AVONEX®

interféron bêta-1a

FORMES et PRÉSENTATIONS

Solution injectable (IM) à 30 µg/0,5 ml (limpide et incolore) :  Seringues préremplies de 1 ml remplies à 0,5 ml avec aiguille pour injection intramusculaire, boîte de 4.

COMPOSITION

	p seringue
Interféron bêta-1a*	30 µg
soit	6 M UI

Excipients : acétate de sodium trihydraté, acide acétique glacial, chlorhydrate d'arginine, polysorbate 20, eau ppi. ^*  Conformément au standard international de l'Organisation mondiale de la santé (OMS) sur les interférons, 30 µg d'Avonex contiennent 6 millions d'UI d'activité antivirale. L'activité vis-à-vis d'autres standards n'est pas connue.

INDICATIONS

Avonex est indiqué dans le traitement :

• Des patients atteints de sclérose en plaques (SEP) de forme rémittente. Dans les essais cliniques, celle-ci était caractérisée par deux poussées ou plus survenues au cours des trois années précédentes sans évidence de progression régulière entre les poussées ; Avonex ralentit la progression du handicap et diminue la fréquence des poussées.
  
• Des patients ayant présenté un seul événement démyélinisant, accompagné d'un processus inflammatoire actif, s'il est suffisamment sévère pour nécessiter un traitement par corticostéroïdes par voie intraveineuse, si les diagnostics différentiels possibles ont été exclus et si ces patients sont considérés à haut risque de développer une sclérose en plaques cliniquement définie (cf Pharmacodynamie).
  

Le traitement par Avonex doit être interrompu chez les patients développant une forme progressive de SEP.

POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION

Le traitement devra être initié par un praticien expérimenté dans le traitement de cette maladie.

• Adulte :
  La posologie recommandée dans le traitement des formes de SEP évoluant par poussées est de 30 µg (0,5 ml de solution) administrés par voie intramusculaire une fois par semaine (cf Modalités Manipulation/Élimination).
  A l'instauration du traitement, les patients peuvent commencer avec une dose totale de 30 µg (0,5 ml de solution) ou bien avec approximativement la moitié de la dose une fois par semaine afin de les aider à s'adapter au traitement ; ensuite, la dose sera augmentée jusqu'à obtention de la dose totale de 30 µg (0,5 ml de solution). Afin d'obtenir une efficacité satisfaisante, une dose de 30 µg (0,5 ml de solution) une fois par semaine devra être atteinte et maintenue après la période d'augmentation initiale. Il existe un dispositif manuel permettant d'administrer environ la moitié de la dose pour les patients débutant le traitement par Avonex.
  Aucun bénéfice supplémentaire n'a été observé en administrant une dose supérieure (60 µg) une fois par semaine.
  Coût du traitement journalier : 33,60 euro(s).
• Population pédiatrique :
  L'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Avonex chez les adolescents de 12 à 16 ans n'ont pas encore été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques Effets indésirables et Pharmacodynamie mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.
  L'efficacité et la sécurité d'utilisation d'Avonex chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.
  
• Sujet âgé :
  Les études cliniques n'ont pas inclus suffisamment de patients âgés de 65 ans et plus pour permettre de déterminer si cette population répond différemment au traitement que celle des patients plus jeunes. Toutefois, sur la base du schéma d'élimination du principe actif, il n'existe aucune raison théorique de modifier la posologie chez le sujet âgé.
  

Il convient de changer le site d'injection intramusculaire chaque semaine (cf Sécurité préclinique).
Le médecin peut prescrire l'utilisation d'une aiguille de 25 mm de taille 25G pour les patients chez qui cette aiguille est plus appropriée pour l'injection intramusculaire.
Afin de réduire les symptômes pseudo-grippaux associés au traitement par Avonex, l'administration d'un antalgique antipyrétique avant l'injection et pendant les 24 heures suivant chaque injection est conseillée. Ces symptômes sont habituellement présents pendant les premiers mois de traitement.
A ce jour, la durée totale du traitement n'est pas connue. Les patients devront être examinés au plan clinique après deux ans de traitement et la prolongation du traitement devra être décidée au cas par cas par le médecin traitant. Le traitement devra être interrompu chez les patients développant une forme chronique progressive de SEP.

