Bienvenue Sur Medical Education

IMMUCYST®

BCG Bacilles Calmette Guérin

FORMES et PRÉSENTATIONS

Poudre pour suspension intravésicale : Flacon de poudre, boîte unitaire.

COMPOSITION

Poudre :	p dose (3 ml)^*
BCG^** atténué	81 mg^***

Excipients : glutamate monosodique, solution d'hydroxyde de sodium à 10 % (pour ajustement du pH de la solution de glutamate monosodique). ^* Après reconstitution (cf Modalités de manipulation et d'élimination).
^** Bacilles Calmette Guérin, souche Connaught.
^*** 1,8 à 19,2 × 10⁸ unités formant colonies (UFC).

INDICATIONS

Traitement des carcinomes urothéliaux non invasifs de la vessie :

Traitement prophylactique et curatif du carcinome urothélial in situ.
Traitement prophylactique des rechutes de carcinome urothélial limité à la muqueuse :
- pTa G1-G2 si tumeur multifocale et/ou récidivante,
- pTa G3,
- carcinome urothélial envahissant la lamina propria mais non la musculeuse de la vessie (pT1).

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Posologie :

Chez l'adulte.

Le traitement doit commencer au minimum 15 jours, voire 3 semaines, après la biopsie ou la résection transurétrale et en l'absence de toute hématurie macroscopique.

Le traitement d'induction comprend une instillation intravésicale par semaine pendant 6 semaines.

Après une fenêtre thérapeutique de 6 semaines, soit environ 3 mois après le début du traitement, une nouvelle dose doit être administrée par voie intravésicale une fois par semaine pendant 1 à 3 semaines.

Sur la base des études cliniques conduites avec Immucyst, le traitement d'induction doit être suivi d'un traitement d'entretien.

Celui-ci consiste en une instillation par semaine pendant 1 à 3 semaines, administrée 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois après le début du traitement d'induction.

La prévention des récidives et l'augmentation du taux de survie sont améliorées par ce traitement d'entretien. Toutefois, le nombre d'instillations du traitement d'entretien devra tenir compte de la tolérance locale et générale du produit au cours de la série d'induction. Les cas de réactions indésirables graves notifiés lors de la série d'entretien ont été parfois précédés d'une intolérance lors de la série d'induction. Un effet indésirable lié à la dose totale instillée est alors suspecté.

Mode d'administration :

Administration intravésicale.

L'administration d'Immucyst par voie intravésicale doit être effectuée dans un établissement de santé public ou privé et dans les conditions qui sont requises pour la mise en oeuvre des endoscopies des voies urinaires.

Chaque dose est diluée avec une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur, de façon à obtenir un volume final de 50 ml. Une sonde urétrale est mise en place dans la vessie dans des conditions d'asepsie. On procède au drainage de la vessie, puis on instille lentement la suspension de 50 ml d'Immucyst, par gravité ; après quoi, on retire la sonde.

Le patient doit retenir cette suspension aussi longtemps que possible, au maximum 2 heures. Lors des 15 premières minutes suivant l'instillation, le patient doit rester allongé. Il lui est ensuite permis de se lever.

Au terme de la période de 2 heures, tous les patients doivent uriner en position assise pour des raisons de sécurité. En l'absence de contre-indication médicale spécifique, on recommandera aux patients d'assurer une hyperhydratation pendant les 48 heures suivant chaque instillation.

Certains essais cliniques portant sur Immucyst, comportant une inoculation percutanée associée à chaque dose intravésicale, ont montré que l'administration systémique du BCG n'induisait aucun bénéfice supplémentaire. Par conséquent, le BCG doit être administré par voie intravésicale uniquement.

Ce médicament ne doit pas être utilisé chez l'enfant compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité.

CONTRE-INDICATIONS

En cas de réaction d'hypersensibilité systémique connue à l'un des composants d'Immucyst, à Immucyst ou à un médicament contenant les mêmes substances.
Patients recevant un traitement immunosuppresseur (chimiothérapie ou radiothérapie ou tout autre traitement immunosuppresseur) ou souffrant d'un déficit immunitaire, du fait du risque de réaction systémique au BCG.
Patients présentant une tuberculose active, à cause du risque d'exacerbation ou de réaction systémique concomitante au BCG.
Patients présentant des symptômes ou des antécédents de réaction systémique au BCG.
Patients présentant une maladie fébrile concomitante, une infection des voies urinaires ou une hématurie macroscopique. Le traitement avec Immucyst doit être reporté jusqu'à résolution de ces symptômes.
Patients ayant subi une résection transurétrale, une biopsie ou un cathétérisme vésical traumatique (avec hématurie) au cours des 2 à 3 semaines précédentes.
Antécédent de radiothérapie de l'aire vésicale.

