des organes lymphoïdes et une atteinte hépatique (stéatose chez le rat, hypertrophie et dépôt de glycogène chez le chien). Des lésions des muqueuses intestinales sont observées chez le rat et la souris.

Dans une étude chez le singe seul l'effet pharmacologique attendu est retrouvé. Il n'y a pas d'atteinte du tractus gastro-intestinal.

Le budésonide, comme les autres glucocorticoïdes, est tératogène chez le rat et le lapin, il n'a pas de potentiel mutagène.

Dans une 1^re étude de cancérogenèse conduite dans 2 espèces animales rat et souris, une augmentation de l'incidence des gliomes cérébraux a été observée à la forte dose chez le seul rat mâle ainsi qu'une augmentation des adénomes hépatiques.

Une 2^e étude menée chez le rat mâle SD et Fisher avec le budésonide et 3 autres glucocorticoïdes de référence confirme la présence des tumeurs hépatiques dans tous les groupes traités et suggère que ces effets sont probablement liés à « l'effet récepteur » considéré comme un effet de classe ; en revanche, aucune différence dans l'incidence des gliomes cérébraux n'apparaît entre les groupes traités et contrôles.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Les gélules doivent être conservées dans le flacon.

Bien refermer le flacon après usage.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

AMM	3400934147715 (1996 rév 08.08.2007) 45 gél.
	3400934147883 (1996 rév 08.08.2007) 90 gél.


Prix :	56.32 euros (45 gélules).
	107.41 euros (90 gélules).
Remb Séc soc à 65 %. Collect.

AstraZeneca
1, place Renault. 92844 Rueil-Malmaison cdx
Tél : 01 41 29 40 00. Fax : 01 41 29 40 01

Liste Des Sections Les Plus Importantes :