CONTRE-INDICATIONS

• Initiation du traitement pendant la grossesse (cf Grossesse/Allaitement).
  
• Patients ayant des antécédents d'hypersensibilité aux interférons ß naturels ou recombinants, ou à l'un des excipients.
  
• Patients présentant une dépression sévère et/ou des idées suicidaires (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Effets indésirables).
  

MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI

Avonex doit être administré avec prudence chez les patients présentant des troubles dépressifs ou des antécédents de dépression, avec ou sans idées suicidaires (cf Contre-indications). L'incidence des dépressions et des idées suicidaires est accrue chez les patients atteints de sclérose en plaques et traités par des interférons. Il est recommandé aux patients de signaler immédiatement tout symptôme de dépression et/ou d'idées suicidaires à leur médecin traitant.
Les patients présentant une dépression doivent faire l'objet d'une surveillance particulière durant le traitement et être traités de façon appropriée. L'arrêt du traitement par Avonex devra être envisagé (cf Contre-indications et Effets indésirables).
La prudence s'impose lors de l'administration d'Avonex chez les patients ayant des antécédents d'épilepsie et /ou sous traitement antiépileptique, en particulier si les crises ne sont pas contrôlées de façon satisfaisante par le traitement antiépileptique (cf Interactions et Effets indésirables).
Le traitement des patients atteints d'insuffisance hépatique ou rénale sévère et des patients présentant une myélosuppression sévère devra être envisagé avec prudence et ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite.
Une atteinte hépatique avec élévation des taux sériques des enzymes hépatiques, une hépatite, une hépatite auto-immune et une insuffisance hépatique, ont été rapportées sous traitement par interféron bêta après commercialisation (cf Effets indésirables). Dans certains cas, ces événements sont apparus en présence d'autres médicaments connus pour entraîner des atteintes hépatiques. Le risque de potentialisation des effets dus à la prise multiple de médicaments différents ou d'autres substances hépatotoxiques (par exemple l'alcool) n'a pas été établi. Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler tout signe d'atteinte hépatique et la prudence est de rigueur lorsque des interférons sont administrés en même temps que d'autres médicaments connus pour provoquer une atteinte hépatique.
Les patients atteints d'une maladie cardiaque telle que angor, insuffisance cardiaque congestive ou arythmie doivent faire l'objet d'une surveillance particulière afin de déceler une aggravation éventuelle de leur état clinique durant le traitement par Avonex. Les symptômes pseudo-grippaux observés lors du traitement par Avonex peuvent entraîner un risque de décompensation pour les patients atteints de troubles cardiaques sous-jacents.
L'utilisation des interférons peut entraîner des perturbations des examens biologiques. Par conséquent, en plus des tests biologiques habituellement réalisés au cours du suivi des patients souffrant de SEP, il est recommandé d'effectuer, durant le traitement par Avonex, une numération formule sanguine et plaquettaire, ainsi que des tests de la fonction hépatique. Chez les patients immunodéprimés, un contrôle plus fréquent des numérations formule sanguine et plaquettaire peut éventuellement être nécessaire.
Des patients sont susceptibles de développer des anticorps contre Avonex. Chez certains de ces patients, ces anticorps réduisent l'activité de l'interféron bêta-1a in vitro (anticorps neutralisants). Les anticorps neutralisants sont associés à une diminution de l'activité biologique in vivo d'Avonex et peuvent potentiellement être associés à une diminution de l'efficacité clinique. On estime que l'incidence de la formation d'anticorps neutralisants atteint un plateau après 12 mois de traitement. Des données récentes émanant de patients traités jusqu'à 3 ans avec Avonex suggèrent qu'environ 5 à 8 % d'entre eux développent des anticorps neutralisants.
Le fait d'utiliser différentes méthodes de dosage pour détecter les anticorps sériques contre les interférons limite la possibilité de comparer l'antigénicité des différents produits entre eux.