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Administration intravésicale uniquement.
Ne pas injecter par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Mises en garde :

Réaction systémique au BCG :: Une réaction systémique au BCG est une pathologie granulomateuse généralisée potentiellement fatale pouvant survenir (bien que rarement) après une exposition au BCG.; Toutefois, la mise en évidence de BCG dans des organes affectés étant habituellement difficile, il est souvent impossible de déterminer si cette réaction est due à un processus infectieux ou à une réaction inflammatoire d'hypersensibilité : d'où le terme « réaction systémique ».; Sur la base de l'expérience clinique du BCG par voie intravésicale, la « réaction systémique au BCG » peut être définie comme la survenue de l'un des signes suivants, en l'absence d'autres étiologies : fièvre supérieure ou égale à 39,5 °C pendant au moins 12 heures ; fièvre supérieure ou égale à 38,5 °C pendant au moins 48 heures ; pneumonie ; miliaire à BCG ; hépatite granulomateuse ; perturbation du bilan biologique hépatique ; dysfonctionnement organique en dehors de l'appareil génito-urinaire, avec inflammation granulomateuse à la biopsie.; Il est probable qu'une instillation traumatique favorise la survenue de manifestations septicémiques à BCG, avec choc septique (collapsus, détresse respiratoire aiguë et coagulation intravasculaire disséminée).; Le délai de 15 jours, voire de 3 semaines, entre toute intervention invasive sur la paroi vésicale et/ou les voies urinaires basses et l'administration d'Immucyst doit impérativement être respecté.; Quelques infections du système génito-urinaire masculin (orchite/épididymite), réfractaires à un traitement antituberculeux multiple ont nécessité une orchidectomie.

Greffes septiques :: Le risque exact de greffes septiques à distance n'a pas été déterminé mais peut être considéré comme très faible. Ce risque sera toutefois considéré avec attention au regard des bénéfices attendus de la BCGthérapie intravésicale chez des patients porteurs d'anévrismes ou de matériel prothétique de quelque nature que ce soit.

Traitement immunosuppresseur :: En raison du risque de persistance d'une infectiosité prolongée de BCG, la décision de traitement par Immucyst des patients qui, dans le futur, sont susceptibles de nécessiter un traitement immunosuppresseur (patients en attente de greffe par exemple) doit être considéré avec soin.

Autres mises en garde :: Le conditionnement de cette spécialité contient du latex, qui peut causer, chez les personnes allergiques au latex, des réactions allergiques graves.; Chez le patient ayant une faible capacité vésicale, le risque accru de contracture de la vessie devra être pris en compte avant de traiter par Immucyst.; En cas d'infection bactérienne des voies urinaires au cours du traitement par Immucyst, les instillations doivent être interrompues jusqu'à résolution complète de l'infection, car l'association d'une infection urinaire et d'une cystite induite par BCG peut conduire à des effets indésirables sévères sur l'appareil génito-urinaire. La réalisation systématique d'un examen cytobactériologique des urines 36 heures avant chaque instillation est donc, pour cela, indispensable. Par ailleurs, les BCG sont sensibles à certains antibiotiques et l'antibiothérapie peut diminuer l'efficacité d'Immucyst.; Le traitement intravésical par Immucyst peut induire une sensibilité à la tuberculine et compliquer l'interprétation ultérieure de tests cutanés à la tuberculine pour le diagnostic d'infection mycobactérienne. Il peut donc être souhaitable de déterminer la réactivité du patient à la tuberculine avant d'administrer Immucyst.

Précautions d'emploi :

Immucyst contient des mycobactéries vivantes atténuées.

Des infections nosocomiales ayant été rapportées chez des patients immunodéprimés, Immucyst ne doit pas être manipulé dans le même local et par les mêmes personnes que celles préparant des médicaments pour administration par voie parentérale.

Les patients recevant Immucyst ne doivent pas être traités à proximité des patients présentant un déficit immunitaire connu.

Immucyst ne doit pas être manipulé par des personnes présentant un déficit immunitaire connu.

Immucyst doit être manipulé en respectant les règles applicables à tout autre matériel infectieux (cf Modalités de manipulation et d'élimination, Posologie et Mode d'administration).