INTERACTIONS

Interactions médicamenteuses :
Aucune étude spécifique d'interaction n'a été réalisée chez l'homme.
L'interaction entre Avonex et les corticostéroïdes ou l'hormone adrénocorticotrope (ou corticostimuline ou ACTH) n'a pas été étudiée de façon systématique. L'expérience clinique a montré que les patients atteints de SEP peuvent recevoir Avonex et des corticostéroïdes ou de l'ACTH, au cours des poussées.
Il a été signalé, chez l'homme et l'animal, que les interférons réduisaient l'activité des enzymes hépatiques dépendant du cytochrome P450. L'action d'Avonex, administré à hautes doses, sur le métabolisme lié au cytochrome P450 a été évaluée chez le singe et aucune modification du métabolisme hépatique n'a été mise en évidence. Il convient d'être prudent en cas d'administration simultanée d'Avonex avec d'autres médicaments à marge thérapeutique étroite et dont l'élimination dépend largement du cytochrome P450 comme, par exemple, les antiépileptiques et certaines classes d'antidépresseurs.

GROSSESSE et ALLAITEMENT

Grossesse :

Les informations sur l'utilisation d'Avonex pendant la grossesse sont limitées. Les données disponibles traduisent l'éventualité d'un risque accru d'avortement spontané. L'initiation du traitement est contre-indiquée en cours de grossesse (cf Contre-indications).

Femmes en âge de procréer :

Les femmes en âge de procréer devront utiliser les moyens contraceptifs appropriés. Si la patiente est enceinte ou projette une grossesse pendant un traitement par Avonex, elle devra être informée des risques potentiels et l'interruption du traitement devra être envisagée (cf Sécurité préclinique). Chez les patientes sujettes à un taux élevé de poussées avant le traitement, il y a lieu de mettre en balance le risque d'une poussée sévère en cas d'arrêt du traitement lié à la grossesse et le risque éventuel d'un avortement spontané si le traitement est poursuivi.

Allaitement :

En l'absence de données concernant le passage d'Avonex dans le lait maternel et en raison de la possibilité d'effets indésirables graves chez le nourrisson, il devra être décidé s'il est préférable que la mère interrompe l'allaitement ou le traitement par Avonex.

CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets d'Avonex sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.
Chez les sujets sensibles, les effets indésirables sur le système nerveux central peuvent avoir une influence mineure sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines (cf Effets indésirables).

EFFETS INDÉSIRABLES

Les effets indésirables le plus fréquemment associés au traitement par Avonex sont ceux liés au syndrome pseudo-grippal. Les symptômes pseudo-grippaux le plus fréquemment rapportés sont : myalgies, fièvre, frissons, hypersudation, asthénie, céphalées et nausées. Ces symptômes ont tendance à être plus marqués en début de traitement et leur fréquence diminue avec la poursuite du traitement.
Des symptômes neurologiques transitoires, pouvant simuler des poussées de SEP, peuvent apparaître après les injections. Des épisodes transitoires d'hypertonie et/ou de faiblesse musculaire grave empêchant les mouvements volontaires peuvent apparaître à tout moment pendant le traitement. Ces épisodes sont de durée limitée, sont liés aux injections et peuvent réapparaître lors d'injections ultérieures. Dans certains cas, ces symptômes sont associés à des symptômes pseudo-grippaux.
La fréquence des effets indésirables est exprimée en année-patient, conformément aux catégories suivantes : très fréquent (>= 1/10 année-patient), fréquent (>= 1/100, < 1/10 année-patient), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100 année-patient), rare (>= 1/10 000, < 1/1000 année-patient), très rare (< 1/10 000 année-patient), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
La durée-patient est la somme des unités de temps individuelles durant lesquelles le patient a été exposé à Avonex avant de présenter l'effet indésirable. Par exemple, 100 année-patient ont pu être observées chez 100 patients traités pendant un an ou chez 200 patients traités pendant 6 mois.
Le tableau ci-dessous rassemble les effets indésirables identifiés au cours des études (études cliniques et études observationnelles avec une période de suivi comprise entre 2 et 6 ans) ainsi que les autres effets indésirables identifiés grâce aux rapports spontanés, mais dont la fréquence est inconnue.
Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Investigations :
- Fréquent	Lymphopénie, leucopénie, neutropénie, baisse de l'hématocrite, hyperkaliémie, augmentation de l'urée sanguine
- Peu fréquent	Thrombopénie
- Fréquence indéterminée	Perte de poids, prise de poids, anomalies des tests hépatiques
Affections cardiaques :
- Fréquence indéterminée	Cardiomyopathie, insuffisance cardiaque congestive (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), palpitations, arythmie, tachycardie
Affections hématologiques et du système lymphatique :
- Fréquence indéterminée	Pancytopénie, thrombopénie
Affections du système nerveux :
- Très fréquent	Céphalée(1)
- Fréquent	Spasticité musculaire, hypoesthésie
- Fréquence indéterminée	Symptômes neurologiques, syncope(2), hypertonie, vertiges, paresthésie, crises d'épilepsie, migraine
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales :
- Fréquent	Rhinorrhée
- Rare	Dyspnée
Affections gastro-intestinales :
- Fréquent	Vomissements, diarrhée, nausées(1)
Affections de la peau et du tissu sous-cutané :
- Fréquent	Éruptions cutanées, hypersudation, contusion
- Peu fréquent	Alopécie
- Fréquence indéterminée	OEdème de Quincke, prurit, érythème vésiculaire, urticaire, aggravation de psoriasis
Affections musculosquelettiques et systémiques :
- Fréquent	Crampes musculaires, cervicalgie, myalgie(1), arthralgie, douleurs dans les extrémités, lombalgie, raideur musculaire, raideur musculosquelettique
- Fréquence indéterminée	Lupus érythémateux disséminé, faiblesse musculaire, arthrite
Affections endocriniennes :
- Fréquence indéterminée	Hypothyroïdie, hyperthyroïdie
Troubles du métabolisme et de la nutrition :
- Fréquent	Anorexie
Infections et infestations :
- Fréquence indéterminée	Abcès au site d'injection(3)
Affections vasculaires :
- Fréquent	Rougeur du visage
- Fréquence indéterminée	Vasodilatation
Troubles généraux et anomalies au site d'administration :
- Très fréquent	Syndrome pseudo-grippal, fièvre(1), frissons(1), hypersudation(1)
- Fréquent	Douleur au site d'injection, érythème au site d'injection, ecchymose au site d'injection, asthénie(1), douleur, fatigue(1), malaise, sueurs nocturnes
- Peu fréquent	Sensation de brûlure au site d'injection
- Fréquence indéterminée	Réaction au site d'injection, inflammation au site d'injection, cellulite au site d'injection(3), nécrose au site d'injection, saignement au site d'injection, douleur thoracique
Affections du système immunitaire :
- Fréquence indéterminée	Réaction anaphylactique, choc anaphylactique, réactions d'hypersensibilité (oedème de Quincke, dyspnée, urticaire, éruption, éruption prurigineuse)
Affections hépatobiliaires :
- Fréquence indéterminée	Insuffisance hépatique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), hépatite, hépatite auto-immune
Affections des organes de reproduction et du sein :
- Peu fréquent	Métrorragie, ménorragie
Affections psychiatriques :
- Fréquence indéterminée	Dépression (cf Mises en garde/Précautions d'emploi), insomnie, suicide, psychose, anxiété, confusion, labilité émotionnelle

⁽¹⁾  La fréquence est plus importante au début du traitement.

⁽²⁾  Une syncope peut survenir après injection d'Avonex ; il s'agit normalement d'un épisode unique qui se produit habituellement au début du traitement et qui ne se reproduit pas avec les injections suivantes.

⁽³⁾  Des réactions au site d'injection incluant douleur, inflammation et, dans de très rares cas, abcès ou cellulite pouvant nécessiter une intervention chirurgicale ont également été rapportées.

SURDOSAGE

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. Toutefois, en cas de surdosage, les patients doivent être hospitalisés pour observation et un traitement symptomatique approprié leur sera administré.

PHARMACODYNAMIE

Classe pharmacothérapeutique : interférons (code ATC : L03AB07).