Après chaque instillation, les patients doivent être surveillés pour détecter les symptômes et les signes de toxicité.

En présence de fièvre persistante ou de maladie fébrile aiguë comme dans le cas d'une infection à BCG, les instillations doivent être interrompues définitivement. La prise en charge thérapeutique du patient sera effectuée en relation avec un spécialiste en infectiologie. Un traitement par au minimum deux agents antimycobactériens doit débuter rapidement sans attendre le résultat des cultures. Les cultures négatives n'excluent pas totalement la possibilité d'une infection.

Les patients doivent être invités à informer leur médecin de tout symptôme survenant dans les 48 heures après l'instillation.

Les patients doivent être invités à prendre les précautions d'hygiène nécessaires afin de limiter les risques de contamination de leur entourage par le BCG présent dans leurs urines.

Les patients doivent être invités à augmenter leur apport liquidien pour rincer la vessie pendant plusieurs heures après le traitement par Immucyst. Ils seront informés qu'ils peuvent ressentir une sensation de brûlure à la première miction suivant le traitement.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Les patients doivent être informés que les associations médicamenteuses contenant des agents myélosuppresseurs ou des radiations peuvent altérer la réponse à Immucyst ou augmenter le risque d'une BCGite généralisée.
L'antibiothérapie peut diminuer l'efficacité d'Immucyst.
Les patients sous traitement antimicrobien pour d'autres infections doivent faire l'objet d'une évaluation destinée à déterminer si ce traitement ne risque pas de diminuer l'efficacité d'Immucyst.
La souche de BCG d'Immucyst n'est pas sensible au pyrazinamide.
Les antituberculeux ne doivent pas être administrés en traitement préventif des irritations locales survenant après instillation.

FERTILITÉ/GROSSESSE/ALLAITEMENT

Grossesse :

Aucune étude de reproduction animale n'a été conduite avec Immucyst.

On ne sait pas non plus si Immucyst, administré à une femme enceinte, peut être préjudiciable au foetus ou s'il peut affecter la capacité de reproduction.

Un traitement par Immucyst ne doit être administré à une femme enceinte que s'il est indispensable.

Immucyst est généralement déconseillé pendant la grossesse.

Les femmes doivent être invitées à ne pas risquer d'être enceintes durant le traitement

Allaitement :

En l'absence de données sur le passage dans le lait de cette souche de BCG et d'une possible virulence chez le nouveau-né, l'allaitement doit être suspendu en cas de nécessité de traitement par Immucyst.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés.

EFFETS INDÉSIRABLES

Les réactions locales au niveau de la vessie (dysurie, pollakiurie, hématurie) surviennent très fréquemment et sont parfois accompagnées de complications génito-urinaires plus graves. Au cours du traitement par Immucyst, la survenue de réactions systémiques avec fièvre mais aussi dysfonctionnement d'organes est à surveiller tout au long du traitement.
Les effets indésirables sont classés en termes de fréquence selon la convention suivante : très fréquent (>= 10 %), fréquent (>= 1 % et < 10 %), peu fréquent (>= 0,1 % et < 1 %), rare (>= 0,01 % et < 0,1 %), très rare (< 0,01 %, y compris les cas isolés).

Expérience acquise au cours des essais cliniques :

Lors de l'étude clinique SWOG 8507, 587 patients ont reçu un traitement d'induction, qui consistait en une instillation par semaine pendant 6 semaines (total de 6 instillations). A la suite d'une pause de 6 semaines dans le traitement, un échantillon randomisé de 247 de ces patients a reçu un traitement d'entretien qui consistait en une instillation par semaine pendant 3 semaines, à 3, 6, 12, 18, 24, 30 et 36 mois après le début du traitement d'induction (total cumulatif de 27 instillations).

Le tableau ci-dessous présente les fréquences des effets indésirables de toutes sévérités confondues rapportés pendant les traitements d'induction et d'entretien, respectivement, au cours de l'étude clinique SWOG 8507. Des notes de bas de tableau signalent les effets indésirables rapportés comme sévères (grade >= 3) avec une fréquence variant de peu fréquent à fréquent.