Les interférons sont une famille de protéines d'origine naturelle, produites par les cellules eucaryotes en réponse à une infection virale et à d'autres inducteurs biologiques. Les interférons sont des cytokines médiatrices d'activités antivirale, antiproliférative et immunomodulatrice. On peut distinguer trois formes majeures d'interférons : les interférons alpha, bêta et gamma. Les interférons alpha et bêta sont classés en type I et l'interféron gamma en type II. Ces interférons ont des activités biologiques qui se chevauchent tout en étant clairement identifiables. Ils peuvent également se différencier par leurs sites cellulaires de synthèse.

L'interféron bêta est produit par divers types de cellules dont les fibroblastes et les macrophages. L'interféron bêta naturel et Avonex (interféron bêta-1a) sont glycosylés et disposent d'un seul complexe carbohydraté lié à une terminaison azotée. La glycosylation d'autres protéines est connue pour modifier leur stabilité, leur activité, leur distribution et leur demi-vie plasmatique. Cependant, les effets de l'interféron bêta liés à la glycosylation ne sont pas complètement élucidés.

Avonex exerce ses effets biologiques en se liant à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules humaines. Cette liaison déclenche une cascade complexe d'événements intracellulaires qui mène à l'expression d'un grand nombre de produits et de marqueurs génétiques induits par les interférons. Ceux-ci incluent une protéine CMH de classe I, la protéine Mx, la 2'-5'-oligoadénylate synthétase, la ß-2-microglobuline et la néoptérine. Certains de ces produits ont été dosés dans le sérum et dans les cellules sanguines recueillies chez des patients traités par Avonex. Après l'administration intramusculaire d'une dose unique d'Avonex, les taux sériques de ces produits restent élevés pendant au moins 4 jours et jusqu'à une semaine.

Sachant que la physiopathologie de la SEP n'est pas clairement établie, il n'est pas possible de savoir si le mécanisme d'action d'Avonex dans la SEP correspond au même processus que celui des effets biologiques décrits ci-dessus.

Les effets du traitement par Avonex ont été démontrés dans une étude contrôlée versus placebo, conduite chez 301 patients (Avonex : n = 158 ; placebo : n = 143) présentant une forme de SEP évoluant par poussées caractérisée par au moins 2 poussées au cours des 3 années précédentes ou au moins une poussée dans l'année précédant l'inclusion dans l'étude si l'ancienneté de la maladie était inférieure à 3 ans. Les patients avec un EDSS compris entre 1.0 et 3.5 à l'inclusion ont été inclus dans l'essai. Compte tenu du protocole de l'étude, les patients ont été suivis pendant des durées variables. 150 patients traités par Avonex ont été traités pendant 1 an et 85 pendant 2 ans. Dans cette étude, le pourcentage cumulé de patients ayant présenté une progression du handicap à la fin des 2 ans (selon l'analyse par courbes de survie de Kaplan-Meier) était de 35 % pour les patients du groupe placebo et de 22 % pour les patients traités par Avonex. La progression du handicap était définie comme une augmentation d'un point sur l'échelle EDSS (Expanded Disability Status Scale), maintenue pendant au moins 6 mois. Il a aussi été démontré une réduction d'un tiers du taux de poussées annualisé. Cet effet clinique a été observé après plus d'un an de traitement.

Une étude randomisée en double aveugle de comparaison de doses incluant 802 patients atteints de SEP rémittente (Avonex 30 µg : n = 402, Avonex 60 µg : n = 400) n'a montré aucune différence statistiquement significative ou tendance à une différence entre les doses de 30 µg et de 60 µg d'Avonex sur les paramètres cliniques et en général sur les paramètres IRM.

Les effets du traitement par Avonex dans la SEP ont également été démontrés dans une étude randomisée en double insu conduite chez 383 patients (Avonex : n = 193 ; placebo : n = 190) ayant présenté un seul événement démyélinisant associé à au moins 2 lésions IRM cérébrales compatibles avec un diagnostic de SEP. Une réduction du risque de présenter un second événement a été observée dans le groupe traité par Avonex. Un effet sur les paramètres IRM a également été observé. Le risque estimé de survenue d'un deuxième événement démyélinisant était de 50 % à 3 ans et de 39 % à 2 ans dans le groupe placebo et de 35 % à 3 ans et 21 % à 2 ans dans le groupe traité par Avonex. Une analyse post-hoc a montré que les patients dont l'IRM initiale comportait au moins une lésion rehaussée par le gadolinium et 9 lésions T2 avaient un risque de présenter un deuxième événement à 2 ans de 56 % dans le groupe placebo et 21 % dans le groupe traité par Avonex. Cependant, l'impact d'un traitement précoce par Avonex est inconnu, même dans ce sous-groupe à haut risque car l'étude a été principalement conçue pour évaluer le délai d'apparition d'un second événement plutôt que l'évolution à long terme de la maladie. De plus, il n'y a pas, à ce jour, de définition bien établie des patients à haut risque, bien qu'une approche plus conservatrice soit d'accepter au moins 9 lésions T2 hyperintenses sur l'IRM initiale et au moins une nouvelle lésion T2 ou une nouvelle lésion rehaussée par le gadolinium sur une IRM réalisée au moins 3 mois après l'IRM initiale. Dans tous les cas, le traitement ne sera envisagé que pour les patients classés à haut risque.

PHARMACOCINÉTIQUE

Le profil pharmacocinétique d'Avonex a été évalué par une méthode de dosage indirecte qui mesure l'activité antivirale de l'interféron. Cette méthode de dosage est sensible pour les interférons mais manque de spécificité pour l'interféron bêta. Des méthodes alternatives de dosage ont présenté une sensibilité insuffisante.

Le pic d'activité antivirale sérique d'Avonex survient normalement entre 5 et 15 heures après administration intramusculaire et cette activité diminue avec une demi-vie d'environ 10 heures. En tenant compte du taux d'absorption à partir du site d'injection, la biodisponibilité calculée est d'environ 40 %. La biodisponibilité calculée sans tenir compte de cet ajustement est plus grande. La biodisponibilité par voie intramusculaire est trois fois supérieure à celle obtenue par voie sous-cutanée. L'administration par voie sous-cutanée ne peut pas se substituer à la voie intramusculaire.

SÉCURITE PRÉCLINIQUE

MODALITÉS DE CONSERVATION

A conserver au réfrigérateur (2 °C-8 °C). Ne pas congeler.

Avonex peut être conservé à température ambiante (entre 15 °C et 30 °C) pendant une durée n'excédant pas une semaine.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine (barquette plastique scellée), à l'abri de la lumière.

MODALITÉS MANIPULATION/ÉLIMINATION

Avonex est fourni sous forme d'une solution injectable prête à l'emploi, en seringue préremplie.

Une fois sorti du réfrigérateur, Avonex en seringue préremplie doit être amené à température ambiante (15 °C-30 °C) environ 30 minutes avant l'injection.

Ne pas utiliser de source externe de chaleur comme, par exemple, de l'eau chaude pour réchauffer Avonex 30 µg, solution injectable.

Si la solution contient des particules en suspension ou si elle n'est pas limpide et incolore, la seringue préremplie ne doit pas être utilisée. L'aiguille pour l'injection intramusculaire est fournie. La solution ne contient pas de conservateur. Chaque seringue préremplie contient une seule dose d'Avonex. Éliminer toute fraction inutilisée.

Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

PRESCRIPTION/DÉLIVRANCE/PRISE EN CHARGE

LISTE I

Prescription initiale et renouvellement réservés aux spécialistes en neurologie. Médicament nécessitant une surveillance particulière durant le traitement.
AMM	EU/1/97/033/003 ; CIP 3400934323263 (RCP rév 15.03.2010).

Prix :	940.87 euros (4 seringues).
Remb Séc soc à 65 % selon la procédure des médicaments d'exception (prescription en conformité avec la fiche d'information thérapeutique). Collect.

BIOGEN IDEC FRANCE
55, av des Champs-Pierreux. 92012 Nanterre cdx
Info médic et pharmacovigilance :
Tél (n° Vert) : 08 00 84 16 64

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