	SWOG 8507
	Induction	Entretien
Infections et infestations
Cystite	Peu fréquent	Fréquent^(a)
Infection urinaire	Fréquent	Fréquent^(a)
Infection pulmonaire	Peu fréquent^(b)	Non rapporté
Infections systémiques	Fréquent^(b)	Peu fréquent^(a)
Affections hématologiques et du système lymphatique
Anémie	Peu fréquent	Non rapporté
Leucopénie	Peu fréquent
Coagulopathie/-Thrombocytopénie	Peu fréquent^(b)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Anorexie	Fréquent^(b)	Fréquent^(a)
Affections du système nerveux
Céphalées	Peu fréquent	Peu fréquent
Étourdissement	Peu fréquent	Non rapporté
Affections cardiaques
Troubles cardiaques (NP)	Peu fréquent	Fréquent
Affections gastro-intestinales
Nausées/Vomissements	Fréquent^(b)	Fréquent^(a)
Diarrhées	Peu fréquent	Fréquent^(a)
Douleurs abdominales	Peu fréquent	Non rapporté
Constipation	Non rapporté	Peu fréquent
Atteintes des muqueuses, ulcères, stomatites	Peu fréquent	Non rapporté
Affections hépatobiliaires
Atteintes hépatiques	Peu fréquent^(b)	Fréquent
Hépatite granulomateuse	Peu fréquent^(a)	Non rapporté
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Éruption cutanée	Peu fréquent^(b)	Fréquent^(a)
Réactions cutanées d'hypersensibilité	Non rapporté	Peu fréquent
Abcès de la peau	Non rapporté	Peu fréquent
Affections musculosquelettiques et systémiques
Arthralgie/Myalgie/Arthrite	Peu fréquent	Fréquent^(a)
Affections du rein et des voies urinaires
Dysurie	Très fréquent^(c)	Très fréquent^(d)
Pollakiurie
Hématurie
Urgence mictionnelle	Fréquent^(b)
Incontinence urinaire	Peu fréquent^(b)	Fréquent^(a)
Crampes/Douleurs vésicales	Fréquent^(b)	Fréquent^(d)
Contracture vésicale	Peu fréquent^(b)	Fréquent^(d)
Présence de fragments de muqueuse dans les urines	Non rapporté	Peu fréquent
Obstruction urétérale	Peu fréquent^(b)	Non rapporté
Affections des organes de reproduction et du sein
Douleur génitale	Peu fréquent	Non rapporté
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Malaise	Très fréquent^(b)	Très fréquent^(d)
Fièvre
Frissons
Fatigue	Peu fréquent^(b)	Peu fréquent

Ces événements ont été rapportés avec les grades de sévérité et les taux de fréquence suivants :

^(a) Sévérité de grade = 3, peu fréquent.

^(b) Sévérité de grade >= 3, peu fréquent.

^(c) Sévérité de grade >= 3, fréquent.

^(d) Sévérité de grade = 3, fréquent.

(NP) : non précisé.

Au cours de l'étude clinique SWOG 8216, un échantillon randomisé de 127 patients a reçu un traitement consistant en une instillation par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une instillation unique à 3, 6, 12, 18 et 24 mois après le début du traitement. Globalement, le même profil de tolérance que l'étude SWOG 8507 a été observé avec en plus :

Affections musculosquelettiques et systémiques :

Douleurs lombaires : peu fréquent.

Expérience acquise après commercialisation :

Les effets indésirables suivants ont été rapportés après commercialisation. La fréquence de ces effets est considérée inconnue (ne peut pas être estimée à partir des données disponibles).

Investigations :

Taux anormal/augmentation de la créatinine sanguine ou du taux d'urée sanguin.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :

Pneumonie, pneumopathie interstitielle.

Affections du rein et des voies urinaires :

Insuffisance rénale parfois associée à des défaillances multiviscérales, néphrite.
Rétention urinaire (tamponnade vésicale).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané :

Érythème noueux.

Infections et infestations :

Pyélonéphrites, abcès rénal.
Infection par le BCG : le BCG peut se disséminer après son administration par voie intravésicale. Des infections graves, y compris des manifestations septicémiques à BCG avec choc parfois d'évolution fatale, ont été rapportées. Des infections par le BCG ont également été décrites au niveau des yeux, des poumons (y compris miliaires à BCG), du foie, des os, de la moelle osseuse, des reins, des ganglions lymphatiques régionaux, du péritoine, de l'appareil génito-urinaire (orchite/épididymite) et de la prostate (prostatite granulomateuse) ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Réaction systémique au BCG.
Des cas de greffes septiques chez des porteurs d'anévrisme et de matériel prothétique (prothèses vasculaires, valvulaires, articulaires ou matériel de stimulation cardiaque) ont été rapportés ; cf Mises en garde et Précautions d'emploi : Greffes septiques.
Des manifestations articulaires (arthrite, arthralgie), oculaires (comprenant conjonctivite, uvéite, iritis, kératite, choriorétinite granulomateuse) ou urinaires (y compris urétrite), ou encore une éruption cutanée ont été rapportées, isolées ou associées (syndrome de Fiessinger-Leroy Reiter) après l'administration intravésicale d'Immucyst. Le risque associé au syndrome de Fiessinger-Leroy Reiter semble plus élevé parmi les patients porteurs de l'antigène tissulaire HLA-B27.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration :

Syndrome pseudogrippal.

SURDOSAGE

Infection systémique au BCG (cf Effets indésirables).

PHARMACODYNAMIE

Autres immunostimulants, vaccin BCG (code ATC : L03AX03).

Immucyst favorise une réaction inflammatoire et immunologique locale aiguë, ainsi qu'une réaction granulomateuse subaiguë avec infiltration histiocytaire et leucocytaire au niveau de l'urothélium et de la lamina propria.

Des études cliniques ont montré qu'une série de trois instillations à 3 mois augmentait de façon significative le taux de réponse complète à 6 mois conduisant à recommander après la fenêtre thérapeutique de 6 semaines une dose une fois par semaine pendant 1 à 3 semaines en fonction des résultats de la cystoscopie.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, toxicologie n'ont pas révélé de risques autres que ceux déjà rapportés chez l'homme.

CONDITIONS DE CONSERVATION

Durée de conservation :: 2 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C) et à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Après reconstitution :: Une utilisation immédiate est recommandée.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Reconstitution de la poudre :

50 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % poids/volume sans conservateur sont nécessaires pour la reconstitution et la dilution d'une dose d'Immucyst.

Respecter les conditions d'asepsie habituelles et les conditions prévues pour effectuer une endoscopie des voies urinaires.

En aucun cas Immucyst ne doit être manipulé dans le même local et par les mêmes personnes que celles préparant des médicaments cytotoxiques pour administration par voie générale.

Les patients recevant Immucyst ne doivent pas être traités à proximité de patients présentant un déficit immunitaire connu.

Ne pas retirer le bouchon en caoutchouc fermant le flacon.

Manipuler comme tout produit potentiellement infectieux.

Immucyst ne doit pas être manipulé par des personnes présentant un déficit immunitaire connu.

Nettoyer la surface du bouchon en caoutchouc du flacon de poudre à l'aide d'un morceau de coton stérile imbibé d'un antiseptique approprié.
Aspirer 3 ml de solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % dans une seringue stérile de 5 ml.
Percer le bouchon du flacon de poudre avec la même aiguille montée sur la même seringue.
Maintenir le flacon de poudre en position verticale et tirer le piston de la seringue jusqu'à la marque de 5 ml sur le corps de la seringue afin de créer un léger vide dans le flacon.
Relâcher le piston pour permettre au vide d'aspirer la solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % de la seringue dans le flacon de poudre. Retirer l'aiguille et la seringue après passage de la totalité de la solution de chlorure de sodium à 0,9 % dans le flacon de poudre.
Agiter doucement le flacon jusqu'à obtention d'une suspension fine et homogène.
Aspirer la totalité du contenu du flacon du produit reconstitué toujours avec la même seringue de 5 ml. Remettre le flacon en position verticale avant de retirer l'aiguille du flacon.
Diluer ensuite le produit reconstitué dans une solution stérile de chlorure de sodium à 0,9 % sans conservateur, de façon à obtenir un volume final de 50 ml pour instillation intravésicale (en prélevant 0,1 ml en cas d'injection intradermique).

Le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution et dilution.

Tout produit reconstitué qui présenterait des flocons ou une agglutination ne pouvant être dispersés par agitation douce du flacon ne doit pas être utilisé.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Médicament soumis à prescription initiale hospitalière de 6 mois.
Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en urologie ou en oncologie médicale.
AMM	3400949252497 (1994, RCP rév 17.03.2011).


Prix :	72.92 euros (1 flacon de poudre).
Remb Séc soc à 100 %. Collect.

SANOFI PASTEUR
2, av Pont-Pasteur. 69007 Lyon
Tél : 04 37 37 01 00
Info médic : Tél : 04 37 37 72 31
Pharmacovigilance : Tél : 04 37 37 79 00

Liste Des Sections Les Plus Importantes :